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伤害性疼痛的治疗药物临床研究指南要点简介审评四部八室黄钦摘要：目前FDA和欧盟均未发布关于伤害性疼痛（nociceptivepain）药物临床研究的指导原则（GUIDELINE），但欧盟已于2003年5月正式出台了相关的指南要点（NOTEFORGUIDANCE），理论上指南要点没有指导原则系统、成熟，但其实际地位和所起的指导作用应该是同等的。本文摘要介绍了现行的这一指南要点，希望对我国的药品研究者、管理者、评价者有所借鉴，该要点反映了目前发达国家的药品评价部门对此类药物研究的评价思路。 关键词：伤害性疼痛临床研究指南要点 1前言 疼痛是患者求医问药最常见的症状之一，尚没有完全准确的定义，根据国际疼痛学会（IASP）的定义，可将它描述为一种与急性或潜在组织损伤相关的不适感觉和情感体验。临床研究中，常将伤害性疼痛分类为躯体性和内脏性。躯体性疼痛主要指躯体组织的疼痛受体的持续刺激，如骨、关节、肌肉和皮肤。内脏性疼痛主要指内脏的伤害感受器由不同的病理机制的刺激所致（如机械损伤、炎症、X线、中毒物质）。但在不同的疼痛模型中由于涉及多种机理参与，二者的区别并不总是十分明确的。无论躯体性还是内脏性疼痛，都分急性和慢性，虽然主要依据病程时间来划分，但临床表现和感觉贮存方面的神经生理学的不同也比较重要。内脏性疼痛常常与胃肠道运动失调有关。疼痛的强度是较为公认的研究和治疗疼痛的重要指标。常常分级为轻度、中度和重度。目前临床常用的药物有阿片受体激动剂类，部分激动剂或激动/拮抗剂类、非甾体抗炎镇痛类（NSAIDS）以及其他不明机制类。下面就简要介绍镇痛药物的临床研究中需要特别考虑的一些问题。 2关于治疗疼痛药物研发和注册的特别考虑 21研发项目 211药代研究 药代研究应当遵循已有的指导原则进行。应当针对意向性的适应症、疗程（急性还是慢性）、给药途径、释药体系和目标人群进行适宜的研究。如果口服某镇痛药是用于手术前和手术后镇痛，药代研究中应当包括这一特征的人群，以确定对药物吸收的影响因素如胃肠道运动功能。对于外科手术后（如胃切除）用的药或与影响生物利用度的其他药物联用的药物也是同样的道理。透皮制剂的药代研究应当注意其给药部位、人种、年龄、皮肤完整性和有无浮肿等情况。疗效确证性临床试验应当依据这些药代数据来进行。对皮下注射给药的长半衰期药物应当考察其药物蓄积的风险。 212药物相互作用研究 药物相互作用研究应当遵循已有的指导原则进行。尤其注意，在关键性临床试验中，与可能同时给予的其他药物间安全性和有效性的相互作用，如治疗出血和血肿，治疗呼吸抑制的药物，手术时同时给予的镇静药和抗凝药物（还有抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药和抗组胺药等）。 2121剂量研究 给药的剂量范围研究应在确证性临床试验开始前完成。确证性临床试验应当选择有效且不良事件最少的给药剂量。关键性的临床试验可以包含一个以上的剂量组，每个剂量组需有足够病例数。与其他镇痛药合用的药物需要进行最佳组合方案的研究，参见有关指导原则。 22临床研究的方法学 221研究设计 多数研究，尤其是确证性试验，采用随机平行组设计。而在慢性疼痛或复发性疼痛（如妇女痛经）的探索性试验研究中，也可以采用交叉设计，但应当注意交叉效应的清洗等问题。全面评价有效性、安全性的试验设计是试验药/阳性对照/安慰剂三组随机对照的试验，因为这样的设计提供的信息最多。如果安慰剂对照不可能，试验药又不能显示比阳性对照优效时，估计阳性对照药的预期效果就至为重要了，非劣效设计中，界值的确定应从统计学原理和临床意义两方面来综合考虑。 选择的阳性对照药是否合适也需要进行论证，可以根据研究目标从批准的适应症、用法用量、作用机理、起效时间、治疗时间、安全性方面进行考虑。 在非安慰剂对照的试验中可以应用急救药物，不鼓励应用多于一种的药物，应当在试验方案中明确应用急救药物的适合情况，有时应用急救药物还能反证药物的有效性。急救药物的选择合理性也应当进行论证。 试验观察时间应当根据适应症来确定，对于急性的情况，观察时间仅限于临床处理，对于慢性的情况，在选择适当的研究模型后，应当考虑较长的观察时间以考察安全性、有效性。对慢性治疗的耐受性情况应当进行研究，除非有特别的理由。 联合其他药物的治疗应当遵循有关的指导原则。应当对联用给患者的获益性进行清楚的阐述。 222研究人群 2221探索性治疗研究 研究人群必须能够代表目标人群的人口学特征（年龄、性别和人种）和临床特征，入选标准和排除标准必须考虑药物的作用机理。探索性研究目的应当是获取关于最佳的剂量和疗程、起效时间、最大疗效和疗效维持时间的数据。单剂量和多剂量的研究应当在该阶段完成。 2222确证性治疗研究 研究应当针对所报适应症，考虑急性、慢性、周围性和中枢性、躯体性、内脏性疼痛和肿瘤疼痛模型。研究报告应当对所采用的疼痛模型的疼痛强度给予详细的阐述和讨论。 普通的疼痛适应症如急性和慢性疼痛，应当基于轻、中、重不同疼痛强度的内脏性和躯体性疼痛的研究。 下表列出一些疼痛的不同模型以供参考。申请者也可采用一些经合理论证的其他模型。 一般地，希望有数个研究能够支持所报的适应症，举例如下： 为获准上市，申报用于外科急性疼痛的药物应当显示对于躯体性（如大的整形手术）和内脏性疼痛（腹部、妇产科和胸科手术）的安全性和有效性。对于这些人群的适当研究应当支持急性疼痛（中重度）的广泛适应症。对于内脏性和躯体性之间的相互外推是不允许的。 对于特定模型的局限研究，如大的整形手术，适应症可以定位为大的整形手术后的疼痛。 对于适应症为除外原发性痛经的轻中度急性疼痛，可以用2个或更多的不同疼痛模型（如一个研究针对拔牙，一个研究针对扭伤）的研究来支持。痛经模型可以用作轻中度疼痛适应症的研究。对于急性疼痛适应症，有效性应当在针对间歇性疼痛发作时重复使用情况下进行评价。 用于慢性疼痛的模型选择较少，可以考虑骨关节炎或类风湿性关节炎。对于一般的轻中度慢性疼痛适应症，应当入选慢性内脏性疼痛（如慢性骨盆痛或其他模型）患者。因此，一个研究针对骨关节炎或类风湿性关节炎患者，另一个研究针对慢性内脏性疼痛（如慢性骨盆痛）患者的试验数据可以支持轻、中度慢性疼痛的适应症。 如果适当的临床研究是针对急性严重疼痛（如大的整形手术、大的腹部/胸部手术）、针对躯体性和内脏性疼痛模型（如骨关节炎或类风湿性关节炎或慢性骨盆痛）的慢性疼痛和癌痛，均可以申报普通疼痛的适应症。 如果临床研究是针对广泛的肌肉骨骼性疼痛（软组织风湿症），可以支持普通疼痛的适应症。 临床研究中还应当特别注意合并用药和非药理性的缓解疼痛的措施，应当尽量避免任何影响疼痛感觉的方面（如理疗、手术和心理治疗）或在试验组和对照组维持均衡性。 既往的治疗疼痛药物的暴露史可能会影响结果的解释，应当进行讨论，必要时应该在方案中设计亚组分析。 由于心理因素可以影响疼痛的感觉，因此对于慢性疼痛试验中的入选患者，推荐运用合适的量表对焦虑和抑郁状态进行评价。 此外，入选患者时还应当考虑在家里和在医院环境情况的不同对疼痛体验的影响。 23疗效评估 231疼痛的测量 从法规管理的角度，没有推荐特定的评分量表。 目前有多个评估疼痛的量表和方法，但都存在着各自的缺点。最常使用的是视觉类比量表（VAS）和数字化疼痛量表（NPS）。VAS是连续的变量，NPS是不连续的变量。对这二量表的修定未经可靠性验证。语言描述评分量表（PDS）有时对某些患者更易使用，和VAS存在一定的相关性。 目前已有多个多维量表（如McGill疼痛问卷MPQ，McGill疼痛问卷简表SF-MPQ，明尼苏达多重个性量表），但由于较难使用，因而临床试验中应用较少。但是癌痛是相对复杂的，因此常常应用此类量表。 还有一些量表用以评估疼痛的认知和行为影响因素（如疼痛的心理学量表PPI，McGill广泛疼痛问卷CPQ，疼痛和多维疼痛量表PPMPI）。 232统计学分析 应当遵循相关指导原则进行。 233疗效终点 主要和次要疗效终点应当根据适应症和研究设计确定，研究者应当对指标选择的合理性和科学性进行阐述。一般地，疗效指标有： 特定时间疼痛强度差别（量表评价） 特定时间疼痛缓解（量表评价） 起效时间和镇痛维持时间 至用急救药物时间 治疗失败率和至撤药时间（这些指标尤其对严重疼痛和癌痛有用） 给定期间的最大疼痛度 急救药的用量 阿片类减少量 患者总体评价 达到预定的疼痛缓解度的患者比例 刺激诱发的疼痛的功能分 有效的问卷评分 总体有效标准 如有可能，尽量以特定时间的绝对疼痛打分或疼痛强度差为主要指标，并参照打分的分析将结果表达成有效/无效的方式，有效和无效的定义应在研究方案中预先确定。 对于先发镇痛（pre-emptive）药（是指在疼痛剌激前预先使用局麻药行局部神经阻滞,防止伤害剌激的传入,或使用麻醉性镇痛药,降低中枢神经系统的敏感性,从而减轻术后切口疼痛。），应当以特定时间的疼痛强度为主要疗效指标，可以将至第一次用急救药时间或急救药总用量作为协同的主要疗效指标（co-primaryendpoint）。 如临床研究是针对手术后立即给药的患者或者ICU患者，伴随使用镇静类药物，应当使用适当的测量患者镇静程度的适当方法（如Ramsay打分等有效方法）。 如关键性临床试验中预先设计的主要疗效指标得出失败结果，依据次要疗效指标是不足以支持其上市申请的。 对于减少出血和血肿的声称不能仅仅依据安全性数据，还须有作为疗效终点的支持。 24安全性问题 根据作用机理对药物潜在的不良事件进行系统的分析，对于某类代表药物（如阿片类和非甾体抗炎药）的已知的最常见不良事件液应进行分析。对于限制了长期给药耐受性的不良事件（如阿片类药物出现便秘的不良事件）需要特别关注。 非甾体抗炎药应当分析出血、血肿和胃肠道不良事件。应当提供各种手术患者出血风险的详细数据。 中枢作用的药物如阿片类应当特别关注对呼吸方面、药物耐受性和依耐性方面的影响。分析对患者呼吸功能抑制的不良事件时应当考虑镇静药物的用量和用合适的检测方法检测的相关结果的改变。应当认识到伴随药物带来的偏倚并尽可能对其加以控制。 当一个疼痛指标被用作疗效评价时，如其加剧，便不必将其作为不良事件的指标。 对于非危及生命的慢性疼痛的治疗时，考察患者对药物的耐受性至为重要。对停药后的撤药效应也应当进行评估。 对于治疗慢性疼痛的药物和重复给药治疗急性疼痛的药物应当尽量评估其长期应用的安全性。 申报者应该提供不良事件监测计划以测定长期的安全性。 所有其他的通过药代特征可以预期的不良事件均因进行评价。 不良事件应该按照身体系统进行表述。过敏反应、局部感染、渗出血的事件均应详细报告。 凡有不良事件增加风险的研究组的人口学和临床因素均应明确。 须遵循ICH/EUE1A的指导原则。 25特殊人群 251老年患者 如果进行了适当的药代研究，则普通人群的研究结果可以推论到老年患者。进行疼痛评价时应特别注意老年患者有时对调查表的曲解，通常NPS和VAS指标即可。老年患者对阿片类的药代和药动