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hedgehog信号通路简介命名由来：Nusslein-Volhard等人在筛选影响果蝇幼虫发育基因时，发现hedgehog基因突变会导致幼虫长满刚毛，因此称为hedgehog。【1】主要功能 参与发育过程中的细胞分化。1.作为体节极性基因，在果蝇幼虫体节形成过程中发挥作用。 Wg和en受pair-rule基因调控激活。en在even-skipped（Eve）或Fushi tarazu（Ftz）蛋白含量较高的细胞中表达，同时受到Odd-skipped, Runt,或Sloppy-paired的抑制。Wg在两者（Eve & Ftz）均不表达（表达sloppy-paired基因）的细胞中表达。 Wg蛋白表达后扩散到周围细胞，在表达en的细胞中，Wg和Ftz/Lrp6结合，经Wg信号通路激活en的表达。en蛋白激活en自身及hh基因的表达，hh扩散到周围细胞，和Patch受体结合，增强Wg基因的表达。正反馈 hh/wg浓度梯度确定了denticle表达的边界（hh浓度高不长毛，wg浓度高，长毛）。若Wg/Hh通路受影响，毛会布满整个体节。Hedgehog，Porcupine，Armadillo因此得名。2.果蝇翅成虫盘的发育过程中参与AP方向的形态建成。果蝇胚胎发生期到一龄幼虫初期，翅成虫盘完成AP区域分隔。具体过程如下：engrailed在翅膀dorsal part表达，促进hedgehog的表达，同时也抑制hedgehog在dorsal part的功能(？ptc只在anterior表达)。Hedgehog诱导下游dpp表达，然而作为短程信号蛋白，决定dpp的表达范围仅限于AP界线靠近anterior的位置。Dpp作为长程信号蛋白，沿AP方向扩散，形成浓度梯度，组织翅膀发育。3.脊椎动物手的发育（六指性状） 在脊椎动物手的发育过程中，肢芽后端的ZPA(zone of polarizing activity)区分泌SHH，形成一个扩散的梯度。根据sonic hedgehog的浓度从高到低，分别形成五到一指，这个过程中SHH主要以自分泌的形式发挥作用，细胞表面缺失dispatched表达。4.细胞干性的维持及癌症相关。 Sonic hedgehog在成体干细胞的增殖过程中发挥重要作用。比如造血干细胞（primitive hematopoietic cells)，乳腺细胞(mammary)，神经干细胞(neural stem cells)等。同时，hedgehog信号通路还参与卵泡细胞进入生长阶段的转化过程。Hedgehog信号通路发生突变会导致多种疾病。比如颜面畸形(Gorlins syndrome /basal-cell naevus syndrome)，由ptc突变导致，症状为骨骼缺陷，大个子宽脸。比如基底细胞癌(basal cell carcinoma)由hedgehog通路异常上调导致，此疾病往往伴随Patched功能缺失或smoothened功能上调。此外，sufu的功能缺失可导致成神经血管细胞瘤(medulloblastoma)。所以ptc和sufu是抑癌基因。Hedgehog通路功能缺失的疾病包括Holoprosencephaly(前脑无裂畸形)。最有名的例子是Cyclopia(独眼畸形)，它是由于怀孕的母体误服了Smo抑制剂cyclopamine导致的。- hedgehog主要作为短程morphogen发挥功能，但是也可以长程作用。这取决于hedgehog受到脂类修饰的情况。- hedgehog与wnt信号通路在演化上可能存在一定的同源性。【2】信号通路的成员Takebe N, 2015Hooper J E, 2005Skinny hedgehog (Ski/Skn)(sightless) 功能：使得hedgehog信号肽的N端连上棕榈酸(palmitate)。hedgehog C terminal 功能：有自剪接功能，使得完整的hedgehog释放出N端信号肽，且使得Hedgehog-N的C端共价地连上胆固醇(cholesterol)。Dispatched (DISP) 功能：协助hedgehog在组织中移动，可能促进hedgehog装配成多聚体。 类别：patched家族蛋白，跨膜蛋白Dally and Dally like(Dlp) 功能：参与hedgehog受体细胞铆定hedgehog。可能协助脂修饰的hedgehog分泌， 类别：heparan sulfate proteoglycans 硫酸类肝素蛋白多糖Shifted (Shf) 功能：防止分泌出的hedgehog降解(in flies)，可能使hedgehog定位在细胞外基质。 类别：分泌蛋白，含有EGF repeats，人wnt inhibitor factor的同源蛋白。-分泌细胞-受体细胞-hedgehog 功能：和patched结合，解除patched对Smo的抑制。 类别：分泌蛋白，脂修饰 同源蛋白：Sonic hedgehog (SHH), desert hedgehog (DHH), Indian hedgehog (IHH) 哺乳动物。 | 仅鱼类 Echidna Hedgehog (EHH), Tiggywinkle Hedgehog (TwHH)Ptc(Patched) 功能：在hh不存在时，阻止smo的表达和功能。hh和Ptc的结合可以抑制其功能，使得smo从endosomes移动到细胞表面或在老鼠中，移动到初级纤毛上，并使Smo蛋白的C端尾部加上磷酸化修饰。Ptc可能结合脂修饰的hedgehog，并且阻止其扩散。Hedgehog信号通常能激活ptc的表达。类别：膜蛋白，三聚体同源蛋白：哺乳动物中ptc1，ptc2HSPGs, and Gas1 功能：hedgehog co-receptors 类别：Ihog family membersSmo（Smoothened） (Hooper, 2003 from interactive gene)功能：无hh信号，Smo功能受ptc抑制，Cos/Fu/Ci复合体固定在微管上，促进Ci降解。 低hh信号，Smo胞质尾部暴露出来，该位点抑制Cos功能，使得Ci调控复合体变构，招募Su(fu)，聚集Ci，生成极少量CiR或CiA（类似无hh信号的情况）。 高hh信号，ptc不再抑制smo, smo被PKA, GSK3, CK1等磷酸化。这使Smo聚集并移动到细胞膜上，激活Fu和Cos使得Su(fu)失活，阻止Ci降解。 类别：七次跨膜膜蛋白Costal-2 (Cos2) 功能：结合细胞质中的Ci，作为磷酸化酶的支架。 类别：kinesin-like protein 类驱动蛋白protein kinase A (PKA) casein kinase I (CKI)glycogen synthase kinase 3 (GSK3) 功能：磷酸化Ci，促进其降解。 类别：激酶Fu（Fused Kinase） 功能：结合Cos2，抑制Sufu。Fu和Sufu轮流结合Ci，调控其含量。激活Ci。 类别：蛋白激酶 serine/threonine kinaseSufu(Suppressor of Fused) 功能：结合Ci，调控新生成的Ci在细胞内的位置。抑制hh信号激活。（在果蝇中尚未发现明显地作用？） 类别：the Ci/Gli-binding proteinCi(Cubitus interruptus) (Gli) 功能：和Cos、Su等形成复合体，在无hh信号的情况下被降解，形成CiR入核阻碍下游信号的表达。在有hh信号的情况下，形成CiA入核，激活下游信号的表达。 类别：转录调控因子，C2H2型锌指蛋白。全长155 kD，CiR 75 kD同源蛋白：哺乳动物中Gli1，Gli2，Gli3Ci-R 功能：结合Sufu，抑制hedgehog靶基因的表达。类别：被泛素化降解后的Ci (只有锌指DNA结合位点，无co-activator结合位点)。CiA: 受到一定修饰的Ci，比完整的Ci活性更强。 CiR与CiA的对抗决定了不同基因对hh浓度的敏感度。SCF complex 功能：识别磷酸化的Ci，通过蛋白酶体依赖途径降解Ci。Slimb(Supernumerary limbs) 功能：结合磷酸化的Ci，介导其泛素化，并最终使Ci降解为CiR类别：F-BOX PROTEIN(SKP2 an F-box-containing protein)Cul1 功能：与Slimb组成Slimb-Cul1 E3复合体，促进Ci的部分降解类别: SKP1, a member of the cullin familyCul3功能：构成Rdx (Roadkill)-Cul3 E3复合体，降解Ci。类别：a member of the cullin familyRoc1a/RBX1 a RING finger-containing proteinCBP (CREB-binding protein)功能：结合Ci-A，共同激活hh信号通路下游基因的表达。类别：co-activator【3】成员之间的关系 signaling cascade概述： with hh：hh ptc， smo(P) + Cos2 + Fu SUFU, Ci (CiA) transcription without hh：ptc smo, Cos2 + Ci(PKA, CK1, RAF, GSK3) = Ci-P, Slimb + Ci-P = CiR, CiR transcription1.负反馈：hh的靶基因包括ptc，当hh信号通路激活，ptc的含量随之上升，抑制hh信号通路的活性。2.在脊椎动物和无脊椎动物中 a.Ci与Gli的性能有区别。Ci, Gli3/Gli2两者比较类似，在PKA和SCF E3的作用下降解，作为co-repressor发挥作用。Gli2主要作为co-activator发挥作用。而Gli1只作为co-activator，被hh信号激活表达，作为正反馈信号发挥功能。【4】主要调控手段【5】信号通路的下游、与其他信号通路之间的交联一、与Wg信号通路的交联 1.在胚胎早期发育过程中，hh信号通路与Wg信号通路互相激活，决定体节的边界。随后通过浓度梯度，共同影响每一个体节内的发育过程（如denticle）。 Wg基因的上游有能结合Ci转录因子的位点。二、与BMP信号通路的交联 1.hh信号通路被激活后，会表达dpp (decapentaplegic, BMP信号通路的成员)【6】发现历史1.1970s，Nusslein-Volhard等人通过饱和诱变手段，找到了一系列影响果蝇胚胎发育的基因，其中包括hedgehog基因。2.果蝇的hh基因在1992年，被Jym Mohler等人分别独立克隆。 The fly hh gene was independently cloned in 1992 by the labs of Jym Mohler, Philip Beachy, and Thomas B. Kornberg.【参考资料】1.wekipedia /wiki/Hedgehog_signaling_pathway2.snapshot /pb/assets/raw/journals/research/snapshots/PIIS0092867407009105.pdf3.Hooper J E, Scott M P. Communicating with hedgehogsJ. Nature re