认识乙肝本质,深入了解干扰素

认识乙肝的本质 深入了解干扰素 病毒性肝炎系列科普讲座 单纯的病毒复制并不损伤肝脏 慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤 免疫系统 免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在 母婴传播 免疫耐受期不识别不攻击 免疫清除期 清除与病毒的较力 病毒占上风 复发 清除力占上风 治愈成功 乙肝的自然演变史 针对乙肝的本质 免疫调控与直接抗病毒兼而有之 干扰素的抗病毒治疗 干扰素的发现源于对病毒的 干扰 1957年AlickIsaacs和JeanLindenmann从流感病毒的鸡胚试验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的物质 干扰素 图中标记者为Isaacs 干扰素的生物学作用 直接抗病毒作用免疫调节作用抗细胞增殖作用抗肝纤维化作用 干扰素抗病毒治疗的原理 干扰素 免疫细胞 乙肝病毒 肝细胞 干扰素的免疫抗病毒作用 干扰素 乙肝病毒 肝细胞 干扰素的直接抗病毒作用 抗病毒蛋白 免疫系统活化 干扰素的免疫调节作用 干扰素可以病毒标记物 抗原 的表达 从而使其更容易被机体免疫系统所识别 1 干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞 NKs 的活化 增强其功能 2 ProcNatlAcadSci1973 70 2785 8 JExpMed1978 147 1314 33 抗体抗 HBs抗 HBe抗 HBc 干扰素的免疫调控抗病毒作用 免疫细胞 免疫系统活化 干扰素的分类 I型干扰素IFN IFN IFN II型干扰素IFN S Pestka Immunol Rev 202 2004 8e32 干扰素的发展演变的第一次飞跃 纯化技术 1960年IonGresser从人体血细胞中纯化出干扰素1975年DNA重组技术出现1975年罗氏研发部委派StanStein等与科学家Pestka共同进行人类白细胞干扰素 现已知为干扰素 的纯化1978年Pestka干扰素 cDNA克隆成功并发表于Science杂志1990年Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化干扰素 及干扰素 注 Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司 TheHistoryofInterferon AnInterviewwithSidPestkaisicrnewsletter 干扰素发展过程中的第二次飞跃 聚乙二醇化 PEG 突破普通干扰素的局限 普通干扰素的局限性 血清浓度波动大过高峰浓度导致可能较重的不良反应 过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳全身分布广泛肾脏清除率高血清半衰期短 2至5小时 易被免疫系统识别临床疗效不理想 ROFERON A PDR 56thed 2002 INTRON A PDR 56thed 2002 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 聚乙二醇化 提高药物的临床有效性 增加药物的溶解度增加药物的酶水解稳定性减弱蛋白质药物的免疫原性 抗原性减少血药浓度的波动 降低不良反应改变药物的分布 降低肾脏清除率 延长药物半衰期 减少用药频率 聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能 时间 血清水平 大剂量普通干扰素 1周 常规剂量普通干扰素 聚乙二醇干扰素 GluePetal ClinPharmacolTher 2000 68 556 567 干扰素抗病毒临床应用的发展 1988年FDA批准罗扰素 由罗氏生产的IFN 用于尖锐湿疣的治疗1991年FDA批准干扰素 用于治疗非甲非乙型肝炎 现已知为丙型肝炎 1992年干扰素 成为第一个被FDA批准用于乙型肝炎治疗的药物2002年FDA批准聚乙二醇干扰素 2a用于丙肝的治疗2005年FDA批准聚乙二醇干扰素 2a用于乙肝的治疗 干扰素都有哪些选择 普通干扰素 第一代长效干扰素 聚乙二醇干扰素 2b 商品名 佩乐能 第二代长效干扰素 聚乙二醇干扰素 2a 商品名 派罗欣 长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势 普通干扰素治疗慢性乙肝的特点 优势两种作用机理确定的治疗时间对疾病转归和无并发症生存的积极影响不足较低的持续应答率12 左右一周3次皮下给药副作用较大不能用于失代偿性肝硬化 聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点 0 5 10 15 20 25 30 应答率 4 5MIUIFN 2a 180 g聚乙二醇干扰素 2a 派罗欣 12 28 n 51 n 46 应答的概念为 e抗原血清学转换 CooksleyWGE etal JournalofHepatitis2003 与普通干扰素相比 聚乙二醇干扰素可明显提高临床治疗的效果 聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点 较核苷类似物更高的应答率 更低的复发率 部分患者停药后复发 部分患者停药后出现效果 PEG分子大小不同 在一定范围内 PEG分子越大 干扰素体内活性越高PEG分子形状 分枝状分子较线形PEG分子更稳定PEG分子结合健 酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定 第一代PEG干扰素 小分子线性PEG干扰素 12KD 第二代PEG干扰素 大分子支链PEG干扰素 40KD 两种聚乙二醇分子的差异 聚乙二醇化 体内 体内生物活性的平衡 当PEG分子量增加体外药物活性体内药物活性增加 体外药物活性不能代表体内药物生物活性 BailonP etal BioconjugChem2001 12 195 202 聚乙二醇 PEG 分子量增加 kDa 体内细胞增殖 x103 mm3 细胞培养分析 相当于天然分子的 16 20 18 14 12 10 8 6 4 2 0 20 40 60 80 体内生物活性 体外生物活性 根据体重确定剂量 聚乙二醇化干扰素 2a2 固定剂量 为冻干制剂每次注射前需要溶解 为稳定的水溶液PFS可供直接注射 两种聚乙二醇干扰素的差异 1 PEG Intron PDR 56thed 2002 2 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 聚乙二醇化干扰素 2b1 两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异 PegIntron ProductInformation 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 基因型 1型或非1型 病毒载量 年龄 ALT水平 组织学变化 人种 体重 利巴韦林剂量 美国和非美国人 性别 体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效影响很小 WaldChi Square Rochedataonfile 体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效无影响 60kg 60 80kg 80kg 0 10 20 30 40 SVR 42 86 40 50 n 50 n 7 n 49 42 86 3组均为PEG IFN 2a 40KD 派罗欣 治疗组 Fisher s精确检验P 0 9514 派罗欣 丙肝中国注册临床试验 基于丙肝的临床研究 体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效 ScheringCorporation dataonfileMannsetal Lancet2001 57 48 41 SVR 65kg 65 85kg 85kg 50 40 30 20 10 0 60 基于丙肝的临床研究 干扰素的未来 干扰素适应症的扩展 肝炎 肿瘤治疗之外 其他领域的应用新型干扰素的开发和应用 如干扰素 正确面对干扰素的不良反应 正确处理干扰素的副作用 流感样症状 发热 乏力 头痛 肌肉关节疼痛胃肠道症状 厌食 恶心呕吐 轻微腹痛或腹泻白细胞和 或血小板减少甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低其他症状 头晕 脱发 注意力下降 失眠和情绪低落等 所有干扰素的不良反应均为可逆 停药后均可缓解 干扰素治疗常见的不良反应 1 流感样症状 头痛 发热 乏力治疗后2天开始出现白细胞 WBC 降低和 或血小板 PLT 减少治疗后1 2周开始下降4 6周之后逐渐稳定停药后4周左右恢复 出现任何不良反应请及时通知您的医生 切莫擅作主张 干扰素治疗常见的不良反应 2 精神异常 治疗后24周内出现睡眠改变 精力差 疲劳 对日常活动和交际失去兴趣抑郁 无助 无望 易怒 易哭 自杀倾向想退出 停止治疗内分泌异常甲状腺功能异常 发生率1 5 血糖异常自身免疫性疾病 甲状腺炎 干扰素治疗常见的不良反应 3 食欲不振 体重下降腹泻脱发 轻度 停药后可逆 注射部位反应 治疗后2天开始出现皮疹 潜伏期4 20天呼吸系统 呼吸困难 咳嗽 肺炎 血管炎视觉障碍 视网膜病变 中性粒细胞减少 不调整干扰素的剂量但同时使用升高白细胞的药物 如粒系集落刺激因子 G CSF 调整干扰素的剂量 白细胞降低到一定程度则可能需要停药 比如派罗欣的药物调整原则可以为 中性粒细胞调整剂量为1000 L时 从90mg开始 任何治疗方案的调整必须在医生的严密监测和指导下进行 血小板减少 可以使用粒巨系集落刺激因子同时提高粒细胞和血小板的水平必要时调整干扰素的剂量严重血小板减少的病人可以输注血小板悬液 PLT调整剂量为75 000 ul时 从90mg开始 干扰素的剂量调整原则 以派罗欣为例 任何治疗方案的调整必须在医生的严密监测和指导下进行 注射部位反应 在注射前应用冰块冷敷注射部位直至麻木对局部应用酒精擦干在室温下注射 注射器与皮肤呈45度至90度更换注射部位 ALT升高和黄疸 肝功能进行性升高 尤其升高到10倍以上 建议干扰素减量出现黄疸 胆红素大于正常值2倍 需要停用干扰素给予降酶退黄处理 抑郁症的处理 有条件者在治疗前常规进行抑郁症表格调查必要时可能需要应用抗抑郁药物 请神经科医生会诊 抑郁症是一种严重的不良反应 只要出现抑郁征兆必须及时通知您的医生 咳嗽的处理 监测肺浸润或者肺功能损害的体征评估血红蛋白除外其他原因 比如变态反应 支气管感染 建议病人 增加每日饮水量 应用加湿器 应用止咳药片或者非镇静止咳药避免环境刺激 甲状腺功能变化的处理 干扰素治疗可能与甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进相关 约有1 6 的患者出现甲状腺功能异常如果出现 需要请内分泌科医生会诊 指导甲状腺药物的使用 如果药物控制较好 可以继续干扰素治疗 视网膜病变的处理 在接受干扰素治疗的患者中 可能会出现结膜下出血 视网膜出血和脱脂棉斑开始治疗前 尤其是高血压和糖尿病患者 应当接受仔细的眼底镜检查治疗期间接受眼科检查 如果视网膜病变在治疗期间出现加重 应当停用干扰素 对增生性视网膜病变的患者应当在眼科医师的监督下慎重处理