厂房与设施的验证

精品文档厂房与设施的验证制药企业的厂房与设施（building and facilities）是指药品生产中所需的建筑物以及与工艺配套的公用工程。公用工程是指除厂房以外各种生产所共用的其他设施。制药企业为了生产出高质量的产品，必须在生产过程中防止污染和混药，或者将这种可能性降至最低程度。这样就必须有整洁的生产环境及与所生产药品相适应的厂房设施。其中包括：规范化厂房以及相配套的空调净化处理系统、给排水系统、电气照明设施、洗涤与卫生设施、安全设施、氮气、氧气等气体、蒸汽、热水及工艺用冷水等，这些厂房设施构成了药品生产所需的环境条件。厂房与设施是药品生产的根本条件，是实施GMP不可缺少的硬件。WHO及各国的GMP都强调了空调净化处理系统与洁净室在防止污染（微粒与微生物）方面的作用，因此，对综合性的洁净技术体系中的洁净室的验证是本章讨论的重点。对洁净室性能的验证，并不只是符合GMP法规；在我国，与医药工业规范化厂房有关的主要技术法规还有：洁净厂房设计规范GBJ 73 - 84），建筑设计防火规范(TJ 16一74）厂矿道路设计规范(T1 22一77)，工业企业设计卫生标准(TJ 36一79)，采暖逆风空调设计规范 (TJ179一75），采光设计标(TJ33一77)，照明设计标准(TJ 34一79)，给水、排水设计规范（TJ 13一74）等等。药品质量是设汁和生产出来的原则，决定了厂房设施的设计是一个十分重要的环节。对设计的确认，是药品高质量形成的第一步。我国GMP（1998）第八条规定：药品生产企业必须有整洁的环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。这其中“整洁的环境”也包含了厂区外环境，实际隐含了药厂选址的要求。从总体上说，制剂药厂最好选在气候适宜、空气清新、绿化多的城市郊区，避开热闹市区、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多的区域。从国内一些制剂药厂总体面积上看，以150亩左右较为合适；从总体布局上看，绿化面积与建筑面积的比例要适当，生产区要与行政、生活区分开，布局合理。药厂选址的前期工作，实际中，规划部门、主管部门的专家们进行了论证，也可以看做是验证的一部分。对设计机构或设计人员的选择论证，也应视为验证计划的一部分。第一节 厂房与设施验证约内容厂房与没施是药品生产的基本条件，涉及到各种建筑物、空气处理系统、给排水系统、电气设施、安全消防设施等公用工程。厂房与设施的验证的主要内容就是与药品生产有关的厂房设计与验收、空调净化系统的设计与验证、给排水系统的设计与验收，等等。厂房与设施的验证程序包括了设计确认、安装确认、运行确认、性能确认以及仪器仪表的校正监控，等等。一 厂房与设施的设计确认厂房与设施设计的基本出发点是符合GMP要求及有关的技术法规。设计单位在初步设计之后，耍组织工程技术、质量管理、工艺及生产管理、安全消防管理等专业人员对平面图及设计说明书进行论证进行初步确认，待修改后形成正式文件报有关部门批准。二 厂房与设施的安装确认这里主要是指空调净化处理系统的安装确认，其中包括DOP检漏试验和洁净厂房的验收。空洞净化处理系统，又称净化空调系统或HVAC（heating ventilation and air conditioning,加热通风与空气调节）系统，它是包括空气处理装置、空气输送和分配没备在内的一个完整的系统。该系统能够对空气进行冷却、加热、加湿、干燥和净化处理，能消除传人房间的噪声，还能在运行中自动控制和检测，甚至还能对空气进行消毒处理。洁净技木，也称污染控制（contamination control）技术。其内涵是：在对加工或处理对象的加工处理过程中，由干污染物质的存在，会影响对象的成功率；而对到达对象表面的污染物质进行控制后，能提高对象的成功率。这个有效控制污染物质（也包括加工或处理对象带有对人体有害的污染物质需进行处理及隔离）的技术，称之为污染控制技术，或洁净技术。洁净技术涉及的主要内容有：1）洁净室技术的研究与开发；2）洁净室各系统（壁板、吊顶、地板、消毒剂及消毒系统、净化空调系统）以及其他服务系统（如洁净工作服、洁净室专用抹布等消耗品）的研究、开发、安装、运行及管理；3) 高纯水、高纯气体、特种气体、高纯化学品（液）的制取、提纯及输送分配系统（上至整体的系统，下至单体设备、组件、管道材质及内表面处理、管道附件等）的研究、开发、安装、运行及管理；4）空气及高纯工艺介质中的各种污染物质的检测监控系统的开发及其应用；5）工艺及工艺设备本身的污染控制的研究与开发。从广义上说，厂房与设施的安装确认，其范围是包含很多内容的。在这里，仅强调了空调净化系统。我国GMP（1998）附录一第4点规定药品生产过程的验证内容必须包括的7项中，第1项就是空气净化系统。而工艺用水系统的验证、物料（主要原辅料）变更等，则在其他章节讨论。三 厂房与设施的运行确认这里主要指HVAC系统的运行确认是为证明该系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。HVAC系统的运行确认，主要由制药企业的工程部门（设备、动力、电气、计量等）来完成。四 洁净度测定厂房设施的性能确认，主要是对HVAC系统能否达到规定的洁净度做出判断。医药工业洁净室（区）洁净度包括悬浮粒子和活微生物两个方面，因此洁净度测定主要是依据国家标准（GBT 1629216294-1996）对悬浮粒子、浮游菌和沉降菌进行测试。五 洁净室消毒的验证制药企业的洁净室不仅要控制悬浮粒子，还要控制活微生物数，即提供相对无菌的环境。因此，对洁净室需要进行空气的灭菌、除菌或消毒，然后对消毒的效果进行验证。例如，用生物指示剂进行细菌挑战性试验、表面污染试验。六 洁净室环境控制的验证周期无菌药品的生产对环境要求较严，对环境控制的验证，对规定的项目要严格按照规程办事、要严格按照规定验证周期监测。当然，验证周期的确定，要有科学的依据，其依据来源于日常监测得来的数据，以及从理论上计算的统计结果。第二节 厂房与设施的设计确认新建药品生产企业的设计，必须按照有关的法律法规的要求，特别是GMP的要求，按照药品生产要防止交叉污染、降低人为差错、适应药品质量管理体系的要求。当然，也必须考虑工艺要求与设备选型上的要求，进行科学的艺术的合理的设计。对设计确认（design qualification, DQ）由设计单位和本单位的领导与专家、外聘资深专家及有关部门专家共同进行审查和确认。最好请药品监督管理部门或GMP认证管理机构组织专家进行评审。因为新建药品生产企业立项和改造项目，都需要经过药品监督管理部门的审查批准。设计确认（DQ）通常是指对项目设计方案的预审查。包括平面布局、工艺用水系统、空调净化系统、待订购设备对生产工艺的适用性审查，及对供应厂商的选定，等等。设汁确认被认为是项目及验证的关键要素因为设计方面的失误往往会造成事后难以弥补的先天性缺陷。设计工作应委托经过资格认证并获得由主管部门颁发的设计证书的从事医药专业设计的设计机构来进行。本企业从事工艺生产的工程技术人员需要了解设计程序和标准规范，并具有丰富的生产实践和各专业知识，才能提供必要的设计条件和设计基础资料，协同设计机构完成符合标准规范要求并满足药品生产要求的设计工作。厂房设计中流通路径要做到“顺流不逆”、人流物流分开。设施应确定好位置。物流即原材料从一处进人而成品从其他地方出去，交叉和折回是不允许的。将空调净化设施设计成半地下室，具有降低噪音和节省空间的特点；也可以将空调净化设施置于技术夹层，或大框架厂房局部顶层，或与生产车问平行，以使于维修，这都需要综合进行考虑，以尽量接近洁净室（区）为宜。房间布置要有一个科学的区域概念，遵守同心圆原则。实质上，房间布置是工艺流程的具体安排或流通路径的一个逻辑延伸。关键是决定何种类型（无菌药品或非无菌药品）的平而布置。科学的区域概念，即把重要生产区域放在内核的中央区域概念，应有效地褥到应用，同心圆原则的中心是为了防比污染与混淆。中央区域为无菌灌装室，而且只有灭过菌的物品才允许进人。对空气净化设施应用高效过滤器（HEPA）的房间、全更衣室等都要经过严格的环境控制。这个核心为辅助区域所包围，对辅助区域的控制也要有规定，例如更衣的SOP，对缓冲通道的管理，对清洗间的管理。最后的外部区域里有办公室、实验室以及其他控制要求较低的房间。按GMP要求进行的厂房设施的设计是一项技术性很强的工作，也是关系到项目投资、建设速度和使用效果的政策性很强的工作，其设计必须符合国家有关的政策，执行现行有关的标准并符合实用、安全、经济的要求和节约能源和保护环境。应尽可能地采用先进技术，既满足当前生产的需要，也适当考虑今后发展的需要。下面就设计应符合GMP三大目标要素的要求进行讨沦。一 降低人为差错方面的要求1)各工作间要保持宽敞，消除妨碍生产的障碍。也就是说，各操作间必须有足够的面积和空间，防止因场地拥挤而造成操作上的差错。我国GMP（1998）第七十条第三款规定：“不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其他有效防止污染或混淆的设施”。这样，就需要生产、包装区要有足够的面积和空间。2)待验品、合格品与不合格品存放区域要区分开，使检验前和检验后之物料、半成品和成品不因存放的混乱而造成差错。3)设置中央称量室。 称量室的净化级别与生产区相同，并有专人保管、校验、维修，以保证计量准确。二 防止药品交叉污染方面的要求交叉朽染(cross - contamination）系指生产过程中起始原料、中间产品或成品与其他的起始原料或产品相污染。我国GMP（1998）第七十条第四款规定：“生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染”。1) 为防止污染，对进人洁净室的人和物要进行净化处理；人流、物流应简单、合理。因此，布置上要考虑设置与净化级别相适应的净化设施，如换鞋、更衣、盟洗、缓冲等人体净化设施。物料入口应单独设置，传递的路线应尽量短。物料进人洁净区之前必须进行清沽处理，因此物料入口处要设置清除外包装的房间。无菌生产所需的物料，经无菌处理后再从传递窗中传送。房间应装有防尘及捕尘设施。2） 为防比生产原料献污染，必须贮藏在与其他物料明显分开的场所取样时要有防止污染的设施。3） 建筑物要求密闭，不使外界未经净化的空气进人洁净厂房。并且要设有三废处理设施和防止昆虫、动物进人的措施。4） 洁净厂房的地面、墙壁和顶棚等，要使用发尘量小的建筑材料。洁净级别要求高的无菌室所用的装修材料要经得起消毒、消洁和冲洗。5） 为防止微生物的污染，对最后不能热压灭菌的制剂产品，必须在滤除空气中微生物的无菌室内进行生产。6） 青霉素等强效致敏性药物、某些甾体药物、高活性有毒药物的精制、烘十和分装的房间，既要阻止外部污染空气的流人，又要防止内部空气的流出。因此，室内要保持正压，与相邻房间或区域之间要保持相对负压。青霉素类的生产厂房不得与其他药品的生产厂房安排在同一建筑内；激素类、抗肿瘤类化学药品的生产应使用专用设备，厂房应装有防尘及捕尘设施空调系统的排气应经净化处理。7） 工艺过程产生粉尘、有害物质、易燃易爆物质的工序，其操作室与其他房间或区域之间应保待才相对负压，而洁净走廊保持正压，走廊洁净度应与生产房间相同。S） 洁净室内使用的设备尽量密闭，并附有吸尘装置。生产所用的设备、容器等，尤其是与药物直接接触的部分必须使用不与药品起作用、不吸附药物的材料。三 适应药品质量保证体系的要求要从根本上保证药品生产的优良环境，厂区布置要合理，车间布置要合理，要有合适的洁净分区，要有综合的洁净措施。厂房内各操作室及室内的设备设施，应按工艺流程来合理布局，分清人流、物流通道。选用的设备要与生产批量相适应。质量检验室应有足够的面积、完善的检验设施和洁净的工作环境，以确保产品质量检验的准确无误。实施GMP及其验证规范的实践使越来越多的人认识到，验证是药品生产和质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMP的基础；而厂房设施的确认，又处于首当其冲的关键阶段，体现了“药品质最是设计和生产出来”的原则。制药企业的运行必须以质量保证体系为手段，有明确的“标准”，以便做到“有章可循，照章办事”；而“标准”的确立又必须以生产设备、方法、规程、工艺验证的结果为基础，以厂房设施设备的设计为先导，继而完成工艺过程的验证。实施GMP不仅要按“标准”对各种过程控制，而且要遵循动态法则，对原设计或已验证状态是否发生飘移，作出评估。这体现了设计的“定标”与运行“达标”的关系，这都是以验证为基础的。第三节 厂房与设施的安装确认厂房与设施的安装确认涉及到：厂房与洁净室的竣工验收、HVAC系统的安装确认及公用工程的验收、特殊厂房称量室实验室、实验动物房等）的验收，等等。一 厂房与洁净室的竣工验收对建设项目的竣工验收，是项目施工周期的最后一个程序，也是建设成果转人生产使用的标志。国家有关法规规定了严格的竣工验收程序。洁净室施工及验收规范(JGJ 71-90)即为其中之一。一）竣工验收的目的竣工验收的目的在于全面考察工程的设计和施工质量，通过对已竣工工程的检查和试验，考核检验设到是否合理，是否达到业主的要求；考核承包商的施工成果是否达到设计的要求，所形成的生产或使用能力可否正式转人生产运行。竣工验收不仅是判别承包商是否按施工承包合同约定的责任完成任务，更主要地是国家全面考核项目建设成果，检验项目决策、设计、施工、设备制造和管理水平，以及总结项目建设经验的重要环节。二）竣工验收的条件对制药企业的新建项目而言，必须在完成以下项目后，才符合竣工验收的条件：1） 生产性项目和辅助性公用设施，已按设计要求完成，能满足生产使用；2） 空调净化系统完成风量平衡，洁净室完成粒子测定，并有书面报告；3） 主要工艺设备、配套设施经单机试车和联动负荷试车合格；4） 生产准备工作能适应投产的需要；5） 环境保护设施、劳动安全卫生设施、消防设施己按设计要求与主体工程同时建成使用。三）竣工验收的依据进行建设项目竣工验收的主要依据有以下几个方面：1) 上级主管部门对该项目批准的各种文件，包括可行性研究报告、初步设计以及与项目建设有关的各种文件；2) 工程设计文件，包括施工图纸及说明、设备技术说明书等；3）国家颁布的各种标准和规范，包括现行的（工程施工及验收规范、工程质量检验评定标准等，当然也应有GMP及洁净室施工及验收规范；4)合同文件，包括施工承包的工作内容和应达到的标准，以及施工过程中的设计修改变更通知书，各种施工交底会议和现场协调会议的记录等。四）竣工验收的程序1承包商申请交工验收承包商的施工达到竣工条件后，应先自检，修补有缺陷的工程部位。对于设备安装工程，还应与业主和监理工程师共同进行无负荷的单机和联动试车。承包商在完成上述工作和准备好竣工资料后，即可向业主提交竣工验收报告。2成立竣工验收组织大型建设项目的竣工验收，需成立国家验收委员会，参加单位和人选由有关主管机关决定；中小型建设项目的竣工验收组织，应成立验收委员会，参加单位和人选包括：建设单位及其上级主管部门，主要设计、施工单位，环保、消防、卫生、劳动保护、建筑管理等部门，建设银行、主要贷款单位及其他有关单位。3竣工验收程序与步骤1)一个单项工程在建设过程中，对土建及安装工程实行隐蔽工程验收和分部分项工程中间验收。2）对于单项工程，已按设计要求建成，符合前述验收标准，具备使用条件，即可由竣工验收组办理竣工验收手续。3)对于建设项目，已按设计要求建成，符合前述验收标准，具备投产或使用条件，并做好所属单项工程的竣工验收工作后，即可由该建设项目的验收委员会办理竣工验收手续。4)关于验收步骤，不论单项工程、中小型建设项目、以及大型建设项目的竣工验收，都应分两步进行。第一步是预验收，组织参加验收的有关单位学习竣工验收有关规定，统一认识，统一步骤；检查工程建设状况和工程质量；检查汇集的各项技术资科；统一对设计、设备制作及施工质量的鉴定意见；按照环保、消防、卫生和劳动保护等要求，提出需要改进和完善的方面。第二步为正式验收，在做好预验收工作基础上，通过完成工程扫尾，如某些个别质量及环保、消防等问题的处理；整理好各项技术资料，形成档案；编好工程决算；草拟出工程建设报告和竣工验收报告（草案）后，即可进行正式验收。从国外成套引进技术的建设项目的竣工验收，还应按与外商签汀的合同及有关规定办理。4工程质量评定所有建设项日，在单项工程竣工验收时均应对该工程的设计、设备制造、土建及安装施工质量进行评定。生产性工程要考察工艺流程设计是否合理、先进、经济，设备的选型及制造质量能否满足工艺要求。如有些工程的主要部分不符合要求并影响使用和工程寿命的，应组织有关力面返修后，再进行质量评定。单项工程质量评定分优良或合格两种。整个建设项目竣工验收时的质量评定，主要按照已评定的单项工程质量水平，经综合分析后确定。5竣工验收的档案GMP对验证的定义中强调了“确实能达到预期结果的有文件证明的”一系列活动。那么，竣工验收的档案就是证明的文件。竣工验收的档案内容有：综合性文件资料；可行性研究报告；选址及勘察文件资料；设计文件资料；工程建设施工文件资料；工艺设备资料；生产技术准备、试生产资料；外事工作文件资料；竣工验收文件资料；其他有关资料。建设项目工程验收的合格是药品生产企业申请药品生产企业许可证的核发或换证及申请药品GMP证书的前提。二 空调净化系统的安装确认空调净化系统是制药企业洁净厂房的主要设施。国内外一些专业书上简称为HVAC系统，即：heating, ventilation and air conditioning（供热、通风和空气调节）。该系统是由空气处理装置（包括热源）、空气输送和分配设备等组成的完整系统。安装高效过滤器是空调净化系统和洁净室施工安装的关键，应注意以下几点：1)安装前清洁；2)系统应空吹清洁；3)洁净室应再次全面清扫，如用吸尘器吸尘，不得用普通吸尘器，必须用配有超净滤袋的吸尘器；4）如在吊顶内安装，吊顶内应进行清扫；5）试运转达12h后再次清洁洁净室，方可安装高效过滤器。厂房及洁净室竣工继而投产以后，都需要进行性能测定和验收；在系统大修或更新时也要进行测定。在测定之前，必须对洁净室的概况全面了解。主要内容有以下几个方面：1）HVAC 系统和工艺布置的平面图、剖面图及系统图；2）对空气环境条件，即洁净度级别、温度、湿度、风速等的要求：3）空气处理方案；4）送回风量、排风量及气流组织；5）人净、物净的方案；6）洁净室的使用情况；7）厂区及其周围污染情况。在全面了解上述情况的基础上，可根据测定的数据，分析影响环境条件的因素。凡测定中所用的一切仪器设备，必须按规定进行检定、校正或标定。测定之前必须对系统、洁净室、机房等处进行全面清扫。在清扫和系统初步调整后，连续运行一段时间，然后进行检漏等项目测定。HVAC系统验证与竣工验收有许多共同之处，有联系也有区别：竣工验收主要是项目竣工后对设计及施工质量的评价，其测定的项目较多；而验证却是证明该HVAC系统能否达到GMP及生产的要求。验证在工程竣工验收后进行，有些测定项目可以共用，但验证在运行后还要定期做。从文件上看，验证的测定项目不必像工程竣工验收这么多，但必须包括安装及运行两方面的数据。下面对HVAC系统的安装确认从两个方面进行讨论。第一方面是HVAC系统安装确认所需的文件，第二方面是HVAC系统安装确认的任务。一）HVAC系统安装确认所需的文件（l）由质量管理部门、生产管理部门认可批准的环境控制区平面布置图及空气流向图，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温度、湿度要求，人流和物流的流向。2)控制区HVAC系统划分的描述及设计说明。3）测试记录和操作规程。例如空调设备及风竹的清洗规程和记录；高效过滤器（HEPA）检漏试验和报告；仪器及仪表检定记录；HVAC操作规程及控制标准，等等。4)有关施工验收的规范。对有关空气处理设备、风管制作及安装的确认以及清洁的确认，国家已有完整的施工验收规范，可以按照现行的通风与空调工程施工及验收规范（GBJ 243-82）、通风与空调工程质量检验评定标准GBJ 304-88)和洁净室施工验收规范(JGJ 71-90)为标准，控照合理的施工VJY，进行验收。制药企业可根据GMP及验证要求选取检测项目。二）HVAC系统安装确认的任务HVAC系统安装确认的任务主要由工程部门（包括基建设备、动力、电气、计量等）来完成。其内容有：空气处理设备的安装确认；风管制作及安装的确认；风管及空调设备清洗的确认；空调设备所用的仪表及测试仪器的一览表及检定报告；HV.AC系统操作手册，有关标准操作规程（SOP)及控制标准；高效过滤器（HEPA）的检漏试验，等等。1、空气处理设备（主要是空调器和除湿机）的安装确认。空气处理设备的安装确认主要是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及安装规范。检查的项目有：电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。设备供应商要提供产品合格证及盘管试压报告，安装单位要提供设备安装图及质量验收标准。2、风管制作及安装的确认HVAC系统是通过风管将空气处理设备、高效过滤器、送风口、回风口等末端装置连接起来，形成一个完整的空气循环系统，所以风管的制作也是重要的一个环节。医药工业空调净化系统的风管材料宜采用镀锌薄钢板、PVC板、不锈钢板，不宜采用玻璃钢风管。风管的保温应采用不燃性的保温材料。风管制作及安装的确认，主要是对照设计图、流程图检查风管的材料、保温材料，检查安装紧密程度、检查管道走向等。这个过程其实是在施工过程中就要完成的，只不过再次确认而已。3、风管及空调设备清洁的确认清洁级别小于10万级的HVAC系统的通风管道必须进行清洗。一般在风管吊装前先用清洁剂或酒精将内壁擦洗干净，并在风管两端用纸或PVC封住，等待吊装。空调器拼装结束后，内部先要清洗，再安装初效及中效过滤器。风机开启后，运行一段时间，最后再安装末端的高效过滤器（HEPA）。4、空调设备所用的仪表及测试仪器的一览表及检定报告空调设备包括空调器及除湿机，其所附的仪表主要有压力表、流量计、风压表等。对HVAC系统的测试仪器有风速仪、风壁计、微压计、粒子计数器、微生物采样器等。所有这些仪表、仪器均要列表，写明用途、精度、检定周期，并附上自检合格证书或外检合格证书。5、空调净化系统操作手册、标准操作规程（SOP)及控制标准这些内容包括由制造厂商提供的空调器、除湿机、层流罩等设备的操作手册、技术数据；由HVAC系统管理部门编写的环境控制、空调器操作等的SOP以及控制区温度、湿度洁净度的控制标准（这一点也可归人第一方面H VAC系统安装确认所需的文件）：6、高效过滤器的检漏高效过滤器检漏测定的目的是：通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器及其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。在洁净室中，高效过滤器是实现高洁净度空气净化的关键设备。空气净化处理的对象是0.3m或0. 5m以上粒径的悬浮粒子以及附在上面的微生物。若过滤器本身内部有小孔洞，或者安装不严密形成微小裂缝都能使净化效果严重恶化。检漏试验是粒子测定的基础或前奏，其重要性不亚于粒子测定。若层流装置过滤器的泄漏试验和空气流速测试均符合规定，洁净室的洁净度是不难达到的国际上及国内一些制药企业多采用DOP法检漏。DOP法检漏的尘源就是DOP溶剂。DOP是dioctyl phthalate的简称，化学式C6H4（COOC8H17）2，相对分子质390.57，喷雾后粒子呈球形状。DOP发生器即为产生烟雾的装置（例如，拉斯全喷嘴型DOP发生器，也称冷发生器），DOP溶剂倒人发生器容器后，在一定压力或加热条件下产生气溶胶烟雾被送人高效过滤器上风侧。配套的气溶胶光度计，是一种测定和显示气溶胶浓度的仪器。DOP法检漏的工作原理是：在被检测高效上风侧发DOP气溶胶作为尘源，在下风侧用光度计进行采样，含尘气体经过光度计产生的散射光由光电效应和线性放大转换为电量，并由微安表快速显示。采集到的空气样品通过光度计的扩散室，由于粒子扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光强度，便可测得气溶胶的相对浓度。I)OP试验实际测得是高效过滤器穿透率。而高效过滤器其效率与穿透率存在以下的关系：K（1一a）x 100%式中，K为高效过滤器穿透率，；a为高效过滤器效率，。DOP法在空气净化工程中，主要用来做高效过滤器安装后泄漏试验，尤其对于要求万级或更高洁净度的层流或乱流洁净室来说，进行泄漏试验是很重要的。这包括了层流工作台、层流罩、自净器以及制药厂用的无菌隧道、灌装线等设备上的高效过滤器。DOP的替代物Emery 3004已被美国FDA认可作为检漏的尘源。当然试验名称就不再叫DOP法了。替代物DOS（癸二酸二辛酿）是相对分子质量为427的芳香无色油状液体，分子式为（CH2）6（CH2COOC8 H17）2，其气溶胶分散特性和DOP相同但比较安全。三 空调净化系统测试仪器的校验在对空调净化系统的测试、调整及监控过程中，需要对空气的状态参数和冷媒、热媒的物理参数、空调设备的性能、洁净室的洁净度等进行大量的测定工作；将测得的数据与设计数据进行比较、判断，这些物理参数的测定需要通过比较标准的准确的仪表仪器来完成。对HVAC系统测试的主要仪表仪器如下：1、测量温度的仪表1）玻璃管液体（水银、酒精等）温度计；2）热电偶温度i卜3）电阻温度日一；4）双金属自动记录温度计。2、测量空气相对湿度（RH，relative humidity）的仪表1）普通干湿球温度计。2）通风干湿球温度计（带小风扇的干湿球温度计）。3）毛发湿度计：指示式毛发湿度计；自动记录式毛发温度计。4）自动记录式温湿度计自功记录温度计与自动记录式毛发湿度计的组合体，但记录纸和自记钟为两者公用），在制药企业广泛使用。3、测量风速的仪表1）叶轮风速仪。2）转杯式风速仪。3）热电风速仪：热传式热电风速仪；热球式热电风速仪，较常使用。4、测量风压的仪表1）U 型压力计，较常使用；2）杯型压力计；3）倾斜式微压计加上测压管（毕托管），较常使用；4）补偿式微压计；5）气压计（用来测量大气压力）。5、HVAC系统常用的电工仪表1）转数表。用来测量风机、电机等设备的旋转速度；2）空凋调试常用的电工仪表万用表电压表、电流表、钳形电流表、瓦特表、单相调压器、标准电阻箱、微调电阻箱、惠斯登电桥、凯尔文电桥等）。6、直接测量风量的仪器风量测定罩（用来测量送风口及回风口风量的仪器）。7、层流罩等设备上使用的微压表为测定层流罩等净化设备上的风压，从而监控高效过滤器的阻力情况，或者测定洁净房间的压力，可使用微压表(02 mmH20) 。将它们装在净化设备上或房间的墙上，可直接读得风压值，并加以记录。此类微压表有两种：l）普通微压表；2）电接点微压表。在表上有上、下限两根报警指针，按需要设定房间风压上、下限后，若实际风压超过两极限，通过蜂鸣器会发出报警声。8、高效过滤器（HEPA）检漏用仪器1）检漏仪气溶胶光度计） DOP气溶胶发生器；2）尘埃粒子计数器十大气尘。9、洁净室洁净度测定用的仪器1）光散射式白炽光粒子计数器（如Royco 202；2）激光粒子计数器（如LAS-X型）。10、细菌采样用的仪器1） 浮游菌采样器：狭缝法、转盘法等浮游菌采样器；便携式离心式微生物采样器。2）沉降菌采样仪器：主要为协90mm玻璃培养皿和各种培养基。11、其他测试仪器1）测定噪声等级的带倍频程分析器的声级计；2）测定照度水平和照度均匀性的便携式照度计。对HVAC系统调试及验证的仪器仪表的种类和规格较多，制药企业不必一一配齐，有些是专业测试单位配备的。各不同单位选用的仪器仪表品种规格不可能相同，但必须按国家计量法及验证要求、仪器说明书的要求定期校正（自检或请专门单位进行计量检定）。为保证设备运行正常、测试可靠，应制定标准操作规程（SOP），而且要检验测试仪器动作是否准确。所有仪器仪表的校正，必须在设备确认及环境监控前完成并记录在案作为整个验证的一个重要组成部分。第四节 厂房与设施的运行确认制药企业的空调净化系统安装调试完成后，就要检查空调净化系统与设计要求的相符性，要在实际测试的基础上确立系统的运行参数（标准），在保证气流方向符合要求的前提下，测试并确定洁净室的风量、换气次数及各洁净室的压差范围。在安装确认阶段，除做DOP检漏试验需开动风机外，其余设备可以不开；在运行确认阶段，所有的空调设备必须开动，与空调系统有关的工艺排风机、除尘机也必须开动，以利于空气平衡，调节房间的压力。HVAC系统的运行确认就是证明HVAC系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。一 HVAC系统运行确认所需的文件及调试报告1、系统运行调试报告空调机组测试项目有：风机的转速、电流、电压、过滤器的压差、冷冻水、热水、蒸汽的流量、盘管的进出口压力和温度及控制系统，应有系统运行调试报告。2、其他文件1）洁净室温度、相对湿度记录；2）房间压差记录；3）高效过滤器(HEPA）的风速及气流流型报告；4）机组调试及空气平衡报告；5）测试仪器的校正和校验证书；6）悬浮粒子和微生物的预检；7）调试中发生的主要问题及采取的纠正措施；8）相应的标准操作规程（监测、运行及维护）的草案。二 HVAC系统运行确认的主要内容主要内容为：空调设备的测试，高效过滤器的风速及气流流型测定，空调调试和空气平衡，悬浮粒子和微生物的预测定。一）空调设备的测试空调设备主要是空调器和除湿机。1、空调器测试的项目风机的转速、电流、电压；过滤器的压差（初阻力）；冷冻水、热水、蒸汽等介质的流量（没有条件的可以不做），盘管进出口压力、温度。2、除湿器测试的项目处理风机和再生风机的转速、电流、电压、风量；蒸汽的压力或电加热的功率；再生排放温度。二）高效过滤器的风速及气流流向测定高效过滤器的风速及气流流向测定可与DOP试验同时进行，并记录在同一张表格上。1、风速的测定高效过滤器的使用风量可按其额定风量的60%选定，风速乃指出口处的面风速，一般控制在0.35m/s以上。若风速小于0.35m/s，说明过滤器已堵塞应及时调换。2、气流流向的测定高效过滤器的气流流向的测定主要用于层流工作台及层流罩。具体方法是，将烟笔（专门用来产生测定气流流向的烟雾）打开后放在高效过滤器的扩散板出口处，观察其流向，有条件的可用照相机把它摄下来。文献报道，挂丝法（单丝丝线或合成纤维）或者用测气流的量角器也可用于气流流向，但都没有烟雾法方便。三）空调调试及空气平衡空调调试及空气平衡要做的工作有：风量测定及换气次数计算，房间风压及温湿度测试。1、风量测试及换气次数的计算HVAC系统风量的测定内容，包括测定总送风量、新风量、一次回风量、二次回风量、排风量、以及各干、支风道内风量和送（回）风口的风量等。测定方法：一是用毕托管和微压计测风管内风量；二是用叶轮风速仪或热球风速仪间接测送（回）风口风量，也可用风量罩直接测得送（回）风口风量。验证所需要测定的是房间的风量，也就是送风口的风量，并以此来计算房间的换气次数。送（回）风口风量的测定方法，具体的有两种，一是风速截面积法，二是直接测定法。直接测量法使用的仪表是风量罩，可直接将罩子套住风口，就可读数。实际上，这种风量罩就是测压管、微压表及面积的组合，对某种型号的风量罩来说，其断面积是一定的，只要测出该断面出动压的平均值（全压与静压之差），然后换算成风速值。可根据下列公式算出风量：L= 3600 F V其中，L为风口风量，m3/h; F为风口通风面积，m2；V为测得的风口平均风速，m/s。房间的换气次数n可由下式计算出：式中，L1，L2，Ln，为房间各送风口的风量，m3/h；A为房间面积，m2；H为房间高度，m。我国GMP（1998）附录一的洁净室（区）空气洁净度级别表，未对换气次数作出规定。一般地说，100级洁净室（区）要达到：垂直层流0.3m/s，水平层流0.4m/s；万级洁净室（区）换气次数20次/h；10万级洁净室区）换气次数15次h。2、房间静压差测定（风压测定）房间静压差测定的目的是查明洁净室与邻室（或走廊）之间是否保持必需的正压或负压，进而明确空气的流向。这一项测定应在风量测定之后进行。测定前应将所有的门都关闭，井开启房间中的排风机或除尘器。由于厂房洁净室设计中就要求在墙壁上安装微压表，因此，房间压差的测定，可直接读数。此类表的量程一般为0-5mmH20，符合精确度要求。我国GMP（1998）第十六条规定：“洁净室（区）的窗户、天棚及进人室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10Pa，并应有指示压差的装置。”3、房间温湿度测定温度与湿度测定应在风量风压调整后进行，对制药企业来说，房间风压有正、有负（尤其是青霉素类药品分装室、有粉尘产生的房间），一旦调好，就不能再动。我国GMP(1998）第十七条规定：“洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特特殊要求时，温度应控制在18-26，相对湿度控制在45一65。”常用测量温度、相对湿度的仪器有：1）测量温度的仪器当室温波动范围超过士0.5时可采用050的1/10分度的水银温度计或干湿球温度计；当室温波动范围未超过士0.5时，可采用上述水银温度计或1525的1/100分度的水银温度计，或者采用热敏电阻式数字测温仪表。2）测量相对湿度的仪器当相对湿度（RH, relative humidity）波动范围超过或等于士0.596时，可采用干湿球温湿度计；当相对湿度波动范围在上0.5%以内时，可采用氯化锂电阻式数字型测温仪表。温湿度的测点应放在洁净室有代表性的工作区或洁净室的中心点。四）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的预测定洁净室中的悬浮粒子及微生物数的预测定是为最终的环境评价作准备，以便在测定时发现问题及时解决。为空气平衡及房间消毒方法的进一步改进提供依据，特别是有些单位其环境认可的检测和报告是由外单位来完成的，预测定可以做到心中有数。悬浮粒子的测定应在空调调试及空气平衡完成后进行。微生物的测定应在悬浮粒子测定结束、房间消毒后进行。第五节 制药环境监测仪表及其校准GMP规定生产环境应符合空气洁净度的要求，而净化系统工程中空气中的微粒、微生物、温度、湿度、压力、洁净度等参数需要仪器仪表来采集。现代化制药工业中应用自动化仪表。制药工业自动化仪表是指制药工业自动化中，特别是连续制药生产过程中必需的一类专门的仪器仪表，其中包括对工艺参数进行测量的制药工业检测仪表、根据测量值对给定值的偏差按一定的调节规律发出调节命令的调节仪表以及根据调节仪表的命令对进出制药生产装置的物料或能量进行控制的执行器等。本节重点讨论对制药环境的空气质量进行检测的仪表。这些仪表对生产过程进行测量、控制、监督和保护，既是GMP系统在线控制的眼睛；又有着“脑”和“手”的作用，是制药工业自动控制系统的必要组成部分。一 温度、湿度仪器仪表及变送器在制药工业中，温湿度的参数和其他技术参数一样直接影响药品质量的好坏、产量的高低（如生物发酵）。温度被定义为，在一个大气压下，水的冰点为0，沸点为100。测量温度经典方法是利用物质热胀冷缩原理，如水银（Hg汞）、红汞、双金属片等；热电偶、热敏电阻为工业自控所广泛采用。湿度被定义为，气体中的水蒸汽含量，常用单位有g/L, ppm, mmHg、露点及相对湿度（）等。习惯上以露点-20为界把所测气体分为高湿度气体与低湿度气体（即微量水。制药工业主要涉及低湿度气体的测量。我国GMP(1998）第十七条规定：“洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度控制在4565。一般制药工程生产环境以生产线配置组合式空调机组，其温度、湿度由预热段、水帘除尘段、喷水段、蒸汽加湿段、加热器、表冷器等多段式组合调配，空气以一定的风速风压，由送风段、多级过滤器过滤后，将洁净风送人洁净控制区。合适的洁净空气，除满足生产的需求外，尚对生产成本的构成，发生有一定的影响。湿度测量主要以重量法、冷镜法和阻容法等为主。阻容法将湿度显示数值转变为电信号输出，为湿度计的小型集成化、自动化控制提供了可行性。如为企业基准或实验室分析、现场检测，测量要求较高，可选用镜面冷却式露点仪；如连续在线检测可选用阻容式湿度仪。现有电子时钟温湿度一体化表，如室内可用带钟温湿度表，室内用温湿度变送器、设备管道用湿湿度变送器等。它的特点如下：测温范围-10 50，分辨率0.1；测湿范围为20%-90%，分辨率l，高分子湿敏电容测湿，高精度，高可靠性，特大液晶显示。二 差压表差压表主要用于洁净室差压指示。我国GMP（1998）第十六条规定了“空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa,洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10pa，并应有指示压差的装置。”专用的仪表为磁绞接原理的差压指示表，如微差压表，手持式微差压表等。制药企业一般都用060Pa的量程，可测正压和负压。将它们装在房间墙壁上可直接读取差压值（有的带电信号输出功能）。差压表也用于过滤器效率监测。在洁净厂房的空气过滤器安装或更换后，应检查其滤效，使换气次数或层流风速符合洁净要求。在这方面，专用的仪表也是差压指示表，所不同的是使用的量程为250Pa、500Pa和1kPa，并且通过加装一个选择问，可以用一个差压表监测中效和高效两个过滤器的状况。在过滤器阻力监测方面，还可以用差压开关进行报警控制，或用差压变送器将差压信号送到控制计算机中。三 风量罩风量罩用于风量测试、调风和测定换气次数。风量罩是洁净厂房设备工程常规必备的仪器。制药实践表明，当洁净度或细菌数超标时，应进行换气次数测定，调风及高效过滤器检漏。因此，洁净厂房中的空气平衡是一项非常重要并且技术性强调试复杂的工作。尤其是无菌生产区，洁净级别不同，风压差逐步降低，任何风阀位置的变动，都会引起各房间风压的连锁反应。所以当风压流向不对，应找出原因，才能调整风阀。在这个过程中必须精确测量风量，此时必须使用风量罩。风量罩专用于测量送风和回风口的风量，计数单位为m3/h。直接将罩子罩住风口就可以读数。对于难以计算实际面积的，如百叶栅的散流器、扩散板，风量罩是惟一能精确测量的仪器。在工程验收中，和更换高效过滤器后，风量罩还常用于测定换气次数，以检验是否达到GMP的有关规定。四 激光粒子计数器激光粒子计数器用于洁净度检测。在工程验收和洁净室日常管理中，尘埃粒子计数器是不可缺少的仪器。我国 GMP（1998）第75条规定了“监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数”。激光粒子计数器采用等动力采样，能与微机联网、对于人员不能进人的洁净室，可采用自动监测系统。激光粒于计数器有手提式和台式两种规格。国内有些企业使用的光散射粒子计数器一般用于粒径0.5m的悬浮粒子计数配合滤膜显微镜用于粒径5m的悬浮粒子计数。光散射粒子计数器的不足是，重量和体积较大，使搬运不便，且不是等动力采样。五 浮游菌采样器浮游菌的测定是通过收集悬浮在空气中的生物粒子，通过专门的培养基，在适宜的生长条件下让其繁殖成可见的菌落进行计数，从而判定洁净环境中单位体积空气中细菌数的多少。浮游菌测定需要专门的采样器，其带有真空抽气泵，流量计、定时器等。在无菌生产期间，每天都要进行洁净度和浮游菌、沉降菌等的侧定。六 环境监测仪表的校准在药品生产验证过程中，H