182)林荣芳 1例乙肝肝硬化患者的抗凝治疗病例分析.doc

乙型肝炎肝硬化患者的抗凝治疗病例分析林荣芳福建医科大学附属第一医院 福州 3500051病史简介：患者（住院号：0456689），男，72岁，身高175cm，体重63kg。以“发现HBsAg阳性17年，乏力、纳差、尿黄1周。”为主诉于3.7入院。17年前体检发现HBsAg阳性，无明显不适，不定期复查肝功能均正常，未进一步诊治；2周余前因“肺部感染”住当地医院予“阿奇霉素”等抗感染治疗。1周前出现乏力，食欲下降，食量减少为原来的1/4，伴眼黄、尿黄、皮肤黄，伴厌油、恶心，无呕吐。就诊当地医院查“TBIL78.8mmol/L，IBIL67.3mmol/L，ALB31g/L，ALT248U/L，AST129U/L，GGT74U/L”，予“保肝”等治疗后，症状无明显改善，为进一步诊治，求诊我院。既往史：“冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动”史1年余，长期服用华法林2.25mgqd、单硝酸异山梨酯片（欣康）20mgbid、酒石酸美托洛尔片（倍他乐克）50mgbid治疗。2月余前曾因“胆囊结石并胆囊炎、急性上消化道出血”住当地医院，经治疗好转后出院。入院诊断为1.肝功能异常待查；2.冠状动脉粥样硬化性心脏病；3.心律失常：心房颤动；4.肺部感染？入院后查PLT 234109/L； Fib 2.02g/L，先后予单硝酸异山梨酯片（欣康）20mg bid治疗冠心病，酒石酸美托洛尔片（倍他乐克）50mg bid、地高辛0.125mg控制心律，华法林抗凝，拉米夫定抗乙肝病毒，延缓肝硬化进一步发展，奥美拉唑抑酸保胃，多烯磷脂酰胆碱注射液、异甘草酸镁注射液改善肝功等治疗。住院期间华法林用量及INR监测结果:（入院前2.25mgqd）日期3.73.8-103.113.12-143.153.163.173.183.193.203.213.223.233.243.25华法林2.25mg暂停暂停2mg2mg2mg2mg2mg1mg1mg1mg1mg1mg1mg1mgPT（秒）43.915.220.627.322.324.8INR4.421.161.72.431.882.152分析：21肝病时华法林抗凝治疗的剂量调整华法林治疗存在：治疗窗窄；药物起效和失效缓慢；疗效受食物和药物的影响；需要频繁调整药物剂量；患者依从性不好等特点，故应加强监测，实施个体化给药方案。如使用华法林期间出现药物累积过量或不足,应随时对用药量进行微调。华法令通过抑制 VitK环氧化还原酶活性 ,阻止 VitK循环利用 ,并使 VitK依赖性凝血因子 、无法激活 ,从而发挥抗凝作用 。为了获得华法令剂量应严格个体化，正常给药为首剂一日3-4.5mg，次日起用维持量一日2-8mg。用药次日起即应根据凝血酶原时间（PT）调整剂量至维持量，使国际标准比值（INR）控制在2.0左右。用药3日后，凝血因子耗尽，才能充分显示抗凝效应，凝血酶原时间才能确切反映维生素K依赖性凝血因子的减少程度，可据此以确定维持量。必要时以1mg为阶梯调整剂量。体重低于50KG患者、老年患者或肝功能不全患者需降低初始剂量，INR宜控制在1.6-1.81。该患者为老年患者且合并肝功不全，2月前曾发生急性上消化道出血，入院时INR4.42，PLT 234109/L， Fib 2.02g/L提示抗凝过度，应进一步调整剂量，减少或停止口服华法林，使INR控制在1.6-1.8。由于华法林血浆蛋白结合率高达99%，且几乎完全通过肝脏代谢，其产物只有微弱的抗凝活性。当肝功失代偿时，血浆白蛋白降低，则游离的华法林浓度成倍升高；代谢功能减弱，则延缓华法林代谢失活，二者均能增强华法林的抗凝作用。因此。要达到目标INR，肝功不全患者所需的华法林剂量较肝功正常者小。22华法林与其他药物及食物的相互作用2.2.1.机制 与血浆蛋白的亲和力比本品强的药物，竞争血浆蛋白使游离的华法林增多，抑制肝微粒体酶的药物、减少维生素K的吸收、影响凝血酶原合成的药物均能增强华法林的抗凝作用；而抑制口服抗凝药的吸收、竞争有关酶蛋白、促进凝血因子的合成的药物则减弱其抗凝作用。2.2.2.PPI的选用 PPI在肝脏主要被 CYP2C19和CYP3A4代谢，其与代谢所需酶相互作用外，也能改变其他CYP同工酶的活性。奥美拉唑因与CYP2C19 和3A4的高亲和力，能提高华法林的抗凝活性，CYP2C19对埃素美拉唑代谢影响较小，但现有数据提示它在药物相互作用方面与奥美拉唑相似。相比，兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑因为对特异的CYP同工酶亲和力更低或有其他清除途径，发生药物相互作用及率较低。泮妥拉唑虽也通过CYP2C19 和CYP3A4代谢，但其经CYP系统合成的初始代谢物4-羟基泮托拉唑还要经过细胞溶质中的硫酸盐共轭反应进行II期生物转化。这种共轭反应是一种相对非饱和途径，故比其他PPI更少发生药物相互作用。其与华法林合用未出现明显的药物代谢相互作用2。本例患者在使用华法林抗凝治疗过程中选用奥美拉唑抑酸保胃，欠适宜。建议改为泮托拉唑，以减少潜在的相互作用。后即改为泮托拉唑。2.2.3食物与华法林相互作用 维生素K摄入增加可减少华法林的作用，食物如肝、甜菜根、甘蓝、生菜和菠菜等以及液体饮食补充剂因含维生素K较高，在服用华法林期间应避免食用。23不良反应 华法林治疗病人中210%会出现轻微出血。罕有致命性大量出血。最常见致命性出血现象即颅内出血估计在1/300治疗年次，肠道及尿道出血在1/10002000治疗年次。严重的华法林副反应：皮肤坏死及动脉粥样化栓塞也有报导。秃顶及皮疹稀有报导。24肝功受损时，机体凝血功能的改变及评估。肝脏是机体代谢的重要器官，也是凝血因子合成的重要场所，在凝血抗凝系统保持动态平衡中起重要调节作用。当肝细胞受损时，蛋白质合成减低，致凝血因子（、）合成减少，清除组织凝血活酶和被激活的纤容因子能力下降；维生素K吸收障碍使维生素K依赖凝血因子的前体不能变成有活性的凝血因子；肝素酶合成很低，肝素无活能力下降，血浆肝素含量上升高。上述原因共同表现为PT、 APTT、TT延长，FIB下降，说明凝血功能障碍与肝细胞受损程度密切相关，肝实质受损时血液处于低凝状态，具有出血倾向3。文献报道某研究用7种组织凝血活酶检测了27例肝功能衰竭患者及29例口服抗凝药患者的PT、PTR、PTA与INR，对于肝病患者，只有PTA可以排除组织凝血活酶来源不同所致PT的变化，INR组间差异非常显著，但对接受口服抗凝治疗的患者，只有INR可以排除组织凝血活酶来源不同所致结果的差异，PTA组间差异非常显著。这可能与以下因素有关：WHO标定不同组织凝血活酶的ISI时用的是正常人或口服抗凝治疗患者的血浆，而非肝病患者的血浆。肝病与口服抗凝治疗时凝血功能紊乱的机制不同。许多肝病患者INR值非常高，而它超过抗凝范围(4.0)时，标准化的准确性将大大降低。而PTA检测简单，所受影响因素少，只要准确测定正常人与肝病患者的PT即可，因此目前它是评价肝病患者病情或病情变化的最佳表达方式4。25治疗及转归患者入院时PT 43.9秒，INR4.42，肝脏Child-pugh评分7分，故予暂停口服抗凝治疗，并予以抗乙肝病毒及保肝治疗，复查PT正常，INR1.16，低于抗凝合适范围，可能导致心血管事件，故予华法林2mg qd，并于每3天监测PT 、INR；及时调整剂量至1mg qd，患者病情好转。复查PT24.8s，INR-PT2.15，肝功好转出院。并嘱继续监测凝血全套，必要时再调整华法林剂量。3总结药物相互作用是治疗失败和出现不良反应的常见原因，归因于药效学或药代动力学过程，以及生物药剂学的改变。肝病与口服抗凝治疗时凝血功能紊乱的机制不同； 肝病时由于维生素K摄取、吸收、利用及代谢障碍，只能合成一些没有活性的因子，不能与钙离子结合发挥作用。香豆素类抗凝药主要抑制氧化维生素K还原，阻止其再循环，同时羧化酶的活性也受到抑制，谷氨酸残基羧化发生障碍，从而干扰了维生素K依赖性凝血因子的合成。INR值排除了试剂来源不同对结果所带来的差异，它使不同地区、不同医院的各实验室PT测定得到一个规范化、可比性强的结果报告，尤其是将口服抗凝治疗患者的PT标准化，在临床上有重要、广泛的应用意义。但对于肝病患者却存在一定的局限性，只有PTA可将肝病患者PT标准化。故当肝病患者使用华法林抗凝时，应同时监测凝血全套，既要评估肝脏受损程度，及时干预，又要保证抗凝有效，减少心血管事件的发生率。尽量对抗凝监控的INR调整至肝病患者的合适范围：1.6-1.8。参考文献：1 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知M. 2005版.人民卫生出版社，375-376.2 张鉴,彭向前,李军.质子泵抑制剂的代谢与细胞色素P450J.山东