泰兆基金结题报告20011012酒石酸衍生物的合成与其结构.doc

泰兆基金结题报告 2001.10.12酒石酸衍生物的合成与其结构与光学活性关系的探讨(附带研究: 1.以简易核磁碳谱探讨亚异丙基酒石酸二乙酯与甲胺的动力学反应; 2.以简易核磁碳谱测定甲胺在乙醇溶液中的含量)化学与分子工程学院 98级 柳敬元摘要：本课题工作中合成了一系列的L-半螺旋型酒石酸衍生物 1-6, 检测其比旋光度后发现酒石酸二乙酯 2形成五元环亚异丙基酒石酸二乙酯3后旋光度急剧往左偏移, 二乙酯3酰胺化后旋光往右偏移, 而二胺5或二醇6则出现左旋性质. 本文试图从分子的半螺旋结构与基团的极化性质来了解酒石酸衍生物结构与光学活性间的关系. 亚异丙基酒石酸二乙酯3与甲胺形成二甲酰胺4b反应的动力学, 可以很简便的由简易核磁碳谱探讨得到. 改变甲胺浓度, 从中观察到反应由二级过渡到准一级反应的数据. 甲胺于无水乙醇的含量可以经济而简便的从核磁碳谱检测与计算得. 以乙醇的亚甲基为内标, 测量各个溶液甲胺碳峰的积分值, 可以判断该溶液甲胺所含的重量或摩尔数, 从而简易的推断达到某浓度所需的通气时间.在近一年的研究中, 我们合成了一系列酒石酸衍生物, 初步探讨了手性螺旋结构化合物与光学活性的关系. 研究过程涉及到许多合成, 设计上以L型酒石酸为起始原料, 将酒石酸中间的两个羟基结合成五元环, 形成带有半螺旋结构的化合物. 然后改变两端基团, 得到二酯3, 二酰胺4a, 二甲酰胺4b, 二胺5a, 二甲胺5b, 二醇6等化合物. 由旋光仪测量其比旋光度, 分析与探讨这些分子中半螺旋结构与官能基团对于旋光的影响.1,2 亚异丙基酒石酸二酯3与甲胺的乙醇溶液反应形成二甲酰胺 4b 的反应现象分明, 我们应用了课题组新发现和正在发展的免氘代试剂简易核磁碳谱操作探讨了这步反应的动力学, 观测到因甲胺数量的改变反应从准一级到二级反应的情形. 在制备甲胺-乙醇溶液时, 我们也应用简易核磁碳谱技术依据甲胺的积分值推算溶液中甲胺的含量. 合成酒石酸衍生物的工作以 L-型酒石酸为起始物和手性源, 路线见 Scheme 1. 首先将酒石酸1酯化为酒石酸二乙酯2,3 然后与丙酮缩合将中间两个羟基联结成环, 得到亚异丙基酒石酸二乙酯 3. 将二乙酯3转换成二酰胺 4a与4b后, 分别以氢化锂铝还原成二胺 5a与5b. 在实验过程中曾遭遇一些问题, 但最后都得到圆满的解决。在大量制备酒石酸二乙酯 2时, 我们改进了产物的纯化手续, 利用萃取法除去盐酸, 避免了直接蒸馏可能导致的聚合反应. 对于3的合成我们不采用文献提供的无水氯化铁催化法, 因为产率低而且费时; 我们改用以原酸酯 HC(OEt)3 为脱水剂, 在丙酮回流下, 便捷的得到高产率的二缩醛3. 二酯3转换为二酰胺4的反应十分顺利, 产率高且无副反应发生. 我们制备了二酰胺4a 与二甲酰胺 4b. 其中氨气和甲胺气的制备由氨水或甲胺水溶液滴加入氢氧化钠固体得到, 产生的气体导入含有乙醇的反应瓶里. 二酯3和氨气或甲胺气在乙醇室温下搅拌过夜即可获得酰胺产物, 蒸除溶剂后分别得到白色固体的4a 与 4b. 将4溶于无水四氢呋喃以氢化锂铝还原, 可以得到双胺 5a 和5b. 这个步骤比较复杂, 淬灭氢化锂铝后使用乙醚和自动提取器多次提取以提高5的收率, 产物经减压蒸馏纯化, 为无色透明液体. 将二酯3在无水四氢呋喃中以氢化锂铝还原得到二醇6, 以减压蒸馏纯化产品.除了上述半螺旋状分子, 我们还进行一些关二环的反应. 由双酯3与二胺类化合物7形成二环酰胺8. 我们进行了以下几个反应 (乙二胺, 丙二胺, 丁二胺, 己二胺, 以及苯二胺 (邻, 间, 对位) 得到产物8 (Scheme 2). 反应中曾出现单取代产物9, 加入乙酸后将其转换成8. 由二胺4合成二环酰胺10的反应 (Scheme 3), 我使用了下列二酯, 其中草酸二乙酯, 丙二酸二乙酯为现有化合物; 丁二酸二乙酯, 戊二酸二乙酯, 己二酸二乙酯则由相对应的二酸制备得到 (由二酸与乙醇在硫酸催化下回流过夜). 我们也顺便探讨了 4a 对二苯乙二酮衍生物的关环反应得到11a (Scheme 3).由半螺旋结构化合物1-6 的比旋光度, 我们尝试了解结构与旋光的关系. 在DMSO溶剂中25 C时, 化合物1, 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b, 与6 的比旋光度经测量及计算分别为 0.29, 3.00, -45.03, 11.19, 2.14, -0.52, -4.92, -2.95. 分析上面数据, 我们发现下列现象: (1). 酒石酸二乙酯2中间的两个羟基联结成5元环成亚异丙基酒石酸二乙酯3后, 旋光急剧往左偏移, 由 aD25 = 3.00 变为 aD25 = -45.03. 在不同溶剂中比旋光度也出现相同情形, 在DMF中, 2 与3的比旋光度分别为21.80 与 -41.66. 纯液体 2的比旋光度为 8.30, 3 在二氯甲烷中为 -36.84. (2). 由酸转变成酯后, 旋光度略有增加, 例如由酒石酸1形成酒石酸二乙酯2, 旋光从 0.29 略增为3.00 (于DMSO), 或由4.49 略增为21.80 (于DMF). (3). 酰胺去羰基后旋光向左偏移, 例如二酰胺4a 还原为二胺5a (11.19 减为 -0.52), 及二甲酰胺5a 形成二甲胺5b (2.13 减为 4.92). (4). 二酯去羰基后旋光急剧向右旋偏移, 由二乙酯3还原为二醇6时, 旋光变化为 -45.03 到 -2.95 (DMSO), 或 -41.66 到 2.22 (于DMF); 或-36.84 到 -5.77 (于CH2Cl2). (5). 甲基的引入使旋光向左旋偏移, 例如二酰胺4a (11.19) 与二甲酰胺4b (-0.52), 及二胺5a (2.14) 与二甲胺 5b (-4.92) 的关系. (6). 反应酰胺化后旋光急剧右旋, 例如从二乙酯3 (-45.03) 形成二酰胺 4a (11.19), 与形成二甲酰胺 4b (2.14).化合物1-6 的最稳定结构经分子动力学计算, 如Figure 1所示. 分析结构与官能基, 我们依据Brewster 的不对称性规则4以及Moscowitz提出的螺旋手性化合物的扭曲规律5解释了上述的旋光现象 (Scheme 4). （详见报告后附的文章：酒石酸衍生物旋光与结构关系的探讨） Figure 1除了上述酒石酸系列衍生物的合成以及旋光关系探讨外, 我们也对由亚异丙基酒石酸二乙酯 3 与甲胺形成亚异丙基酒石酸二甲酰胺4b的反应, 利用我们课题组新发现的简易核磁碳谱测试技术对其进行了动力学探讨,6,7 以及对于甲胺溶解于无水乙醇的溶解数量进行探讨. 此两项工作都取得满意的结果, 也撰写出文章分别投寄到分析化学测试学报以及化学通报发表. (文章内容附于报告后面) 甲胺溶解在乙醇中的含量一直困惑着实验工作者. 到底需要通入多少与多久甲胺气体于乙醇中一直没有很好的鉴定方法. 我们利用简易核磁碳谱得到了快速的判断方法. 将核磁的锁场与匀场参数用标准管选定好, 设定好扫描范围以及信噪比值, 可以在各种溶液状态下获得碳谱数据. 甲胺-乙醇溶液的碳谱得到3个碳峰, 分别是 28.50 (CH3NH2), 16.53 (乙醇的CH3) 与54.49 (乙醇的CH2峰) ppm. 以乙醇的亚甲基峰做内标, 积分值定为100, 求出甲胺碳峰的积分. 实验显示, 甲胺气体通入乙醇后, 形成浑浊有固体析出时的积分值为29.0左右，不同体积的乙醇在同一浓度时都出现相同情形. 在固定的通气速度下, 达到甲胺相同的积分值所需通气时间与溶剂的体积呈线性关系, 如Figure 2所示.对于25毫升乙醇, 以直径1.5厘米的导管每10秒23个气泡的速度, 需要24分钟达到甲胺积分值为29的状态. 甲胺积分值与其浓度的关系也得到证实 (Figure 3). 我们并求出甲胺积分值相当于其在乙醇中所占重量的图 (Figure 4), 可以应用于快捷的判断某溶液中所含甲胺的重量或摩尔数. 对于亚异丙基酒石酸二乙酯 3 与甲胺形成亚异丙基酒石酸二甲酰胺4b的反应动力学研究, 我们也利用简易碳谱技术进行探讨. 反应设计如下: 将定量的二乙酯3与定量的甲胺-乙醇溶液混合, 搅拌后将0.5毫升溶液置入核磁管, 加少量二氯甲烷为内标 (57.50 ppm, 定其积分值为100), 定时检测碳谱, 对每张谱图进行分析测量乙酯上亚甲基 (54.49 ppm) 积分值的变化. 实验表明, 随着甲胺量的逐渐减少 (甲胺与二乙酯的当量比3:1, 1:1, 到1:3), 观察到反应从准一级变成二级反应的过程. 反应级别可以由积分值, 积分的自然对数值, 及积分的倒数值对时间作图得到判定. 当甲胺过量 (当量比3:1) 时, 积分对时间作图得到曲线 (Figure 5a), 积分的自然对数值对时间作图得到斜率为负的直线 (Figure 5b), 表明反应为准一级反应. 当甲胺溶液与乙酯的体积为1.2:1时 (相当于当量比1:1), 积分的自然对数值对时间作图 (Figure 6a) 结果与积分对时间作图(Figure 6b)相同, 皆为曲线. 将积分的倒数值对时间作图则得到斜率为正的直线 (Figure 6c), 显示反应为二级反应. 当甲胺不足量时, 一开始呈现二级反应特征 (Figure 7)，而后逐渐偏离，最后双酯的量趋于恒定，说明甲胺消耗完毕，反应接近停止。总结这几个月的工作, 我们合成了许多化合物, 探讨了关环的各种反应, 也得到可观的成绩.产物光谱数据酒石酸二乙酯 2产率 77 %。IR (cm-1): 3480, 3000, 1750, 1380, 1300, 1200, 1090; 1H NMR: d 1.32 (t, 6H), 3.66 (s, 2H), 4.25-4.36 (q, 4H), 4.55 (s, 2H); 13C NMR: d 13.85, 62.06, 72.03, 171.40.亚异丙基酒石酸二乙酯 3产率 79 %。IR (cm-1): 3000, 1760, 1380, 1200, 1120, 1040, 860; MS (m/z): 247, 231, 217, 173; 1H-NMR: d 1.32 (t, 6H), 1.50 ( s, 6H), 4.23-4.34 (q, 4H), 4.78 (s, 2H); 13C NMR: d 13.94, 26.20, 61.72, 77.00, 113.57, 169.50.L-N,N-甲基-2,3-O-亚异丙基酒石酸二酰胺 4am.p. 138-139C; 1H NMR: d 1.49 (s, 6H), 2.87-2.90 (d, 6H), 4.51 (s, 2H), 7.06 (s, 2H); 13C NMR: d 25.96, 26.07, 77.34, 112.16, 170.13.L-2,3-O-亚异丙基酒石酸二酰胺 4bm.p. 162-164 C; 1H NMR(D6-DMSO): d 3.33 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 7.39-7.47 (d, 4H); 13C NMR (D6-DMSO): d 26.20, 77.37, 111.50, 171.31.(2S,3S)-2,3-O-亚异丙基丁二胺 5a1H NMR: d 1.42 (s, 6H), 2.87 (d,4H), 3.79 (t, 2H).(2S,3S)-N,N-甲基-2,3-O-亚异丙基丁二胺 5b1H NMR: d 1.40 (s, 6H), 1.98 (s, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.73-2.75 (d, 4H), 3.90 (t, 2H);13C NMR: d 27.12, 36.60, 53.97, 78.39, 108.74.DEPT: CH3 carbons: (2 peaks) 27.12, 36.60; CH2 carbons: (1 peaks): 53.97; CH carbons: (1 peak) 78.39.L-(2S,3S)-2,3-O-亚异丙基苏力糖醇 6b.p. 125-6 C/1mmHg, 1H NMR: d 3.06 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 5.03 (s, 2H).1,4-丁二酸二乙酯 11a1H NMR: d 1.26 (t, 6H), 2.66 (t, 4H), 4.17 (q, 4H);13C NMR: d 14.01, 28.79, 60.57, 172.30.1,5-戊二酸二乙酯 11b1H NMR: d 1.26 (t, 6H), 1.95(2H),2.37 (t, 4H), 4.15 (q, 4H);13C NMR: d 14.09,20.06, 33.23, 60.32, 172.97.1,6-己二酸二乙酯 11c1H NMR: d 1.25 (t, 6H), 1.62(4H), 2.38 (t, 4H), 4.14 (q, 4H);13C NMR: d 14.15, 24.33, 33.89,60.27, 173.39.致谢 在一年的泰兆课题完成中，我的实验工作受到了很多人的关怀和帮助。首先，林老师的言传身教使我受益匪浅。我从他身上不仅仅学到了很多实验技能，包括核磁共振仪的使用，而且林老师严谨的实验素养也对我影响颇深。其次，实验室的同学们也给了我很大的帮助。同时化学院的领导和我的年级主任田老师也对泰兆课题的进行十分关心。我在此对曾经在实验工作中关心帮助过我的老师同学们表示真诚的感谢。参 考 文 献 1a Eliel, E. L, Stereochemistry of Carbon Compounds, 1962, 110-114. 1b Mills, J. A.; Klyne, W., Progress in Stereochemistry, 1954, 1, 204-212. 2a. Deng, B.; Ye, Xiulin*, Xing, Q. Y.; Chin. Chem. Lett., 1996, 7, 627-30. 2b. Nie, A. H.; Ye, X. L.; Xing, Q. Y., Chin. Chem. Lett., 1997, 8, 141-4. Tietze, L. F.; Eicher, T., 张进琪译 精细有机合成 有机化学实践中的反应与合成, 南京大学出版社 (第一版), 1992, 97. Brewster, J. H., J .Am. Chem. Soc., 1959, 81, 5475, 5483, 5493. Moscowitz, A.; Mislow, K., J .Am. Chem. Soc., 1962, 84, 4605. Levy, G. C.; Lichter R. L., Nelson G. L. In Carbon-13 NMR, 2nd ed., Wiley-Inte