利培酮中间体工艺规程STP03.doc

永年县高博精细化工有限公司1 主题内容本工艺规程规定了利培酮原料药生产全过程的工艺技术、质量、安全、工艺卫生、环境保护等内容。 2 适用范围本工艺规程适用于利培酮原料药生产的全过程，是利培酮原料药生产管理及各部门共同遵循的技术准则。3 引用标准利培酮原料药生产批件, 药品生产质量管理规范（1998年版）中华人民共和国药典2000年版二部4 职责编写：生产技术部管理人员汇审：生产技术部、质量监督部及其他相关部门负责人审核：质量监督部负责人批准：总工程师执行：各级生产管理人员及操作人监督管理：、质量管理人员5 产品概述5.1 产品名称5.1.1 通用名：利培酮5.1.2 拼音名：lipeitong5.1.3 英文名：Risperidone5.1.4 化学名：3-2-4-(6-Fluoro-2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidibyl-6,7,8,9-tetrahydron-2-methyl-4H-pyrido1,2-apyrimidin-4-one5.1.5 结构式： 分子量：C23H27FN4O2 410.735.2 产品特点5.2.1 性状：本品为白色或类白色结晶性粉末。熔点：本品的熔点（中国药典2000版二部附录VI C）170C5.2.2 规格：10千克；50千克；100千克5.2.3 类别：抗郁抑药物5.2.4 适应症:临床用于郁抑性精神病5.2.5 用法用量：口服：1次5mg，每日1次。5.2.6禁忌雌激素依赖性疾病（如乳腺癌、子宫，内膜癌、宫颈癌、较大子宫肌瘤等）病史者、血栓病、高血压病患者禁用。 5.2.7 注意事项：低血糖5.2.8 包装：10千克；50千克；100千克5.2.9 贮藏：密闭，在干燥处保存。5.2.10 有效期：二年。 6 原材料、包装材料的规格及质量标准6.1 原材料规格及质量标准原料名称规 格生产商质量标准醋酸酐工业北京东兴企标GB-NL-054-哌啶甲酸工业江阴永达氢氧化钠工业北化怡克盐酸工业北化怡克氯化亚砜工业北化怡克无水三氯化铝工业间二氟苯工业临海永太盐酸羟胺工业山东宝源三乙胺工业北化怡克氢氧化钾工业大红门化工无水乙醇工业北化怡克二氯甲烷工业博迪化工石油醚工业博迪化工异丙醇工业大红门化工无水甲醇工业北京怡克乙酸乙酯工业北化怡克硅藻土工业北京旭东活性炭溧阳市燎源6.2 包装材料的规格及质量标准6.2.1 包装材料品 名材 质标 准塑料袋聚乙烯塑料袋 企业内控标准6.2.2 包装方式及规格6.2.2.1 方式 准确称取100（或250或1000）kg成品倒入双层塑料袋内，用带子将内外层塑料袋口分别扎紧，贴上标签、打印批号、毛重、皮重、净重、有效期限。6.2.2.2 规格10kg/袋；25kg/袋；50kg/袋7 化学反应及生产过程7.1 利培酮的化学反应过程 7.2 工艺流程图 废液Ac2O过滤乙酰化反应HNpiOHAcNpiOHNaOH/H2O SOCl2废液乙酸乙酯萃取酰氯化反应HCCl3有机相回收溶剂蒸馏F2Ph付克反应过滤AcNpiCOCl甲苯取代反应废液食盐水萃取回收溶剂蒸馏乙酸乙酯回收钯炭有机相AcpiPhF2NaOH/H2O过滤废液水解反应PiPhF2废液冷却H2NOHPiPhF2NOH肟化反应过滤回馏过滤KOH/H2O废液环化反应PiBeZole废液AcBu过滤双环化反应PyNhPyPmClPOCl3Pd/C废液乙酸乙酯萃取氢化反应HPyPmClH2利培酮成品8 合成工艺过程 利培酮的制备方法是以4-哌啶甲酸为原料，与间二氟苯反应，生成利培酮。8.1 利培酮的制备8.1.1合成反应配料比6.1 原材料规格及质量标准编号原料名称规格生产厂家数量（kg/kg产品）1醋酸酐工业品224-哌啶甲酸工业品2.53氢氧化钠试剂1.64盐酸工业品10L5氯化亚砜工业品8L6无水三氯化铝工业品3.57间二氟苯工业品5.38盐酸羟胺工业品1.19三乙胺工业品1.610氢氧化钾工业品111无水乙醇工业品3012二氯甲烷工业品30L13石油醚工业品30L14 异丙醇工业品20L15无水甲醇工业品20L16乙酸乙酯工业品2017硅藻土工业品18活性炭工业品8.1.2操作过程8.1.2.14-哌啶甲酸 25.8kg氢氧化钠 16kg乙酸酐 22kg水 25kg浓盐酸 38-40kg200L反应釜中先加入25KG水，将16KG氢氧化钠加入，搅拌溶解，降温至30-35之间，将25.8kg 4-哌啶甲酸加入，搅拌0.5小时，保证物料全溶，之后降温至0，开始将22KG乙酸酐，慢慢加入，控反应内温10以下（最好5左右），滴完后撤冰浴，再升到室温，搅拌约1小时，然后控内温15以下，用约38-40KG浓盐酸，调PH2-3之间，再冷到5以下，甩滤，滤干后用冰块适量打浆洗两次，甩干后湿重45KG，干重30KG左右。熔点： 184-186收率：85%以上。8.1.2.2中间体（II）的合成： C8H12NO2Cl 189.5投料量： 中间体（I） 30Kg 氯仿 235KG 氯化亚砜 44KG操作： 用200L反应釜，在机械搅拌下，加入氯仿和中间体I，搅拌升温回流30分钟（内温61），停蒸汽，慢慢滴加 SOCl2，反应剧烈，回流加快，放空处有大量气体放出，2.5小时滴加完毕，整个过程一直回流，加完温度为58，继续反应3小时，到放空处无气体放出，取样测熔点，124-130，开始降温到15以下，甩滤，滤饼用氯仿淋洗两次，用石油醚打湿甩干，得湿重57KG的浅黄色固体。50烘干MP127-128.2，重38KG，收率114%。8.1.2.3中间体（III）的合成： MW 189.5 MW 267投料量：中间体（II） 38Kg无水三氯化铝 53Kg间二氟苯 80Kg操作：200L反应釜，在机械搅拌下加入间二氟苯（mw114），AlCl3，保持温度30以下，分批加入中间体（II），放热厉害（慢加），有大量气体放出，1小时40分钟加完，保持该温度搅拌1小时后升温，加热至回流反应6小时，降温冲入冰水中，放置过夜，次日分层，收集有机层，水层用50L2二氯甲烷萃取，点板看水中无产品，合并有机层，浓缩至干，先常压蒸出间二氟苯，减压带干净（回收），二氯甲烷合并后单收集，取浓干后的油用乙酸乙酯溶解点板和小试比较，乙酸乙酯做展开剂，浓缩，蒸干溶剂，出现固体，重40Kg（以收率74%计）。8.1.2.4中间体（IV）的合成： 267 261.5投料量：中间体（III） 40kg盐酸 68kg水 55kg操作：用蒸干的三步产物所在釜，直接加入盐酸和水，加热至回流，中间2小时取样点板，未反应完，4小时取样未反应完，7小时取样反应完全， TLC条件：乙醇/石油醚/三乙胺=5/1/1，反应完全后终止反应，放料，加入活性炭4KG，搅拌2小时后过滤，母液浓缩，出固体，加入70kg异丙醇和2kg水，加热回流1小时全溶后，加入3KG活性炭，搅拌20分钟，过滤（极难滤，析出太快），滤出一半析出固体甩干得14KG，将剩余用水溶解，过滤，蒸干，加异丙醇，溶解，放料，析晶，烘干得15KG。回收母液得6KG。熔点：222-225。收率84%。8.1.2.5中间体（V）的合成： 261.5 276.5投料量：中间体（IV） 15kg盐酸羟胺 7.6kg三乙胺 12kg无水乙醇 75kg（其中10kg用于稀释三乙胺）操作：用200L反应釜，机械搅拌下加入无水乙醇，盐酸羟胺和中间体（IV），加热至回流，20分钟后，缓慢滴加用乙醇稀释后的三乙胺，产生大量白烟，慢加，2.5小时加完，继续回流2小时后点板，TLC条件：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇：氨水=10/5/2.5/1，未反应完，继续搅拌4.5小时，点板反应完全，冷却到20，甩滤得24KG。精制：中间体（V） 24Kg无水甲醇 80KG水 30KG釜中投入上述料，加热回流全溶后，加入活性炭回流30分钟，过滤，母液水冷析晶，过滤，得12kg白色片状固体，90烘干得11kg，mp272-275。收率：70%。8.1.2.6中间体（VI）的合成：276.5 220投料量：中间体（V） 10.5kg氢氧化钾 5.8kg无水乙醇 20kg操作：用100L反应釜加入无水乙醇和氢氧化钾搅拌溶解，降温至30，分批加入中间体（V），保温在40以下，1.5小时加完，升温至60，反应6小时，内温一直在42-55之间，点板判断反应，完全后，终止反应，TLC条件同上，将反应液冲入40KG二氯甲烷和40KG水的混液中，搅拌全溶，分层，收集有机层，水层用二氯甲烷萃取两次，共用15KG，点板无产品弃去水层，合并有机层，用水洗涤四次，分干净，加入活性炭，过滤浓缩后，加入30kg甲醇（降温到30加入）搅拌溶解，滴加5.5KG浓盐酸，搅拌，甩滤得9KG固体。Mp290以下。收率84%。8.2. 利培酮精干包的操作过程8.2.1 重结晶把精制瓶、抽滤瓶、结晶瓶全部清洁并干燥后备用。把利培酮粗品205g投入精制瓶内，用400450ml异丙醇搅拌下热溶，加入10g活性碳及5g硅藻土热脱色2030分钟，过滤，适量异丙醇洗涤，合并，冷却后析出结晶，滤出。 8.2.2 干燥粉碎过筛抽干后的半成品于搪瓷盘中，压碎摊平，放入烘箱，在100105烘料8小时，冷却后过80目筛并称重,重量为115120g，计算收率。用塑料袋盛装。通知QC取样后,在内包装间用双层塑料袋按100g/袋进行分装，经双人复核后，用绳反扎袋口，转移至精制后原料贮存间待用。9 生产工艺与质量控制点9.1利培酮的制备生产工艺控制点9.1.1严格按反应中的温度、时间控制。9.1.2本反应使用的所有容器具应充分干燥，保证无水。9.1.3泡洗及过滤NaH用的各容器均粘有少量NaH，用完后一定要先用无水乙醇淋洗破坏后方可用水去洗，绝对不能直接用水冲洗。9.1.4在滴加 DMSO时应在防护屏后操作，开始引发反应时应于15分钟左右内先行滴入90100ml，少时很难引发反应，但不应超过100ml，引发时间应为20分钟，如不引发应向有关人员报告，请勿自行主张处理反应。9.1.5THF用前应做无水处理。先用2.5升THF加12g氯化亚酮回流45分钟后，蒸馏到分子筛中干燥备用，DMSO如外观较好可直接用，但存放时一定要密封好以防吸水。9.2 质量控制点9.2.1必须严格控制原料质量，检验合格后方可投料。9.2.2各步反应前，反应瓶及其相应设施应严格清洗，保证没有上批遗留物，防止污染。10 中间体及成品的质量标准名 称质量标准检测方法四步物外观：类白色结晶性粉末目 测熔点： 200210中国药典2000版二部附录VIC纯度99%HPLC六步物外观：白色结晶性粉末目 测含量：98%HPLC八步物外观：白色结晶性粉未目 测熔点：155163熔距：8中国药典2000版二部附录VIIIL含量：98%HPLC利培酮精品外观：白色结晶性粉未目 测熔点：168163中国药典2000版二部附录VIC干燥失重：0.3%中国药典2000版二部附录VIIIL含量：99-101%HPLC纯度99.5%HPLC炽灼残渣：0.3%中国药典2000版二部附录VIIIN重金属：10ppm中国药典2000版二部附录VIIIH11 安全、防火及异常情况处理11.1 严格控制加料时的温度范围，滴加过快，易引起冲料或爆炸。11.2 在设备运行中不能对设备进行清洁，以免发生意外事故。11.3 在操作过程中，接触激素类药时，带好耐酸耐碱手套，以防皮肤吸收。11.4 注意保持室内通风及反应瓶密闭性，以免爆炸。13 关于三废处理和环境保护13.1本品在合成中应用了大量有机溶剂，要及时回收，防止环境污染。13.2 反应废弃物、溶剂回收残液须集中，不许随意倾倒，应按合成车间废弃物销毁管理规定处理。14 操作工时与生产周期工序时间(小时)合计（小时）制备反应8828小时提取抽滤1220干燥浓缩828精干包操作184618小时检验内包8548小时16 车间设备一览表序号名称规格型号参数附件材质数量1反应釜 50 0l瑭瓷22反应釜 1000 l瑭瓷13抽气过滤釜50l不锈钢14滴液漏斗50l玻璃15机械搅拌机36蒸汽干燥箱ZKF0404个烘盘不锈钢37离心机直径50cm不锈钢38氮气压滤釜50l不锈钢19冷冻机ZFQ-85A不锈钢117 技术经济指标17.1 利培酮粗品收率计算实际产量17.1.1计算公式为：理论产量利培酮粗品收率= 100% 实际产量开环物分子量 开环物投料量利培酮分子量 = 100% 17.1.2 收率应为80% 90%利培酮精制品收率计算利培酮精品重量17.2.1计算公式为：利培酮粗品重量利培酮精制品收率= 100% 17.2.2 收得率应为50% 60%18 附录18.1 原材料、中间体、成品的理化常数名 称分子式分子量沸点熔点比重氮气N228-乙酸乙酯C4H8O288.1177-830.92(20/4)水H2O18.0210001.0(4)异丙醇C3H8O60.1082.5-88.50.7851(20/4)氢氧化钠NaOH40.001390318.4-硫 酸H2SO498.0828031.84(98%)无水硫酸镁MgSO4120-氯化钠Nacl58.5-活性炭-硅藻土-利培酮粗品C25H32O3380.53-150160-利培酮精品C25H32O3380.53-160165-18.2 常用理化常数、换算表18.2.1 名词解释： 密闭：系指将容器密闭，防止尘土及异物混入。密封：系指将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物污染。遮光：系指用棕色容器或其它不透光容器包装。熔封或严