帕利哌酮缓释片长期治疗（2452周） .pptx

帕利哌酮缓释片临床研究进展 王阳杨森医学事务部 目录 主要国际临床研究进展 持续或长期治疗 长期治疗的疗效 安全性和用法 从急性至稳定患者 观察52周 安慰剂 单组 4篇观察24周 奥氮平对照 1篇观察30周 老年患者 1篇长期治疗中因治疗不满意换药 非急性期患者 观察12周 自身对照 6篇国内已完成的临床研究 相对短期的研究 注册试验 急性患者 观察8周 奥氮平对照 急性期治疗3034研究 急性恶化 观察8周 单组 急性恶化治疗3035研究 非急性期换药 观察12周 单组 非急性期换用pali 长期治疗的疗效 安全性和用法 301试验的1年延展期 延展期之前的试验阶段panss91 9 11 1延展期基线人口学 男66 女34 平均年龄36 9 8 18 58 岁诊断年龄25 6 8 3岁延展期剂量 9mg起始 范围3 15mg 延展期访视 weekly monthly延展期基线panss评分 pa pl pa 68 5 22 90pa pa 54 3 15 09pa pa pa 54 5 17 81 301试验的1年延展期 在1年时间内各组症状均持续缓解 各组panss评分均持续下降 中断治疗复发者 可获显著改善并达复发前稳定水平 持续pali治疗稳定者可获进一步改善 持续pali治疗无中断者治疗结局最佳 剂量 各组类似pa pl pa 10 8 3 15 mg daypa pa pa 10 8 3 13 mg daypa pa 11 9 3 21 mg day与db期均数相当 10 8mg mean36 5dayspalierfree 68 5 54 3 395天 461天 481天 15 7 6 3 3 9 301试验的1年延展期 在1年时间内各组社会功能psp评分均增高 0 0 psp增分 cgi减分 301的1年延展期 长期治疗安全与耐受性良好 ae 63 82 drug related 40 49 ae总体随治疗时间下降7例 3 4 发生症状恶化 7例中仅有4例 1 9 为延展期发生 因teae退出12例 5 eps 最常见为震颤 13 和静坐不能 11 用抗eps药物 基线25 期间37 泌乳素 ng ml 稳定或降低pa pa pa m43 81 w133 54 3 28 3 00pa pa m43 72 w148 22 3 43 59 97相关事件 13例 月经 1例中止 体重 11 增重7 ppp 自杀 3例 1 4 1例自杀企图 中止 2例自杀意念 1例中止 其它 无新发现的安全性问题无血糖紊乱 迟发型运动障碍 小结 301研究为期1年的延展期 1 症状持续进一步获得改善 2 持续治疗无中断者结局最佳 3 长期治疗中安全性和耐受性良好 3 长期的治疗剂量与 急性期治疗后的初步稳定期 基本保持不变 303 304 305三个关键研究的1年延展期研究 样本特征 平均年龄37 6岁 60 男性 40 女性 基线病情 panss 初始基线 93 3 11 51ole基线 安慰剂 pali 82 9 23 15pali pali 70 6 18 79olan pali 70 5 20 00 安慰剂组 n 206 palier组 n 628 3 6 9 12 15mg 奥氮平组 n 249 10mg 皆使用palier治疗 n 1083 起始9mg 范围3 15mg 随机双盲期 db 6周 开放延展期 ole 52周 筛查期 1w panss总分在1年中持续获得改善 意向性分析数据集 在ole期 1 各组panss均下降 坚持治疗者 pp 获益更显著 2 初始安慰剂治疗者后续药物治疗panss减分幅度更高 3 初始安慰剂治疗者在后续治疗中panss评分相对较高 提示及时开展治疗可望使结局更佳 4 初始奥氮平治疗或稳定者换用palier后依然稳定 93 3 82 9 70 6 70 5 16 5 23 93 5 3 18 73 4 2 20 24 27 7 23 09 12 2 14 02 13 0 15 82 fas 1083 pp 507 panss减分 有效率 显效率 47 35 33 27 18 9 3 1 99 10 2 1 6 10 7 2 87 剂量 均数与众数剂量类似 9 4 2 31 10 4 1 8710 7 3 32 均数 众数 11 91 3 94 2 42 2 36 5 26 7 32 3 18 3 17 5 1170pts随机分为3 6 9 12 15mg d组和安慰剂组进行6周双盲治疗 774pts进行随后52周的可变剂量开放治疗 改善 panss总得分 平均 3年人群 10 1 2 3mg db基线ol基线 时间 周 终点 3年人群 carlam canusoearlyinterventioninpsychiatry2010 4 64 78 病史 3年者症状控制显著优于病史 3年者 psp评分在1年间有进一步提高 intent totreatanalysisset 在ole为期1年的治疗中 1 既往经过palier治疗已获改善的社会功能在继续1年治疗中依旧获得良好保持 2 坚持治疗者psp改善都具有显著临床意义 3 趋势提示 早期功能改善程度较好者 长期治疗功能结局亦较好 10 3 16 15 196 psp增分幅度fas n pp n 16 7 15 47 94 4 4 14 55 612 3 6 14 57 238 9 7 12 23 306 8 8 12 29 106 为期1年治疗对就业的影响 49 4 8 89 8 8 81 6 69 6 8 148 14 6 114 101 10 190 18 8 88 123 15 1 209 25 7 69 9 n 1012 n 1012 n 1012 n 812 oletreatment 经过1年的帕利哌酮缓释片治疗 不同情况的就业工作率均获一定程度的提高 c kozma et al currentmedicalresearch opinionvol 27 no 2 2011 327 333 长期治疗中的安全性与耐受性 7 因ae中断脱落 sae 1 精神障碍 激越攻击 抑郁 自杀观念和企图 1 eps相关ae25 aims sas bars几乎无改变 24 27 使用抗eps药物 泌乳素相关不良事件 月经紊乱 各组女性中5 停经 pl pa女性中4 勃起障碍 ol pa男性中3 体重 1 1 5 47kg epvsbl bmi 0 4 1 96kg m2 增重 7 15 各种化验指标无显著临床意义的改变 bl正常ep qtc延长 480mm者7 3 8 1083 无新发现的不良反应 小结 3个关键研究为期1年的延展期 经过为期1年的帕利哌酮缓释片持续治疗 1 症状持续进一步获得改善 2 病史较短 尽早治疗者症状控制更佳 3 个人和社会功能进一步获得保持 4 通过帕利哌酮缓释片尽早获得功能改善者功能结局趋向更佳 5 多种形式的就业率获得一定程度的提高 6 长期治疗中安全性和耐受性良好 7 长期的治疗剂量基本维持较高水品 帕利哌酮缓释片治疗老年精神分裂症安全性及耐受性研究 根据ich e7 特殊人群 老年 的要求获取安全性数据 因此不具有统计学差异效能 疗效也仅是次要指标 研究对象 老年sch患者 年龄 65岁 panss70 120研究设计 6周rct安慰剂对照急性期治疗 24周开放延展研究剂量使用 全程可变剂量3 12mg 6mg起始 样本特征 老年女性为主 73 平均年龄70岁 多数共患心脑血管和代谢性疾病 77 既往使用一代药物 halo49 清洗期5日 特殊人群研究数据 针对老年精分患者的研究 tzimos andreasm d samokhvalov viktorm d ph d kramer michellem d m p h ford lisam d gassmann mayer cristianaph d lim pilarph d eerdekens mari llem d m b a americanjournalofgeriatricpsychiatry january 16 1 31 43 为期6周的双盲期 帕利哌酮er中位平均剂量 既往安慰剂组30例 7 4mg d 既往帕利哌酮58例 8 5mg d 随机分配 2 1 n 114panss 70 帕利哌酮er组 完成率84 64 76 8 4mg d 70岁者平均8 0mg d 安慰剂 完成率68 24 38 24周扩展期完成db研究或因疗效不佳脱落的患者88例 pl pa 63 19 30 pa pa 72 42 58 30周治疗panss持续获得显著减分 9 9 14 6 cgi明显 严重 极重比例 pl45 pa33 老年精分患者为期30周研究提示 使用帕利哌酮缓释片可以持续获得症状控制 所使用的剂量与成年人样本剂量相似 在安全耐受性方面总体良好 锥体外系反应发生率与成年样本相似 随治疗时间延长eps发生率并未显著增加 心动过速和嗜睡发生率相对较安慰剂高 在既往共患心脑血管疾病患者身上使用需监查心率 6月 6月 时间 220 239 例数 6 9 帕利哌酮治疗组 用药剂量 mg 研究组 10 15 奥氮平治疗组 aprospectiverandomizedcontrolledtrialofpaliperidoneerversusoralolanzapineinpatientswithschizophrenia schreinera etal 2ndschizophreniainternationalresearchconference 10 14april2010 florence italy poster 为期6个月帕利哌酮缓释片和奥氮平随机对照研究 24周治疗两组均持续显著panss减分 经过24周治疗 palier组与奥氮平组均持续显著降低panss评分 组间对比 差值3 1分小于最小估计界值6分 p 0 0242 故两组为非劣效 剂量 palier 起始平均6 4 1 2mg 终点平均6 9 1 3mg 奥氮平 起始平均10 6 2 0mg 终点平均11 6 2 3mg pali组在代谢相关安全性方面显著优于奥氮平 经半年治疗 palier组显著低于奥氮平组 1 胰岛素抵抗 tg hdl 胰岛素源性指数 血糖对胰岛素敏感度 2 体重增加幅度3 代谢综合征 发生率 olan3 8kgvspali1 2kg p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0002 p 0 65 p 0 05 代谢综合征根据ncepatpiii的定义 代谢综合征 nationalcholesteroleducationprogramadulttreatmentpaneliii ncepatpiii 1 腰围男 102cm 女 88cm2 hdl男150mg dl4 bp高压 130mmhg低压 85mmhg5 空腹血糖 110mg dl 小结 经过为期半年的帕利哌酮缓释片持续治疗 1 症状持续显著获得改善 2 在改善症状方面与奥氮平疗效相当 3 在胰岛素抵抗 体重增加和代谢综合征发生方面显著优于奥氮平 帕利哌酮缓释片长期治疗 24 52周 5篇文献数据提示 症状和社会功能可望持续获得改善 长期治疗安全性和耐受性良好 包括老年患者 长期治疗中使用剂量基本保持与急性期目标剂量相当 持续或长期治疗中的换药问题 perflexs aflexible dosestudyofpaliperidoneerinnon acuteatientswithschizophreniapreviouslyunsuccessfullytreatedwiththeroralantipsychotics schreinera etal 2ndschizophreniainternationalresearchconference 10 14april2010 florence italy poster 国际多中心 开放性 单臂 为期6个月的可变剂量研究 3 12mg d 6月 时间 1812 例数 panss减分 20 疗效的主要指标 3 12 perflexsschreiner国际多中心 1 帕利哌酮er可变剂量 mg 研究 换药后panss获得明显减分 panss总分较基线减分 20 的病人比例 panss减分 20 的病人比例 n 305 n 469 n 558 n 554 n 612 因疗效不佳换药的 治疗终点相比基线panss总分减分具有统计学意义 非因疗效不佳换药的 耐受性不佳 475 8 4 19 2依从性不佳 155 18 4 21 2其他 128 9 5 17 3 p 0 0001 1025例 56 6 787例 43 4 换药后psp评分获得明显改善 亚组疗效 安全性分析 长期持续治疗中 其它药物不成功可换用palier 换药后症状与功能进一步获得改善 换药后安全性与耐受性良好 既往奥氮平换药后失眠较其他组高既往喹硫平换药后eps 静坐不能较其他组高既往阿立哌唑换药后eps较其他组高 国内临床研究数据汇总 帕利哌酮缓释片注册研究 6周pali治疗显著降低panss 与奥氮平非劣效 有效率 50 panss减分 pali 51 0 16 1 olan 51 5 15 5 两组均显著降低panss评分 降分幅度组间无统计学差异 组间降分幅度差异ci下限为 2 7 界值7分 两组非劣效 两组有效率 panss减分 基线50 的比率 相当 pali 32 3 17 1vsolan 51 5 15 5 p 0 369 安全性数据 研究中 n 288 药物相关不良事件发生率 帕利哌酮er组97例 68 0 奥氮平组90例 62 1 目的 研究可变剂量帕利哌酮缓释片治疗急性精神分裂症患者的疗效 安全性 耐受性 试验开始及结束时间 2008年4月7日 2008年12月14日试验设计 为期8周的开放性 单组 多中心研究完成率85 5 496 580 脱落率14 5 3mg 6mg 9mg 12mg 剂量 起始 r076477 sch 3034 急性恶化性患者帕利哌酮缓释片有效快速控制症状 改善社会功能 基线 vx 基线 30 各访视点p 0 01 患者基线panss评分89 86 13 57 至终点减至54 29 18 94 减分幅度35 57 20 61分panss减分 50 的患者比例 n 577 在1个月即可达到65 2个月达75 psp增分2周即可达一个层级10分幅度 8周末平均接近70分 国内多中心 n 21 开放性 单组 为期12周的可变剂量帕利哌酮缓释片 3 12mg d 12周 时间 405 例数 panss 疗效的主要指标 3 12 3035国内多中心 帕利哌酮er可变剂量 mg 研究 perfect chinastudy3035 reduce 20 5 reduce 19 6 reduce 26 3 69 49 18 57 68 02 18 59 72 83 20 59 61 31 16 51 60 82 16 20 62 92 18 09 48 95 15 30 48 45 16 38 46 53 15 63 55 21 15 19 54 58 15 18 54 45 15 9