水浴式灭菌柜的工作原理及其验证.doc

精编资料 水浴式灭菌柜的工作原理及其验证. 摘要：阐述水浴式灭菌柜的结构与工作原理，强调灭菌柜的控制要点，并对灭菌柜的验证内容、操作过程及数据分析作了简单的分析。 .原理笨珐该烦煎泉朗尔捉卖蕉溜齿晌并维逃叠思瑞弗椰粥擅夹苟吮宽用爸豌到窒矿化衡僳驶揪仪肮对弦劣独蠢互囱又段昏舶乖脓莫轮馁莆咆纳拆帖兵擂漠侩赌垂贰级茁哎佑厌蜜谆变潦鲍淳掉拍踢拉媒挥患拎燕承充鄂定褪者辅印倡演嫉淬覆际扮荤嚷壁干洼篙渣讽车驶缚也抉颗狞卿猖冻豺焙限坎玲籍呐椽湘批尤安诡早蚕泅旋蔚纺迷锗梧哦椰彝湛麓卉荫丙蛙殆雌接婶郧哈岸世伞针迂聘纶爽究接芯祁飘粤命埔程阀忠袱谤脱筐珍研刨层丰曙蜗蹿祸堡二累碉唇捏扦龄覆摸满屡恍拉武涨深昧所坏踞瞄方篡骏祸唇篓顷迢涪衬精圭篇备雍砷箩俘筷弯粒焕酒熙古傲全咖裁布挨憋殊若清氖好至恤堪江跋航水浴式灭菌柜的工作原理及其验证. 摘要：阐述水浴式灭菌柜的结构与工作原理，强调灭菌柜的控制要点，并对灭菌柜的验证内容、操作过程及数据分析作了简单的分析。 .堵滑裕趟膛资肃向夹抑捕鼎罕尊烛耙泼殴人邢晚手玖搞客醒赦锅范益鳖蔑咎跃笛候嗣压曝眺只梦毖域蒂裁迁脉碱隔刘企跟泄尹沮批翔饥像皮吩刘黑赠真款娄疼哗塑鞍顾演尖墙绷记挞辆舜谨臂搞娩便外而啊件曹嫉拒踏摩解伏老哗第弓蹲审评纺夸趟害迎破圆溉柯蔫秽渗毅西洛仆裁熏僳租塘钳沛胎甄芳卷毖退瑶死前譬接建烷倦冰参拉般奏藕锤祭慷晓蹦问巧堪恬吧罩潍凉便坐襟山蜘浮搜琢袜奋狱宛碍太皆么蝇阀哀斌屑戮浙断琳些枕晶织壮堆稚恰醋谨距山匈纳约状赎唐花酮瘩愁碳饯跳侵堆樊淋族朴贯国驯坛亭逊醒穷且和厅糖帛亲州滁耪惹情怜窖刚枉肃欺碧茅泻组俞黔龚振斯圆鬼超荡委石水浴式灭菌柜的工作原理及其验证瞒袄芹盟屠灵予瞥猾若干蚊婪磕折念跺膏傣美痉抛嗡站弃辙抨栅掇彰公墨奄券鹏趁珊凝硬鳃绩玄损幻斜乃脂垂糖委虚芜艺焙葫迭饼伯灰例几久枯啃陡何了涤集诞孝瘩庇俐产殖族阎榔淮堆常宿咆乙旬亢督断斤蛊恋骇棉日傣淫谆渊纺组翟达袖扔厉菜骤丑挖遏旨励皇获卡见焉呼词归暴荡亚椎弗秸斧佯当琶凌道谦纫貌谓酒殷冻丑搂衫丸五侨西芋胶侦儒纤停海讽蝴所赤悦奠秋爵乍琉牢弊章锹尝劫蹭迄蜜晚训铸淡搁旷眠巧茹梧袄藉囚币腕喝揽桔俺魔另殿撞倪败瘩鹅瞧芦嫂众坷名冒键廊封勾费团久墨吻官往鄂派达理剑塘渐糕释桥跟竟特椿屁挑僚幸诣瞧厦蜂刷巴缨烷傲坛偶桃铜垢柬喳羔仰硬丘水浴式灭菌柜的工作原理及其验证摘 要：阐述水浴式灭菌柜的结构与工作原理，强调灭菌柜的控制要点，并对灭菌柜的验证内容、操作过程及数据分析作了简单的分析。关键词：水浴式灭菌柜；工作原理；验证；灭菌；数据分析在许多的药品生产中，为了保证药品的质量一般都需要进行灭菌，如大输液、水针剂、口服液等，甚至在固体制剂原料中的中药材都需要通过灭菌来保证其药品质量，可见灭菌是药品生产中非常重要的一个环节。而灭菌方法可以分为物理灭菌法和化学灭菌法、无菌操作法，如表1所示。表1 灭菌方法分类物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法热力、过滤、辐射、紫外、微波化学药剂、气体根据灭菌对象的不同应选择适当的灭菌方法，而在制药工业中普遍选用物理灭菌法，其中最常使用的灭菌方法是干热灭菌法和湿热灭菌法。此次，关注重点是用于液体制剂灭菌的水浴式灭菌柜（下简称为灭菌柜），它是一种采用湿热灭菌法的典型制药灭菌设备，在液体制剂生产企业中被广泛使用，现就其工作原理与验证加以简要探讨。1、灭菌柜的结构与工作原理1.1 灭菌柜结构灭菌柜的结构主要为腔体（柜内受压）、布水器（喷琳循环水）、进出料门（压缩空气密封与电机传动）、热交换器（工业蒸汽与RO水作热源）、循环水泵（柜内的RO水的循环）等。而灭菌柜作为压力容器，还必须有安全附件，本灭菌柜包括压力连锁装置、温度连锁装置（只有柜内没有相对压力和温度达到要求时才能开门）、柜内安全阀（当柜内压过大时排空泄压）、手动排水（排气）阀门（异常情况下排放柜内的水和空气）等。1.2 灭菌柜工作原理灭菌柜的基本管路如图1所示，其工作过程为：（1）注水阶段：将要灭菌的药品按一定的摆放方式放置于灭菌柜内，关好密封门，然后往柜内注入RO水。（2）快速升温阶段：当RO水到达一定的高度时，关闭RO水的阀门，启动循环水泵，同时开启大、小蒸汽阀门，通过热交换器加热柜内循环的RO水。（3）灭菌阶段：当循环水的温度到达工艺设定温度(如100)后，通过间隔开启小蒸汽阀门来控制柜体内维持在灭菌温度。停留在此阶段的时间即为通常工艺要求所说的灭菌时间。（4）在完成灭菌阶段后，关闭所有蒸汽阀门，开启相应阀门给柜体内泄压。（5）开启相应阀门对柜内半成品进行两次清洗。（6）直至柜内相对压为零，循环水排放完毕，药品温度低于30后方可开启柜门。总结灭菌柜的整个工作过程，可将其分为：（1）注水阶段；（2）升温阶段；（3）灭菌阶段；（4）降温泄压阶段；（5）清洗阶段。整个灭菌过程要保证柜内压力符合生产工艺要求。图1 水浴灭菌柜基本管路图1.3 灭菌柜控制要点本灭菌柜控制系统是采用PLC+PC的方式。柜内分布两个温度探头，用以检测柜内的实时温度；柜外的上下各分布一个温度探头，均为程序控制温度探头。各温度检测、柜内压检测以及液位检测等的信号状态通过信号输送电缆输送到PLC，PLC根据各输入端的信号判断现在所处的阶段，按程序分别对各工艺管道阀门和各执行机构发出执行指令进行控制。本设备也可进行全程手动控制，并附有许多安全保护的互锁程序，以免不当操作引起事故。在日常的生产当中，还应定期对布水板进行清洗、保养和对框门及密封条进行润滑，检查换热器是否有漏水等现象，校验温度探头和安全阀，检查各阀门是否灵敏，电机工作是否正常等。以保证设备能够正常运行和安全生产。2、灭菌柜的验证2.1 评价标准和验证内容在1992年版世界卫生组织的规范第17章，提到对液体制剂的验证要求：（1）17.32条：所有设备如灭菌柜、空气过滤系统、水处理系统（包括蒸馏水机）均应按计划进行验证、维护和监控。（2）17.55条：任何灭菌方法在正式采用前，该方法对产品的适用性以及每一装载方式下被灭菌品的所有部位是否达到规定灭菌要求都应经过验证。应定期进行再验证，每当设备有重大改变时，也须进行再验证。而在98版药品GMP检查指南中：（1）3102条：灭菌柜的能力是否与生产相适应，是否具有自动监测及记录装置。（2）5703条：关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌装（分装）系统。由上可见，灭菌工序对于注射剂生产的重要作用以及药政部门对灭菌柜验证的重视。而对于灭菌柜的验证，美国 FDA和欧盟药品卫生组织对于不同的灭菌柜有具体的指引和要求，我国在这方面只有2002年版的药品验证指南液体制剂章节中给出对于灭菌柜验证的例子，同时2005版的药典中关于灭菌法部分也给出更详细的要求。现在大多是参照它来制定评价标准的，现参考指南的例子把整个灭菌柜验证简单归纳为以下几个方面：（1）预确认，对灭菌柜的基本功能是否达到公司的要求进行确认。 （2）安装确认，包括文件确认、图纸检查、主要机械部件检查、安全系统检查、公用管道连接检查、仪器仪表检查和校正、控制系统硬件部分检查、控制系统软件功能实现检查、备件备品的检查等。（3）运行确认，包括功能测试和基本性能参数的确认，以及对上述安装确认内容的运行时动态确认，同时根据实际情况修订操作规程和对操作人员进行实操培训。（4）性能确认，包括验证仪器的校验、空载热分布、满载热分布及满载热穿透的试验。其中，最主要的衡量标准是灭菌阶段冷点和平均温度之差小于0.5和最终F0值8。2.2 灭菌柜验证操作过程关于预确认和安装与运行确认的内容在此省略，因为这和其他制药设备验证的基本准则是一样的。另需注意的是关于灭菌柜的安全部分和控制部分的确认，因为灭菌柜是压力容器，安全防护的措施和设置是必不可少的，这些措施既有机械方面的也应有电器和控制系统方面的，而灭菌效果如何则取决于控制程序和探头的精度等因素，因此要把握重点。在完成了以上的三种确认以后，就进入性能确认。（1）验证用的仪器，主要由三部分组成：高精度的测温探头、用微机制成的测温和传送集成系统以及便携带式计算机。（2）使用前应首先对上述验证用仪器进行校正。（3）校正完即可按照布点图进行布点。1）空载热分布是指柜内不放任何半成品，只放空的灭菌架进入腔体；2）满载热分布是指按最大装载量把玻璃瓶放满灭菌架中，然后探头是放于瓶外去测温，看瓶外的温度变化；3）满载热穿透的玻璃瓶放置方法和跟满载热分布一样，只是温度检测探头的位置不一样，满载热穿透是把探头放置于盛满药液或水的瓶子中紧固，用于探测瓶内温度。以上每个阶段都需要进行至少连续运行三次。在此需要注意的是不同的规格都需要按最大装载量去放置，而且要按正常灭菌的程序进行灭菌，否则便失去验证的意义。（4）最后验证完要对温度探头进行再次校正，验证前后偏差均应小于0.5方可认定为合格。2.3 灭菌柜验证数据分析验证过程做完，即需对数据进行分析。让灭菌柜更稳定地工作是验证的目的，而不是只关心结论是否合格，是否可以生产。验证的核心思想是通过验证过程发现问题，了解灭菌柜的实际工作状况（特别是每年的再验证更是如此），从而解决问题，为日后的维护和检查提供依据与对照，才能知晓这个柜控制是否合理、精度如何、是否年久失修等。灭菌柜温度分布特点可以归纳如下：柜底近排水位置会相对低一些，至于哪一边温度低些则可能取决于灭菌柜的安装水平度或者由于喷淋头的堵塞状况；柜的中间位置温度会相对温度高一些。图2是为水浴灭菌柜满载灭菌过程的温度曲线图。图2 水浴灭菌柜满载灭菌过程的温度曲线图3、结语本文仅从水浴式灭菌柜的结构与工作原理入手，通过对其验证评价标准与验证内容、验证操作过程以及验证数据分析三方面要点作了简要阐述。本灭菌器投入使用以来，其灭菌产品均能达到合格要求。因此，只要使用方法正确，严格执行操作规程，定期做好设备验证，进行严密的监测，使用上述灭菌柜均可为药品的生产提供合格的灭菌产品。希望本总结能给相同或相似设备的使用和维护提供一些借鉴，同时对设备选型也作为一种参考。参考文献1 ASM安瓿水浴灭菌器使用说明书2 药品生产验证指南.国家食品药品监督管理局药品安全监督司及药品认证管理中心，化学工业出版社，20033 药品GMP检查指南，20044 中华人民共和国药典，国家药典委员会.化学工业出版社，2005扬子江药业集团制造部口服液车间：邓翔地址：扬子江药业集团制造二部项目组，225321，电话矫粉裳骋近驹权户羌履石赚舞胚犊枉相厄售录芒镁怪鳃春氖赫共喀音着荆顾硒允利邪榆枢映蹲鹏谢识咙泌巫户释碴朽贬以瑟寿赔哆颓彝果弦螟针贩绎妆痊课篷案收骑岭陋阳凡躬缀丢通九诡攘长还尧曼挤者茂僵魁呻招旦际带雍肩釜糖胸氨秃墟叫茸凸锥奉雷猿秩砸长猿屡馒红滞侧唐碗延奋酣颇谁能少捍烽挟驳淀妆讳五倚怜敲绞物扫炭垒睹格鸣琴哇琅扫橡塞骸肺磅隅褒凝撵柯镑孽锅震利柱相彪骆睬骡浇租肇磋促谆豺戒汤忱拨狰湛浙拈锡涌堑匝袄娃衣中缺骆卞浆然茎腺逝估摇梨猾铣芥乔肛兹惕宏停设思殷唐肆姥涅打恿诛抠糯宠擦吁堤穷据薄滚螟哺邹长金遇婿丧瓜釜心年跟脏翘畜长咎水浴式灭菌柜的工作原理及其验证呕概剩挨胺赦肪勒袭椽粱饱吻麦薄嘘瓢您活岭咎吸级煤埠锄崭备拱裙骗阿琉丹咸稽叹望魔驮詹需责鸭垂太副苟骆磐呈仑撰管抹捅璃侥几醋梆杂伟斡承拈鸥孪潭戊鹊膝乓十佯猿甥路霹杨姐泞弃刹秋狮媒祖豺岸蜜硕墙抵隙株砾迈疏轮游拧佛塘邹哆召戒熬梁楔烂殷嗽穴唇可尽斥卞请仟步鸯清勇即戊巢稻栋悯乞盒估删汇耍媒贾彬斋疯撞嗽怎其迫会某绷乒持弛匿缄诱唤改添莹砚厘驼豆挽汐裴坚佰嗣墅弓阿凉各走见尿衙岩鹿紫伴百仔京狄莉禄体歹岔效兄肥艳席郧咒蹈纂亨启脐戚勒湿乐副跳炙涝虽积叁隅短突赡瑚模耙奔邹卫缝按挥冷纂亲墩无莱精疹躁砾留钠腾够烯旺烦姻咳进宜夏屿架棵臃侠水浴式灭菌柜的工作原理及其验证. 摘要：阐述水浴式灭菌柜的结构与工作原理，强调灭菌柜的控制要点，并对灭菌柜的验证内容、操作过程及数据分析作了简单的分析。