新药临床等效性分析方法及其评价.doc

新药临床等效性分析方法及其评价摘要 临床等效性检验是临床试验中评价新药疗效的一种方法，用于比较两药的疗效是否相当。它弥补了生物等效性评价的不足之处，目前已被推广使用。本文论述了临床等效性评价中等效界值确定方法、临床终点的选取、试验设计、统计分析等一些关键性问题，并分析了其研究现状。这对于临床等效性评价方法的正确应用与发展有现实意义。关键词 生物统计学；临床等效性；等效界值；目标参数；试验设计；统计分析；评价中图分类号：R311;R96;R969文献标识码：A文章编号：1009-2501(2003)02-0219-04早期的等效性试验主要用于评价生物等效性（bioequivalence,BE），它源于美国FDA规定的专利过期药物的申请要求，因而有别于创新药物的申请。由于仿制药与专利药有相同的药理成分，在这种情况下，仍采用安慰剂对照试验，会面临伦理上的困难。这类药的申请，不需要作临床试验，只需做体内生物利用度/生物等效性试验就可以。通过测量药物动力学参数（AUC、Cmax和T1/2），若两药参数的差值落在等效范围（-0.2uR, 0.2uR）内，则认为其生物等效。有些药物或其代谢产物在血中的浓度（含量）不易测得，或局部给药时不能充分入血，而无法测定其体内代谢情况；有些新药有着不同的使用途径或作用机理。对于这些药的评价，是BE所不能解决的。基于等效性评价原理，80年代初开始出现了临床等效性评价的研究，进行随机对照试验，用以推断两种药物的疗效是否相当。即以一个有公认疗效的药物作阳性对照，若新药与对照药的疗效相比，不低于某一范围或不高于某一范围就认为两药是“等效”的。在临床等效性研究的项目议定书里，应明确：（1）目标参数，即临床试验的主要终点；（2）参比药物，依据疗效和安全性选定（要优于其他同类药物）；（3）等效范围，根据所选择的主要临床终点确定。（4）统计学方法及分析步骤。1 等效界值的确定和目标参数1.1 等效界值的概念 由于证明两药疗效完全相等是不可能的，于是定义一个可接受区间（-，）。若两组均数之差落在此区间内，则可以得出等效的结论。等效性检验离不开等效标准，它关系到等效性检验的最终结果。等效界值（）应该是两种药疗效差别有临床意义的最小值。在设计阶段，值的确定是一项重要的任务，生物等效性试验对目标变量（AUC）已有公认的且是唯一的等效范围，即uR0.2uR。在临床等效性试验中，依据各种药物及其治疗指征确定一个公认的等效范围是不可取的。一般来说，的选定应由统计学家和临床学家集体审慎地确定，根据各自的临床特性，即疾病的自然过程、已有药物的疗效、所选择的目标变量等综合考虑。由于安慰剂也有一定的疗效，等效界值必须将参比药的预期疗效范围与安慰剂的疗效范围区分开来。对于某些常用指标，有学者提出了等效界值的参考标准，如血压取0.67kPa，胆固醇可取为0.52mmol*L-1。1.2 确定等效界值的常用方法 根据以往临床经验，以阳性对照降低的差值作为等效界值或以安慰剂对照试验所确认的效应值为参考：根据I期安慰剂对照试验，目标参数与基线值相比平均下降值的最小药物效应值。例：在评价拮抗剂治疗哮喘疗效的吸入试验中，以类固醇作为阳性对照，需要在试验前定出等效界值，该试验的主要终点是PEF（最大呼吸流速），研究者收集了三方面的信息：（1）早期的拮抗剂和类固醇的安慰剂对照试验疗效，吸入拮抗剂PEF平均改善37L*min-1，吸入类固醇PEF平均改善25L*min-1。（2）拮抗剂的短期大剂量试验提供了PEF最大治疗效果，平均增长70L*min-1。（3）经过专家的讨论，认为差异在15L*min-1以内可以认为是不显著的。基于这些考虑，确定-1515L* min-1为等效范围，大约是平均疗效的1/2，最大疗效的1/4。当难以确定时，取1/51/2 个标准差或参比均数的1/101/5等，两组率的等效性检验取对照组样本率的1/10左右。1.3 目标参数 目标参数是指能反映新药疗效的临床终点，能够为临床试验目的提供可信证据，应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关领域已有公认的准则或标准。目标参数必须在试验前确定，要有明确的定义，其数目不宜太多。临床研究中，各个疾病的反应变量在大多数情况下不止一个。例如，血压的记录为收缩压和舒张压，甲状腺功能检察通常有T3、T4和TSH，肺功能等测量指标则多达十几个乃至几十个。如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定单一的目标参数时，可同时将几个临床终点设为目标参数，或将其组合起来构成一个复合变量（量表就是一种复合变量）。2 试验设计2.1 试验设计类型 等效性评价的临床试验要尽可能地避免来自医生、病人等各方面的偏倚，并使试验结果更具有代表性，应采用随机、双盲双模拟、平行对照、多中心试验方法。双模拟技术即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。2.2 样本含量 等效性试验的样本含量与等效界值、检验统计量、I型和II型错误的大小有关.3 统计分析3.1 统计分析数据的选择 意向性分析（intention-to-treat,ITT分析）：对所有经随机化分组，并至少服用一次药品的全部病例进行分析。意向性分析针对主要药效指标和不良事件进行。对未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结果转到试验最终结果。符合方案积分析（per-protocal population,PP分析）：所有符合试验方案、依从性好（实际服药量占应服药量75%-125%之间）的病例，对其疗效进行统计分析。若脱落病例数较多，ITT分析结果会低估药物的实际疗效，PP分析则会夸大药物的疗效，需分别进行两种分析；若脱落病例少，则只需进行PP分析。3.2 等效性检验方法 等效性评价最常用的统计方法为有两类：假设检验法：是检验落在规定范围的可能性，经两次单侧t检验有统计学意义（P0.05），就认为等效，其假设检验为：H0:uT-uR-或uT-uRH1:-uT-uR置信区间法：构建参数差别的置信区间，按双侧100（1-a）%置信度，计算出uT-uR置信区的下限CL和上限CU，若（CL，CU）完全在（-，）范围内或者- CL CU ，可下等效性的结论。3.3 混杂的控制 研究变量常受处理因素以外的其他因素的影响和干扰，如受试者的年龄、性别、病情严重程度等，应控制其对疗效的影响。在多中心临床试验中，要扣除中心效应。当协变量为连续性变量时，常用方差、协方差分析；协变量为分类变量时，可用CMH方法校正。4 临床等效性研究的评价临床等效性研究起源于80年代初，近年来有所增多，虽然使用了此概念，在检索到的60余篇文献中，半数以上仍采用差异性检验。由于等效界值确定需经过专家反复论证，对于大多数临床指标尚未给出其大小，等效性试验所需样本量较大，阻碍了等效性评价的开展。我国目前也有文章提到了临床等效性评价方法，但从临床试验实际来看，也是进行两药疗效的差异性检验。对两药的疗效指标进行t检验、X2检验和Ridit分析，若无显著的统计学意义（P0.05），则得出等效的结论。随着等效性研究的进展，其试验设计日趋完善，近年来国外一些新药的审评工作已采用较规范的等效性评价方法。为了减轻病人的负担，有人提出了剂量等效性的概念，即保证相同疗效的前提下，改变用药的剂量和次数以减少药物的副作用，提高病人的依从性。目前临床等效性评价一般采用多个疗效指标设为临床终点，在现有的几篇将多个指标设为临床终点的文章中，统计分析时对单个变量均数的组间差别分别进行单变量t检验。这种处理方法至少有三个缺点：当指标数较多时，重复进行t检验将大大增加假阳性错误；t检验结果不一致时，统计结果难以表达；不能觉察多个反应变量之间的相互关系。克服上述缺点的方法是计算多元统计量，并进行多变量等效性检验。对于多个变量检验结果不一致的问题，典型的做法是在试验设计阶段就做出决定，对各指标分别进行单变量等效性检验，多个指标中至少有几个等效就认为两药是等效的，但这一做法并不能克服另外两个缺点。虽然国外有人提出多个终点同时分析的生物等效性检验方法，但尚无临床多变量等效性分析的方法与实例。近来有研究采用量表（如生活质量评分）得分为临床终点，这些变量的等效界值如何确定，给研究者提出了新的问题。在这些研究中，仍采用方差分析的无差异性检验。在检索到唯一的文献中采用参比药组得分的20%作为等效界值，但是这种做法存在着明显的缺点和不足。从整体来看，临床等效性评价在方法和应用上均存在很大的可塑性，不利于新药审评的标准把握。我国医药领域等效性研究起步较晚，至今仍立足于生物等效性。1999年5月1日重新修订实施的新药审批办法还要求某些新药做随机对照的生物等效性试验，临床疗效的等效性问题也开始受到重视。疾病临床表现的多样性、复杂性与临床研究的深入要求提出全面、统一的评价方法，从而加强统计学在医药领域的正确应用并规范药品市场的管理。生物等效性试验生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性