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空气净化系统 1 新版gmp对hvac系统的要求2 药品生产对环境的要求3 空气净化系统控制的内容4 空气净化系统的构成及工作原理5 hvac系统的风险识别与控制 6 hvac系统的验证和监控 第七条企业应当配备足够的 符合要求的人员 厂房 设施和设备 为实现质量目标提供必要的条件 法规对空气净化系统的要求 对空调机组的要求1 无菌附录第三十二条在任何运行状态下 洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压 维持良好的气流方向 保证有效的净化能力 2 无菌附录第三十四条应设送风机组故障的报警系统 机组需要连续运行 机组控制系统具有故障报警功能 法规对空气净化系统的要求 对温度 湿度的要求第四十二条厂房应当有适当的照明 温度 湿度和通风 确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响 不再直接强调具体的控制范围 由企业依据风险来确定 法规对空气净化系统的要求 对气流组织的要求1 第四十八条应当根据药品品种 生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统 使生产区有效通风 并有温度 湿度控制和空气净化过滤 保证药品的生产环境符合要求 2 无菌附录第三十条 更衣室应当有足够的换气次数 3 无菌附录第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录 如烟雾试验的录像 我国gmp中首次提出 有效通风 换气次数 的要求 对气流流型做出检测规定 法规对空气净化系统的要求 对压差的要求1 第四十八条洁净区与非洁净区之间 不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡 必要时 相同洁净度级别的不同功能区域 操作间 之间也应当保持适当的压差梯度 2 第五十三条产尘操作间 如干燥物料或产品的取样 称量 混合 包装等操作间 应当保持相对负压或采取专门的措施 防止粉尘扩散 避免交叉污染并便于清洁 3 第一百九十条在干燥物料或产品 尤其是高活性 高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中 应当采取特殊措施 防止粉尘的产生和扩散 4 第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施 防止污染和交叉污染 如 设置必要的气锁间和排风 空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制 应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险 5 无菌附录第三十条应当按照气锁方式设计更衣室 6 无菌附录第三十一条气锁间两侧的门不得同时打开 可采用连锁系统或光学或 和 声学的报警系统防止两侧的门同时打开 7 无菌附录第三十四条 应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表 压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中 法规对空气净化系统的要求 对洁净级别重新分级1 第四十六条为降低污染和交叉污染的风险 厂房 生产设施和设备应当根据所生产药品的特性 工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计 布局和使用 2 无菌附录第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求 包括达到 静态 和 动态 的标准 直接采用了iso14644的洁净分级标准 法规对空气净化系统的要求 我国gmp对空调净化系统微生物的要求 防止污染和交叉污染 环境中的微生物 尘埃粒子对产品的影响 不同操作间的交叉污染 外界对洁净区域的影响 人员对产品的污染 操作间内环境的维持 自净2 控制影响产品工艺因素 温湿度对物料的影响3 人员的安全 舒适度 空气中的含氧量 需要防止有害物质对人员的危害4 设备运行要求有适当的温度 湿度 药品生产对环境的要求 空调机组的工作原理 空调机组的构成 总体构成1 空调机组净化 初效 中效 高效制冷制热2 操作间3 管道 空气净化系统的构成 1 温度和相对湿度主要影响产品质量 有些工艺要求较低的湿度 湿度过高可能会影响物料的流动性 细菌的繁殖条件 通常湿度越高越有利于细菌的繁殖 员工的舒适度带来的对产品质量的影响 确定温湿度时需要关注的风险点 1 工艺 物料 产品的要求2 仪器稳定运行 避免潮湿 静电的影响3 设备 工序产湿 产热的考量 特别是动态的考虑 如清洗间 洗瓶间的空调系统的设计4 避免阳光照射无特殊要求时 温度可控制在18 26 相对湿度可控制在45 65 空气净化系统控制的内容 加湿 除湿系统主要为空气处理装置提供加湿 除湿的辅助设施 通常加湿包括 蒸汽管道 汽化喷头 除湿通常会用制冷的方式包括冷水机组等 加热系统主要为空气处理装置提供热源的辅助设施 通常包括 热源 蒸汽管道 分汽缸制冷系统 冷水机组 凉水塔 空气净化系统控制的内容 2 气流组织风险点 气流组织设计不合理 出现乱流或涡流引起的空气聚集产生污染 增加产品污染的风险 控制措施 1 合理设计洁净室内部气流组织 利用气流将生产过程中的污染物及时排出室内2 应对气流流型进行评估 避免 特别是产品暴露端气流的覆盖情况3 关键区域气流流型应进行在位分析 可视化研究 证明其为单向流并覆盖产品 空气净化系统控制的内容 3 压差风险点 压差控制不合理导致污染和交叉污染 控制方法 1 提高关键操作房间的静压差2 降低产生污染的操作间静压差3 采用气闸或缓冲间将洁净 非洁净区域隔离压差的监测 压差计 空气净化系统控制的内容 空气净化系统控制的内容 空气净化系统控制的内容 空气净化系统控制的内容 空气净化系统控制的内容 空气净化系统控制的内容 4洁净度的控制悬浮粒子与微生物的关系由于粒子与微生物在空气中的存在形式决定了存在的粒子数反映了潜在的微生物在关键区域连续出现少量的 5 0 m粒子时 可能是污染事件的征兆gmp对洁净度的控制指标 尘埃粒子数和微生物数均有明确的标准 空气净化系统控制的内容 影响洁净度的因素1 新风设计风险点 新风量设计偏小 供给不足 使系统由于局部排风及维护正压造成的风量损失得不到及时补偿而使风量不足 甚至会造成室内负压 新风的质量有保障 控制措施 在准确计算新风量的基础上 合理设计新风口的尺寸和数量 按照gb50457 2008医药工业洁净厂房设计规范 新风应取下列的最大值 1 补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气2 室内每人新鲜空气量不小于40m3 h3 新风口需要安装百叶和丝网 防止鸟及昆虫进入 4 新风口安装止回阀 5 新风送风口和空调回风口不能直接相连 空气净化系统控制的内容 2 送风设计的风险风险点 风量设计偏小 无法满足净化空调系统的需要 使实际送风量远低于设计送风量控制措施 1 准确计算系统风量2 建议选用风机压头时 初效至高效过滤器的终阻力可按初阻力分别加50 150pa来计算 3 为了避免过滤器随着时间的增长而阻力增加使洁净室风量下降可采用定风量调节器来代普通阀门 以自动补偿过滤器增加阻力 保持风量的恒定 空气净化系统控制的内容 风险点2 送风口设计不合理 室内不能有效通风 气流进入室内不均匀 形成局部的污染点控制措施 1 注意送风形式 2 注意房间的布局 考虑工艺设备 特别是产热设备及其排风 送风和回风均匀布局 均匀分配空气 空气净化系统控制的内容 3 回风设计风险空气进入洁净室后被污染 但其温湿度变化不大的 可以经过重新过滤处理 将其变为洁净空气再利用 设计时注意以下风险 回风口应易于清洁回风口的布局一般采用室内侧下部回风 与送风口合理布局 保持室内气流组织的合理性回风口应远离单向流 以免影响其流向散发粉尘和危害物质的洁净室不采用走廊回风 也不应采用顶部回风有些洁净室回风口设的太少 太小 甚至不设计 从而使室内正压过大 风从门及传递窗高速压出产生啸声 不仅增加了噪声 又使系统的阻力增大 回风量减少 增加了新风需求及系统耗能 不同洁净级别的区域共用回风隔墙 而且在回风隔墙内不设置回风管 回风口直接安装在隔墙上 导致低压一侧无法回风 空气净化系统控制的内容 4 排风设计哪些情况需要排风 1 生产过程中散发粉尘的洁净室 经处理后仍不能避2 生产中使用有机溶媒 且因气体聚集可能导致火灾或爆炸危险的3 病原体操作区4 生产中产生大量有害物质 异味或挥发性气体的5 采用熏蒸消毒的洁净室应设置消毒排风设施方式 全排 局排 注意 1 避免影响室内风量 从而影响压差2 防倒灌措施3 排放含易燃易爆气体的应采用防火防爆措施4 高致敏性药品 如青霉素类药品 生物安全性药品 二类以上病原体 的排风需经高效过滤器过滤后排放 设置高效过滤器的完整性监控手段 空气净化系统控制的内容 5 风量不平衡的风险 风量不平衡 可能导致室内风量过大或过小 室内压力不稳定控制措施 采用风机调频控制与cav控制 一套风机变转速调速装置 根据阻力变化 调节电机电流频率 改变风机转速 提供系统所需风压 使系统风量保持恒定 cav阀本身不节能 但可在运行过程中恒定每个房间的送风量 变频控制与cav配合使用 可使系统风量恒定 房间压力稳定 节能 可满足值班送风要求 风机启动平稳 空气净化系统控制的内容 送 回 排风的数量及平衡直接影响换气次数和自净时间gb50457 2008医药工业洁净厂房设计规范 药品生产质量管理规范 未对换气次数要求 未指明标准 上述二标准中均未提及b级换气次数要求 空气净化系统控制的内容 自净时间自净能力不足 导致污染长时间存在 可能增加污染的几率 它是系统排出污染能力的指标控制措施 有效通风 提高换气次数 使自净时间达到设计要求gmp要求关键区域从动态到静态的自净时间应达到15 20min 指导值 空气净化系统控制的内容 6 过滤 送风系统过滤的作用1 物理过滤灭菌 细菌 病毒通常都依附在尘埃粒子上 空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在 用hepa过滤器将空气中的颗粒物除去 也就达到了除菌的目的 2 过滤除粒子 防止交叉污染 臭氧 紫外线等化学方法杀菌 空气净化系统控制的内容 空气净化系统控制的内容 空气净化系统控制的内容 空气净化系统控制的内容 空气净化系统控制的内容 空调系统高效过滤器的安装系统进行全面清扫和系统连续试车 h以上后 在现场拆开包装并进行安装 空气净化系统控制的内容 空吹时的风险控制 空气净化系统控制的内容 验证设计确认安装确认运行确认性能确认 hvac系统的验证和监控 通常设计确认包括功能标准 设计标准和设计确认三部分 功能标准和设计标准通常由供应商负责起草 绝大部分企业购买都是标准化的设备 一般只做设计确认 设计确认是提供书面化的证据证明供应商待提供的设备和设施能够达到预定的用途并且符合法规的要求 设计确认需要参照批准的用户需求标准和设计标准进行从而确保所有需求和设计活动都已经完成并且满足用户需求标准和法规要求 质量人员需要批准设计确认报告 报告批准后 设计就不能随意更改 hvac系统的验证和监控 设计确认 设计确认需要的hvac设计文件包括 技术手册 设备和电路图纸 设计说明 车间平面图 洁净区划分图 人流物流图 hvac系统区域划分图 房间压差分布图 风量平衡计算表 空气处理计算表 机组冷热负荷计算 hvac系统流程图 风口布置图 送 回 排风 风管布置图 送 回 排风 设备和仪表清单 hvac系统的验证和监控 设计确认 安装确认是为设备和设施已经按照设计标准进行安装或改造提供文件化的证据 通常安装确认分安装确认方案和安装确认报告 安装确认方案安装确认草案应确认设计与实际安装相一致 安装确认方案必须在执行前得到批准 安装确认的执行安装确认必须有熟悉安装确认方案并且熟悉相关设备和设施的人员执行 该检查工作通常包括 技术资料检查归档即资料档案化工作 通常由经过培训的人员检查审核供应商提供的图纸 设备清单 各类证书 说明书或手册 包括维护 操作及排除故障等 检查是否有证书 证书是否准确 检测流量 压力 温度 重量等的关键仪器 压力容器 阀门的清洁 钝化及其材质 质量等是否有合格证明 校验证书的内容是否符合要求 如有效期 范围 结果和校验证书编号 hepa过滤器完整性检测报告 管道清洁和泄露检测报告 hvac系统的验证和监控 安装确认 机组安装的风险存在的风险 空调机组由于体积大 不便于整体运输 常采用散装或组装功能段运至现场进行整体拼装的施工方法 由于加工质量和组装水平的不同 组装后机组的密封性能存在着较大的差异 严重的漏风将影响系统的使用功能 控制方法 现场组装的组合式空气调节机组应做漏风量的检测 其漏风量必须符合现行国家标准 组合式空调机组 gb t14294的规定 hvac系统的验证和监控 安装确认 控制系统类型 1 基本控制系统 单一的控制单元或单一的组合控制单元 如温湿度控制单元 或许具有报警功能 但没有监测系统运行 分析趋势或系统内部件状态的功能 2 中央集成控制系统 如建筑管理系统 bms 或自动化系统 bas 专有集合系统 由大量的局部独立控制板 现场控制板或远距离控制板组成 系统中的各种控制板被网络缆线连接到一个或多个 监督者 终端电脑 终端电脑能够使工作人员看到输入输出信号 建立记录系统 使工作人员检查运行数据和趋势 改变初始设置点 在中心位置生成报警报告 hvac系统的验证和监控 安装确认 通常具有以下功能 1 参数与设备状态检测 显示参数和设备显示 通过集中监控系统主机系统的显示或打印单元以及就地控制系统的光 声响等器件显示某一参数是否达到规定值 或显示某一设备运行状态 2 自动调节与控制参数自动调节与控制 使某些运行参数自动的保持规定值或按预定的规律变动 如 自控加热 制冷 调节风量3 工况自动转换工况自动转换 如 生产间隙变频运行 hvac系统的验证和监控 安装确认 4 设备连锁与自动保护连锁功能 使相关设备按某一指定程序顺序启停 如送风机和排风机的启停顺序 5 自动保护功能 如 系统的电加热器应与送风机联锁 并应有无风断电 超温断电保护装置 电加热器的金属风管应接地 6 报警功能自动保护和报警 指设备运行状况异常或某些参数超过允许值时 发出报警信号或使系统中某些设备及元件自动停止工作 hvac系统的验证和监控 安装确认 无菌附录第三十四条应设送风机组故障的报警系统 机组需要连续运行机组控制系统具有故障报警功能7 记录功能每个公司都对记录有自身的个性要求 有可能只是对制造过程中警报的记录 或甚至不记录警报 而是批次记录表的记录 推荐进行实际记录 以目前的数据资料记录系统而言 实际记录一般包含连续记录表 或每日的最小 大平均数 标准偏差的记录 hvac系统的验证和监控 安装确认 hvac系统的验证和监控 安装确认 清洁在正式安装前的安装确认阶段 应考虑如何除去设备在制造过程中用到的添加剂并除去所有设备上的异物 风管清洁的控制1 风管吊装前需要清洁 否则材料本身和施工过程中的粉尘 金属颗粒 污渍将对风管造成污染 2 控制方法 1 生活用水对被洗风管内外进行全面的冲洗 中性清洗溶液 中性洗洁精 对风管内壁及法兰进行擦洗除油污 再次用生活用水对风管冲洗 除去中性清洗液和油污等 使用75 酒精溶液对风管内壁进行擦洗消毒 用洁净布擦拭目测无灰尘无油污 2 使用无尘布将风管内壁及法兰擦干 3 用密封胶对风管进行密封处理后及时用透明的聚乙烯布将风管管口封堵包装严密 4 等待安装 hvac系统的验证和监控 安装确认 风管的泄漏测试通常风管的漏风检查包括三种方法 漏光试验 漏风声音试验 漏风量测试净化空调系统的风管漏风试验可接受标准 1 单位风管展开面积漏风量符合gb50591 2010 洁净室施工及验收规范 的规定2 系统允许漏风率 单向流系统 1 非单向流系统 2 hvac系统的验证和监控 安装确认 净化空调系统的风管漏风试验1 1 5级洁净环境的风管应全部进行漏风试验 2 6 9级洁净环境的风管应对30 的风管并不少于1个系统进行漏风检查 可以分段测试 也可以整体测试 将支管取下 用盲板和胶带密封开口处 将试验装置连接到被试风管上 关闭进风挡板 启动风机 逐步打开进风挡板 直到风管内静压值上升并保持在试验压力下 风管的咬口或其他连接处没有张口 开裂等损坏的现象 注意倾听风管所有接缝和孔洞处的漏风声音 将每个漏风点作出记号并进行修补 hvac系统的验证和监控 安装确认 漏光试验方法 对一定长度的风管 在漆黑的周围环境下 用一个电压不高于36v 功率100w以上 带保护罩的灯泡 在风管内从风管的一端缓缓移向另一端 若在风管外能观察到光线射出 说明有比较严重的漏风 应对风管进行修补后再查 可接受标准 1 低压系统风管每10m接缝 漏光点不应超过2处 且100m接缝平均不应大于16处 2 中压系统风管每10m接缝 漏光点不应超过1 且100m接缝平均不应大于8处为合格 漏光试验中发现的条形漏光 应进行密封处理 hvac系统的验证和监控 安装确认 图纸的核对由经过培训的人员按照批准的图纸检查固定的管道是否按图纸施工 其上是否已明确地标明介质的流向和介质名称 设备是否贴有唯一的编号 关键仪表是否贴有校验标签 与公用系统 例如 压缩空气 的连接是否符合图纸要求 主要部件是否按照图纸进行安装 所有由供应商提供的图纸必需精确地根据版本号控制和核实 所有图纸必需反映设备的装配情况 电气部分由专业技术人员按照电气安装图纸确认现场实际的电气安装是否符合图纸要求 常见的做法是对关键设备电路抽检10 如果发现不一致 应在不一致的图纸上做上醒目的红色标记 签字并注明日期 直接记录并按照偏差程序进行调查 hvac系统的验证和监控 安装确认 安装确认报告必须包括 根据安装确认方案中定义的接受标准对每个确认结果进行回顾 提供符合 不符合接受标准的清晰描述 详细阐述所有偏差和必要的补救措施 安装确认报告中应有明确的安装确认是否成功完成 能否进行性能确认的结论 hvac系统的验证和监控 安装确认 hvac系统的验证和监控 运行确认 运行确认是确认所有可能影响产品质量的设备的各个方面都在预期的范围之内运行 在进行运行确认前下面的工作必须完成 发生在安装确认过程中影响产品质量的偏差已经关闭 运行确认方案已经批准 运行确认过程中使用的设备或仪表必须经过校证 并在校正期内 空调系统运行确认通常包括验证仪器校准的确认 高效过滤器完整性检查 dop测试 房间风量和换气次数测试 房间压差测试 房间温湿度测试 气流流型测试 a b级区域 自净时间测试 洁净度测试 主要操作间照度噪音 hvac系统的验证和监控 运行确认 dop重点检测点过滤器的滤材 过滤器的滤材与其框架内部的连接 过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间 如某点读数的穿透率 0 01 说明该点有泄漏 hvac系统的验证和监控 运行确认 送风量的计算按照gb50457 2008医药工业洁净厂房设计规范 新风应取下列的最大值1 按换气次数计算或按室内发尘量计算 确保自净时间符合设计要求2 根据湿 热负荷计算的送风量3 向室内提供的新鲜空气量4 注意送风形式 射流参数 5 注意房间的几何形状 考虑工艺设备 特别是产热设备及其排风 送风和回风均匀布局 均匀分配空气 hvac系统的验证和监控 运行确认 单向流风速测试测试状态 静态仪器 热球式风速仪 最小刻度不超过0 02m s测试方法 面风速法 用固定支架测试1 垂直单向流 距地0 8m无隔阻的工作面 如有隔阻 在隔阻面之上0 25m的工作面2 水平单向流 距送风面0 5m的截面标准 0 36 0 54m s 风速测试 非单向流风速测试测试状态 静态仪器 热球式风速仪 最小刻度不超过0 02m s测试方法 风口法 风管法1 风口法测试风险点 截面积与风口一致 长度为风口边长的2倍的辅助风管连接于风口 在辅助风管出口测定 将出口截面划分为边长不大于200mm的小块来测定 但至少不少于6点2 风管法测试风险点 在矩形风管上打孔测试 将测试截面划分为边长不大于200mm的小块来测定 但至少不少于6点 测定位于小块中心 风速测试 仪器风速仪 风量罩测试方法平均风速法风量测试风速测定风量测定 风量和换气次数测试 总风量l 该室各风口平均风速 m s 室内风口截面积f m2 3600 m3 h 换气次数n l 房间体积v m3 次 时 判断与调整 换气次数测试 人工发烟如果要求很快测定 可用发烟器人工发烟 以人工发烟为基准时 应将发烟器放在离地面1 8m以上的室中心点 发烟1 2分钟即停止 1分钟后 在工作区平面的中心点测定含尘浓度 n0 作为基准 立即开机运行并计时 定时 如每5分钟 读数 直至浓度达到最低限度 n 或符合相应洁净度级别的要求为止 以这一段时间为实测自净时间 自净时间计算由测得的开机前原始浓度或发烟停止后1分钟的污染浓度 n0 室内达到稳定时的浓度 n 和实际换气次数 n 查表 得到计算自净时间 再和实测自净时间进行对比 不得超过计算自净时间的1 2倍 自净时间测试 检测方法 测试状态 静态测试仪器 发烟器 风速仪 照相机或摄像机发烟量尽量大一些 不能对环境和高效产生影响检测方法 发烟器方法逐点观察 记录 可以拍摄 气流流型 气流组织测试 运行确认报告至少包括以下内容 依据运行确认方案中的可接受标准对整个设备的运行确认进行总结 提供符合 不符合接受标准的清晰陈述 详细描述任何偏差及采取的相关补救措施 同时确认该措施已成功完成 所有sop已经生效 若没有测试完成的证据 例如 打印结果或报告 则应有复核人证实所有测试均依照运行确认方案完成并在相应的测试位置签名 在测试结束后获得的所有结果应在项目文件中归档 在所有运行确认完成后 应由质量管理人员批准运行确认报告 hvac系统的验证和监控 运行确认 空调系统的性能确认是为证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持 验证测试次数 连续3次 测试状态 静态和动态 系统运行稳定后测试性能确认的要点 1 所有检验仪器校准的确认 2 系统标准操作程序 sop 的确认 空调净化系统运行规程 压差控制规程 温湿度控制规程 送风量和换气次数的测量规程 高效过滤器检漏试验规程 洁净度检测规程 环境定期回顾规程3 洁净房间洁净度 尘埃粒子 微生物 的测试 4 房间压差的连续测试 5 房间温湿度的连续测试 hvac系统的验证和监控 性能确认 测试状态 动态 静态标准