注射用丙戊酸钠

,注射用丙戊酸钠国药准字H20084540400mg/支4支/盒,降低颅脑手术后癫痫的发生率 广谱抗癫痫注射制剂,凯莱通的简介凯莱通的药理凯莱通治疗局部疼痛症凯莱通治疗肌张力过高凯莱通的使用注意事项凯莱通与竞争产品的对比,注射用丙戊酸钠简介 癫痫及常用抗癫痫药相关介绍 药理作用介绍 预防、治疗颅脑手术围手术期癫痫发作临床试验及用药方案介绍 注射用丙戊酸钠治疗癫痫持续状态临床试验及用药方案介绍 安全性介绍,简 介,1988德巴金静脉注射液上市,15年间丙戊酸钠（德巴金）系列剂型上市,2009年四川科瑞德上市注射用丙戊酸钠,19上世纪70年代丙戊酸钠片剂上市,癫 痫,癫痫的定义癫痫的流行病学及病因学癫痫相关的解剖学知识及发病机理癫痫的诊断、鉴别诊断及分类和分型癫痫的治疗及预后,癫痫相关概念,癫痫（epilepsy）：来自希腊文，意为“发作”或“罪恶的灵魂”。癫痫是一种常见而古老的疾病，在我国民间癫痫俗称“羊癜风”、“猪头风”癫痫发作（epileptic seizure）：一部分大脑神经元异常放电导致的临床症状癫痫的确定至少应有一次以上癫痫发作，每次发作的症状均相同，大多无诱因,癫痫的分类,部分性发作 简单部分性发作：无意识障碍，包括运动性、感觉性、植物神经性、精神性等 复杂部分性发作：分为开始即有意识障碍和开始为单纯性发作，全面性发作：伴有意识障碍失神发作（小发作）全身强直-阵挛 发作 包括强直-阵挛发作，强直性发作、阵挛性发作、肌阵挛性发作、失神性发作、失张力型发作等。不能分类的发作,癫痫的病因学,特发性（原发性）：无脑部器质性或代谢性疾病表现，与遗传因素有关，多由基因异常导致的癫痫症状 病因：与遗传有关症状性（继发性）：病因明确，由多种脑部器质性病损或代谢障碍所致的癫痫 病因：明确的病因 缺氧 颅内感染 颅脑外伤 颅内肿瘤 脑血管病 内分泌代谢病 围产期脑损伤 中毒隐源性：从临床特点判断应有病因但找不到明确病因的癫痫 病因：待查,癫痫发病的年龄与病因,先天性畸形 结核硬化储积病,遗传性癫痫,脑肿瘤,颅内感染,头部外伤,高热惊厥,缺氧、低糖、低钙,药物、酒精,脑血管疾病退行性疾病,051020 60 （年龄岁）,症状性（继发性）癫痫的诱因,结构变化外力可以直接引起神经传导束和神经细胞的损伤、血管撕裂和出血骨折片、血肿等对脑组织的刺激和压迫作用生化改变：血液是一种强烈的致痫物电位变化：癫痫样放电,外伤后和术后癫痫的分期,早期癫痫（7天以内） 立即性癫痫: 伤后或术后数小时内后期癫痫，又称晚期癫痫（=7天）,外伤后和术后癫痫的发生率,早期癫痫: 以部分性癫痫多见外伤性: 425%术后(非外伤性开颅术): 6.412.3%后期癫痫: 以全面性强直阵挛发作多见外伤: 942%火器伤: 3453%颅脑手术: 9.322.8%,现代神经外科学2001, 周良辅主编,影响术后癫痫的因素,病理性质North报道：脑动脉瘤16%，脑膜瘤21%，脑转移瘤38%，鞍区肿瘤6%，胶质瘤12.5%Foy报道：术后4年脑膜瘤75%，大脑中动脉和前交通动脉瘤51%，垂体瘤21%手术部位幕上手术幕下手术左侧半球或双侧半球手术较右侧半球和单侧半球手术好发癫痫手术持续时间手术时间4h三组之间有显著差别大脑皮质损伤,术后癫痫的预防,早期癫痫 : 应该而且可以预防，且短期围手术期用药是安全和有效的！后期癫痫 :长期预防用药不能明显减少后期癫痫的发生围手术期使用抗癫痫药预防早期癫痫的发作是安全而有效的！,常用的抗癫痫药（AED)治疗癫痫类型,注射用丙戊酸钠可针对局部和全面性癫痫发作！,降低颅脑术后癫痫的发生率注射用丙戊酸钠一线、广谱抗癫痫注射制剂,GABA(氨基丁酸 ）,仅存在于大脑中的一种神经递质GABA对中枢神经元有普遍性抑制作用。在脑内则GABA主要是引起突触后抑制。,谷氨酸,谷氨酸脱羧酶,GABA,琥珀酸半醛脱氢酶,琥珀酸半醛,+,多年来一致认为癫痫的发生是中枢内GABA能抑制作用减弱或缺乏的结果,注射用丙戊酸钠的药理作用,激活谷氨酸脱羧酶，增加脑内GABA合成抑制琥珀酸半醛脱氢酶，抑制脑内GABA的降解抑制腺苷还原酶，抑制-羟丁酸（激动性氨基酸递质）的释放作用于钠离子通道与钾离子通道，降低神经元的放电频率,注射用丙戊酸钠的药代动力学,静推后迅速达峰无肝酶诱导，极少药物间的相互作用快速通过血脑屏障在肝脏完全代谢从肾脏排除,注射用丙戊酸钠的用法用量,用于临时替代时（例如等待手术时）：末次口服给药4至6小时后静脉给药，本品静脉注射剂溶于0.9%生理盐水，或持续静脉滴注超过24小时，或在最大剂量范围内（通常平均剂量2030mg/kg/日）每日分四次静脉滴注，每次时间需超过一小时。需要快速达到有效血药浓度并维持时：以15mg/kg剂量缓慢静脉推注，超过5分钟；然后以1mg/kg/hr的速度静滴，使血浆丙戊酸钠浓度达到75mg/L，并根据临床情况调整静滴速度。,注射用丙戊酸钠的适应症,用于治疗癫痫，在成人和儿童中，当暂时不能服用口服剂型时，用于替代口服剂型。,预防、治疗颅脑手术围手术期癫痫发作 治疗癫痫持续状态,开颅术后苯妥英钠和丙戊酸钠预防性抗痫治疗的临床双盲试验-比较二药疗效、耐受性和认知功能的影响L F M Beenen, J Lindeboom et al. Comparative double blind clinical trial of phenytoin and sodium valproate as anticonvulsant prophylaxis after craniotomy: efficacy, tolerability,and cognitive effects J . J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999,67(4): 474 80.,注射用丙戊酸钠预防、治疗颅脑手术围手术期癫痫发作,入组标准,年龄在1880岁因脑肿瘤、脑外伤或脑血管性损害接受幕上手术两组患者的基本特征（性别、年龄、病理、术前癫痫病史）之间无显著差异发病之前两组智能分布相近两组患者的死亡率亦无显著的差异,试验方案,R,N=100,术后苯妥英钠100mg tid iv,N=50,N=50,情况允许即改为同剂量口服制剂,术后丙戊酸钠500mg tid iv,德巴金缓释片,手术,进入复苏病房,D3 *,1Y*,3M*,D45,6M*,BP, HR,AE,血药浓度*,记录EP发作,癫痫发作率减少,因血药浓度达到中毒范围而需调整用药的病人数,因不良反应而终止治疗的病人数,结论：注射用丙戊酸钠可推荐用于术后预防性抗痫治疗,比较苯妥英钠和丙戊酸钠，在正规剂量下静脉和口服给药，无论疗效或对认知以及生活质量的影响均无差别。丙戊酸钠组患者血药浓度很少达到中毒范围。,苯妥英钠与丙戊酸钠预防术后癫痫的对照研究,华山医院神经外科对比苯妥英钠和丙戊酸钠预防术后癫痫的作用、毒副反应，以及和血药浓度的关系,注射用丙戊酸钠预防、治疗颅脑手术围手术期癫痫发作,试验方案,R,D0 *D2 D7 *D1M *D3M,注射用丙戊酸钠 N=80,N=152,10mg/kg /dtid iv x 2d,20mg/kg /dtid iv x 2d,6mg/kg /d tid po,20mg/kg /d bid po,30mg/kg/d, tid pox 7d,丙戊酸钠缓释片,手术,血药浓度测定*,苯妥英钠 N=72,6mg/kg /dtid po x 7d,结果：癫痫发作情况两组没有显著差异性,术后1周发生率：,远期发生率：,血药浓度监测：测试达到有效血药浓度的病例数，两组有显著差异性,两周内不良反应：苯妥英钠组毒副反应率明显高于注射用丙戊酸钠组,（中毒）,（肝功）,（皮疹）,（皮疹）,（肝功）,结论：推荐使用注射用丙戊酸钠于术后预防性抗癫痫治疗,注射用丙戊酸钠和苯妥英钠预防术后癫痫的发生率无显著性差异 苯妥英钠副作用的发生率及严重程度比丙戊酸钠高( P0.05 ),对苯妥英钠的最新研究,为预防心率失常发生，在开始使用负荷量时，必须限制用药速度静脉注射套管周围的渗漏液可以引起组织反应,注射用丙戊酸钠与苯妥英钠针剂相比，具有显著的优越性,1.Moore A.J.et al,4th Int Symp Sodium Valproate and Epilepsy, Ed. Chadwick D. Lomndon:RSM, 1989,204-207 2.Shorvon S.et al, The Treatment of Epilepsy, Blackwell Science, 1996, 4593.Price D.J.,4th Int.Symp. Sodium Valproate and Epilepsy,Ed.Chadwick D., London: RSM, 1989, 197-203,注射用丙戊酸钠用于预防外伤后癫痫发作的应用方案,Ref: Depakine Technical Brochure 2nd Edn, 1992,注射用丙戊酸钠治疗癫痫持续状态,安定后的维持用药总有效率约为83%，与苯妥英钠针相似副作用及耐受性优于苯妥英钠,注射用丙戊酸钠治疗癫痫持续状态,Intravenous valproate: Experience in Neurosurgery. Price D.J. 4th Intern Symp on Sodium Valproate and Epilepsy, 1989,病例数、病因、癫痫持续状态类型,注射用丙戊酸钠的用法用量方案,结果,19例（83%）癫痫持续状态在20分钟内终止，24小时内无复发 无意识、注意力、呼吸、心血管、消化道等副作用 4例无效，加用苯妥英钠、安定等、死亡3例（原继发病变）、1例终止,注射用丙戊酸钠的用法用量方案,使用地西泮与苯妥英钠治疗1.5h 后发作未控制就应用注射用丙戊酸钠（400mg/ 支） 注射用丙戊酸钠使用方案 1. 首次15mg/ kg ,5min 内快速静脉推注,1520min 可重复1 次 2. 400mg 溶于500ml 生理盐水静脉滴注维持24h ,平均输注速度6mg/ (kg min) ,总30mg/ (kg d) 。病情稳定后立即改用口服或鼻饲AEDs。,结论,丙戊酸钠针剂对不能口服的癫痫预防提供一种方便、有效的替换方法 癫痫持续状态 1. 由于丙戊酸钠与安定有交叉耐受性、丙戊酸钠需大剂量静注 2. 87.5%病人在4h内控制 3. 安全（无毒副反应）,注射用丙戊酸钠治疗癫痫持续状态,丙戊酸钠注射液治疗成人难治性癫痫持续状态的临床效果分析 陈蕾冯培民周东 四川大学华西医院神经内科解放军医学杂志2008 年2 月第33 卷第2期,病例数、病因、癫痫持续状态类型,1999 年9月- 2007 年5 月连续登记的25 例经地西泮静滴、苯巴比妥肌注治疗未能控制的RSE患者,评估其使用丙戊酸钠注射液控制RSE 的疗效及不良反应,结 果,22例(88 %)均在1h 内完全控制3 例(均为病毒性脑炎患者,其中CPS 2 例,GTCS 1 例) 虽未得到完全控制,但发作频率降低,持续时间缩短。25 例患者在丙戊酸钠注射液治疗前后的血压、心率、心律、呼吸、血尿常规、肝肾功能、心电图检查无明显变化,意识水平在SE 控制1h 后基本恢复正常,结 论,作为非镇静性抗惊厥药物对地西泮未能控制的多种类型的RSE是安全有效的无明显副作用,可能比苯妥英钠、苯巴比妥更适合低血压和危重病伴发的SE 的治疗治疗有效的病例均在1h 内被控制,注射用丙戊酸钠治疗癫痫持续状态的推荐用药方案,快速达到75mg/L的治疗浓度 以1520mg / kg 剂量3至5分钟静脉推注（负荷量），1520min 可重复1 次 维持治疗浓度 在静脉推注30分钟以后以1mg/kg/h的剂量持续静脉滴注 总剂量：200） 可迅速安全达到血浓度100g/ml对EP持续状态治疗有重要意义,注射用丙戊酸钠用法用量推荐（按60kg体重计算）,迅速达到血药峰值 以15mg/kg的剂量（2-3支）3-5分钟缓慢静脉推注。 维持治疗浓度在静脉推注30分钟以后以1mg/kg/h的剂量（3支/24小时）静脉滴注择期手术 手术结束前30分钟1-2支静脉推注。 术后2-3天内每天静脉滴注3-4支。,注射用丙戊酸钠用法用量推荐（按60kg体重计算）,急诊手术 术前静脉推注1-2支。 手术结束前30分钟静脉推注1-2支。 术后2-3天内每天静脉滴注3-4支。预防后仍出现癫痫 立即静脉推注1-2支，同时剂量加大到6支/24h静脉维持滴注。 如仍不能控制癫痫发作，再次静脉推注2-3支。,注射用丙戊酸钠-适宜于预防癫痫发作,国际化的GMP标准,化学制剂原料药由四川科瑞德凯华制药（中美合资）提供科瑞德凯华制药的原料药符合国际质量标准，如FDA（美国）、EMA（欧盟）标准FDA原料药的质量标准高于国内GMP标准,丙戊酸钠原料药的国家标准,目前国内存在三种标准：2005版国家药典标准；国家药监局YBH02192004标准；国家药监