泰能常见问题解答和障碍处理.doc

泰能常见问题解答和障碍处理更新：2007年1月18日（以下仅供内部参考） 关于美罗培南：1. 美罗培南化学结构有俩个重要变化，1）在碳青霉烯环的1b位导入甲基：使美平对肾脱氢肽酶稳定；2）在C-2位侧链导入二甲基氨基酰吡咯烷基：增强了抗绿脓活性，使美平对中枢神经系统及肾脏比泰能更安全A：美罗培南虽对肾脱氢肽酶稳定，泰能虽是复方结构（亚胺培南/西司他丁复方制剂）但对肾脱氢肽酶同样保持足够的稳定。美罗培南化学结构变化也没有带来其他特别的临床意义，B：两个药物都有针对绿脓杆菌抗菌活性的化学结构，如泰能有硫甙烷基侧链加强针对绿脓杆菌的杀菌作用，只不过我们没有刻意宣传。C：最终抗菌活性要参照各地区医院的药敏数据，汪复在上海地区的监测中美罗培南的耐药率迅速上升，已超过泰能。D：中枢神经系统和肾脏安全性问题，泰能20多年的临床应用经验早已证明它的安全性，PDR和热病手册说明书都证实这一点。2. “猕猴实验”和“小白鼠实验”证明美罗培南的安全性比泰能更好A: 首先，这是动物实验, 不是人体实验，仅从动物实验数据来推断在人体使用的结果是不科学的。B：其次，这些研究中使用的是亚胺培南而不是泰能（亚胺培南/西司他丁）, 用这样的研究推论美罗培南比泰能更安全，显然没有意义。C: 另外，这些实验中使用的药物剂量远远超过批准的处方剂量, 显然更不科学。小白鼠实验中亚胺培南是直接注射于脑部, 而众所周知泰能是不能透过血脑屏障的，这样的研究毫无参考意义，更没有临床价值可言。泰能的临床安全性经过20多年的临床实践而验证，仅凭借几个来自日本的不严谨的动物实验数据就说明美罗培南更安全，恐怕无法服众。美罗培南作为新上市的产品，急于证明它比其他产品更好，这种心情可以理解，但拿出这种没有说服力的实验数据，只能证明它没有确切的临床研究数据说明它安全性更好。 3. 亚胺培南会进入并蓄积在肾小管上皮细胞，从而导致肾小管上皮细胞坏死，因此需要加入西司他丁来阻止其进入肾小管上皮细胞，而此时肾脏对有机阴离子的正常转运也受到抑制。因此对肾功能不全的患者，美罗培南更安全。A: 从药物作用机制来看，西司他丁是肾脱氢肽酶-I的特异性竞争性抑制剂，减缓了该酶对亚胺培南的水解作用，从而提高泌尿道或组织中亚胺培南的药物浓度。B: 动物实验中，（在兔模型），单用亚胺培南的肾毒性相当于先锋2号，同时，西司他丁对肾脏有保护作用，西司他丁可阻断亚胺培南进入肾小管上皮，从而极大地减少了亚胺培南的肾毒性，防止肾小管坏死。但实际的临床数据更有意义C：在临床上，泰能和美罗培南的说明书中不良反应部分均列出肾衰、血肌酐尿素氮升高的不良反应。美国说明书中各反应的发生率为：泰能药物相关的肾衰、少尿0.1%但0.2%。一篇已发表的文献（Norrby SR, Newell PA, Faulkner KL, et al. Safety profile of meropenem: international clinical experience based on the first 3125 patients treated with meropenem. J Antimicrob Chemother. Jul 1995;36: 207-223）分析了1037例使用泰能和1059例使用美罗培南的病人，药物相关的血肌酐升高为泰能4例（0.4%)和美罗培南3例（0.3%)；血尿素升高为泰能0例（0.0%)和美罗培南1例（0.2%)。由此可见，泰能临床中甚少引起肾功能损坏。 D：最后，使用泰能可能还有额外益处。移植病人（包括实体器官移植和骨髓移植等）常使用免疫抑制剂（环孢霉素A、FK506等），这些药物易引起肾损害。一些研究发现，使用泰能可减少环孢霉素、FK506的对肾的毒性，起到保护肾脏的作用。研究者认为这应归功于西司他丁的肾保护作用。 4. 泰能的C2位侧链的空间结构与GABA相似，可竞争性地和GABA受体结合，阻断抑制性神经冲动传导，导致中枢神经系统兴奋占优势而诱发痉挛。美罗培南C2位侧链的空间结构大，理化性质与泰能不同，不会竞争性与GABA受体结合，对中枢神经系统更安全。A: 截止目前为止，中枢神经系统疾病（比如癫痫）的机制未明。动物研究提示所有的内酰胺类抗生素都有一定程度的神经毒性，可能与阻断氨基丁酸（GABA，一种抑制性神经递质）受体有关。美罗培南宣传亚胺培南对GABA受体的亲和力大于美罗培南，是从动物试验中得出的假说，并无人类临床数据的支持。并且动物研究中用的剂量是远远大于人的批准处方剂量（50mg/kg），因此动物试验的结论是不能简单推导到人的。否则是不科学的。B：实际的临床数据更有意义。首先，FDA所批准的说明书上，泰能的癫痫发生率为0.4%，美罗培南为0.7%。另外，从文献数据看，泰能的癫痫发生率并不是很高，而且发生癫痫的病人大多数是C：最后，两药的癫痫肾毒性发生率相似都很低很安全，没有必要象美罗培南厂家宣传的那么可怕。只要按照说明书推荐方法使用，泰能很安全。美罗培南对消化系统的安全性优于泰能。A: 由于粒细胞减少病人其本身的基础病,化疗药物对胃肠道的损伤或致呕吐，大部分泰能的恶心呕吐等胃肠道反应在滴注时出现,滴注结束后好转。如果您观察到胃肠道反应率超过5%（泰能和美罗培南的说明书中不良反应部分均未超过这个比例），提示有更主要的原因，而并非首先考虑泰能引起。如泰能说明书所述，泰能的胃肠道副作用主要包括：恶心、呕吐、腹泻等。胃肠道反应的发生与药物剂量及滴注速度相关，病人大多可以耐受，很少需要停药。减慢滴速有助于减少胃肠道反应。B；目前没有直接的文献或资料说明泰能引起胃肠道反应的机制。但许多抗生素都可引起恶心，呕吐等胃肠道反应，大部分轻微，不一定影响继续用药，其可能的机制有:1）对胃肠道细胞的直接化学刺激,许多抗生素都属于这一类,静脉用的药物也会分布到胃肠道；2）广谱抗生素引起的肠道菌群失调,二重感染；3）中枢性：药物对中枢神经系统的刺激引起的中枢性呕吐,或对前庭的刺激引起。 泰能和美罗培南的说明书中不良反应部分均列出了恶心，呕吐，腹泻等胃肠道不良反应。在美国的泰能（PRIMAXIN)说明书中,药物相关恶心的发生率为2，腹泻1.8%，呕吐1.5%。美罗培南(MERREM)的美国说明书中腹泻发生率4.8%, 恶心/呕吐发生率3.6%(不论是否与药物相关)。两者没有显著差异。根据某些医生的经验，对易于有胃肠道反应的病人，可在保证疗效的基础上控制单次剂量，减慢滴速, 已经发生反应可考虑减慢滴速和给予对症处理。5. 来自陈民钧教授牵头的一项全国十几家医院的耐药监测数据，以及来自日本和欧洲的几项药敏监测研究数据表明，美罗培南对绿脓杆菌的敏感率优于泰能。A:应该注意国外的研究并没有太大的实际意义，因为国内的细菌耐药环境与国外不同。B：有越来越多其他数据显示泰能对绿脓杆菌的敏感率高于美罗培南, 比如: 深圳人民医院, 天津血研所, 广州中山医院, 南京军区总院, 上海细菌耐药监测研究等。 这些数据都表明美罗培南对绿脓的耐药率正迅速上升。C: 这些医院或地区的美罗培南（原研和仿制品）使用量迅速上升，从而导致美罗培南对绿脓的耐药率变化很快。D; 在对重症病人抗感染经验治疗时，不能只看绿脓杆菌, 还应考虑其他常见的革兰阴性细菌，比如不动杆菌，而几乎国内外所有耐药监测研究都表明，泰能对不动杆菌的敏感率高于美罗培南，因此，综合考虑，重症病人抗感染经验治疗，仍然应该首选泰能。6. 对于绿脓杆菌，因为1）美罗培南在D2通道缺失的情况下还可以通过其他通道进入细菌外膜内，而泰能不能进入D2通道缺失的绿脓杆菌外膜内。2）美罗培南只有在外派泵机制被激活，同时伴有膜通透性改变的情况下对绿脓耐药，而泰能只要在膜通透性发生改变时就会耐药。3）美罗培南不容易诱导绿脓杆菌产b内酰胺酶，泰能更容易诱导绿脓杆菌产b内酰胺酶。 从以上三点得出，泰能更容易产生对绿脓杆菌的耐药，并更容易诱导其他细菌对绿脓杆菌耐药。A: 首先，以上三个观点确实来自一些研究数据，但其中大部分研究是日本人做的，规模较小，并且时间较早。需要更多规模更大的，更权威的数据才更有说服力。B: 其次，以上的说法仅仅是一种假说，而且是对美罗培南有利的假说，但实际上还有更多其他研究表明美罗培南才更容易产生并诱导对绿脓杆菌的耐药问题，比如：1）有研究表明，在膜通透性改变时，无论是D2或其他通道，美罗培南都会对绿脓产生耐药。2）外派泵的激活会影响美罗培南，同时也会影响其他抗生素，但不影响泰能。C; 除美罗培南的大量使用会激活外派泵，喹喏酮类药物的大量使用也会激活外派泵，因此恐怕美罗培南比泰能更容易引起绿脓杆菌的耐药，（想想最近几家医院美罗培南对绿脓药敏的变化？），并更容易诱导绿脓杆菌对其他抗生素的交叉耐药。D:绿脓杆菌的耐药机制是复杂的，产酶并不是主要矛盾。这一点得到许多专家的同意。因此这不是绿脓杆菌耐药问题的主要矛盾。更何况“美罗培南比泰能不容易诱导绿脓杆菌产b内酰胺酶”是否确切，还需探讨。E: 此外，有研究表明，美罗培南更容易诱导绿脓杆菌对其他抗生素产生交叉耐药。另有一项研究表明，美罗培南比泰能更容易选择出对肠杆菌属细菌的耐药性。因此，我们可以说，有很多研究表明，美罗培南更容易诱导绿脓杆菌产生耐药问题，最近临床药敏的变化也验证了这个理论。7. 有研究表明，给予1g美罗培南和泰能，美罗培南对重要革兰阴性细菌的T MIC时间长于泰能，因此美罗培南的药代动力学指标优于泰能。A: 美罗培南的研究出自“世界医学杂志，1998年”，不知道是否权威。也不清楚是在什么样的病人中做的研究。但有研究表明在重症感染病人，泰能的药代药动指标优于美罗培南，泰能更适合重症感染病人。2005年的一项研究（Novelli A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 539）, 观察了ICU脓毒血症病人的药代动力学参数，在1gq8h剂量时，泰能的主要指标（比如峰浓度，AUC面积）均显著高于美罗培南。同一研究的数据还表明，对不同细菌，由于MIC值不同，TMIC时间两者各不相同。对于肠杆菌科细菌，泰能TMIC时间可达7小时以上，而美罗培南只有3小时左右。对于不动杆菌，泰能TMIC时间可达3小时，而美罗培南只有1.5小时左右。对于绿脓杆菌，二者TMIC时间相似，均为3小时左右。因此，对于重症感染病人，泰能的药代药动指标优于美罗培南。（以下可在时机合适时补充：）此外，有学者(Dr. Hoffken) 认为，对于时间依赖性抗生素，当治疗重症感染病人，40 tMIC 是不够的，应该到达6070 tMIC，这样才可靠。有一项研究（Maglio D et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032）表明，采用蒙特卡罗模型，经过对5000个病人的药代动力学资料的分析，得出对院内血液感染病人，使用泰能1gq8h，达到70TMIC的概率是98；同样使用美罗培南1gq8h，达到70TMIC的概率是87.6。泰能明显优于美罗培南。因此，总体而言，对于重症感染病人，泰能的药代药动指标优于美罗培南，泰能对重症感染病人更可靠。8. NPRS项目中为何不加入美罗培南?A: 目前已有很多全国性的耐药监测研究包括了泰能和美罗培南，从这些数据中都能看到美罗培南的药敏变化情况，也可比较泰能和美罗培南的药敏数据。B: 另外，全国有许多医院都常规进行细菌药敏的监测研究，从中也可找到泰能和美罗培南的药敏数据及变化趋势，在这些数据中，可看到美罗培南对绿脓杆菌的耐药趋势迅速增加，需要密切关注，同时泰能对不动杆菌的敏感率优于美罗培南。因此，在NPRS研究中加入美罗培南的意义并不大，而且增加一个新的抗生素需要耗费许多人力物力，因此目前暂时没有增加。9. 泰能介绍的部分药敏数据来自某些医院自己的药敏研究，不是统一进行的，已发表的全国性药敏研究，这种数据得可靠性如何？而美罗培南的数据则