利巴韦林调研报告

叮叮小文库利巴韦林调研报告病毒唑又名利巴韦林、三氮唑核苷、尼斯可等，是广谱强效的抗病毒药物，目前广泛应用于病毒性疾病的防治。常用剂型有注射剂、片剂、口服液、气雾剂等。利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道合胞病毒(RSV)具有选择性抑制作用。利巴韦林是一种前体药物，当微生物遗传载体类似于嘌呤RNA的核苷酸时，它会干扰病毒复制所需的RNA的代谢。它究竟如何影响病毒的复制，尚不清楚。【化学名】 1-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺【拼音名】 LIBAWEILIN【结构式】见右图 【分子式】 C8H12N4O5【分子量】 244.21【别名】病毒唑(Bingduzuo) 利巴韦林(Ribavirin)，三氮唑核苷(Ribavirin)，威乐星，Virazde，RBV。不良反应：由于利巴韦林会在红细胞内发生反应，主要严重不良反应是溶血性贫血 ，这可能会恶化已经存在的心脏疾病。利巴韦林通常会抑制谷胱甘肽，从而损伤红细胞的细胞膜，使氧的红血球细胞裂解。红细胞的逐渐减少，还会导致贫血。贫血现象，可能会通过减少用量来减轻症状。利巴韦林也会有导致畸形的作用。贫血、白细胞减少。皮疹、腹泻、胃肠道出血。血清胆红素升高。该品最主要的毒性是溶血性贫血，在口服治疗最初1-2周内出现血红蛋白、红细胞及白细胞下降，其中约10%的病人可能伴随心肺方面的副作用。也可出现网状细胞增多。治疗前后治疗中应频繁检测血红蛋白，有地中海贫血和镰状细胞贫血患者不推荐使用该品。有胰腺炎症状或者明确有胰腺炎患者不可使用该品。已经报道伴随有贫血的患者服用该品可引起致命或非致命的心肌损害，故具有心脏病史或明显心脏病症状患者不可使用该品。如使用该品出现任何心脏病恶化症状，应立即停药并给予相应治疗。在该品临床试验中观察到的一般全身不良反应有:疲倦，头痛，虚弱，乏力，胸痛，发热，寒战，流感等症状。神经系统症状:眩晕。消化系体统有食欲减退，胃部不适，恶心呕吐，轻度腹泻，便秘，消化不良等，肌肉骨骼系统症状有肌肉痛，关节痛，神经系统有失眠，情绪化，易激惹，抑郁，注意力障碍，神经质等，呼吸系统症状有呼吸困难，鼻炎等，皮肤附件系统出现脱发，皮疹，瘙痒等。另外还观察到味觉异常，听力异常表现。适应症：拉萨热、幼儿呼吸道合胞病毒肺炎甲型、乙型流感和副流感病毒感染 流行性出血热单纯疱疹5麻疹6腮腺炎水痘、带状疱疹等药代动力学：利巴韦林是核苷转运可能从消化道吸收吸收约45%，这是适度增加脂肪餐(约75%)。一旦在血浆中，利巴韦林是通过细胞膜的运输也由核苷转运。利巴韦林广泛分布于所有组织，包括脑脊液和脑。利巴韦林的药代动力学被捕获的细胞内，特别是红血细胞(红细胞)，缺乏这种酶，一旦它被添加激酶，并因此获得高浓度的药物，以去除磷酸盐磷酸盐形式为主。大多数的激酶活性的药物转换，积极核苷酸的形式，是由腺嘌呤激酶。这种酶是病毒感染的细胞中较为活跃。约有三分之一吸收的利巴韦林不会进入尿液排出。折叠药理作用：利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道合胞病毒(RSV)具有选性的抑制作用。折叠毒理研究：重复给药毒性:小鼠、大鼠和猴在经口给予利巴韦林剂量分别为30、36和120mg/kg，给药时间为4周或更长时，可引起心脏损伤。折叠遗传毒性：利巴韦林浓度分别为0.015和0.03-5.0mg/ml，在无代谢活化物条件下，可增加小鼠Balb/c3T3(成纤维细胞)和L5178Y(淋巴瘤)的细胞转化和突变。浓度范围为3.75-10.0mg/ml在加入代谢活化物条件下，对L5178Y细胞突变率有一事实上的增加(3-4倍)。小鼠微核试验结果提示，静脉注射利巴韦林剂量范围为20-200mg/kg时，具有诱裂作用。在显性致死试验中，大鼠腹腔注射利巴韦林剂量范围为50-200mg/kg，连续5天，未见有致突变作用。折叠生殖毒性：雄性小鼠给予剂量范围在35-150mg/kg时，可导致明显的生精管萎缩，精子浓度降低和形态异常的精子数量增加。停药后3-6个月，生精能力部分恢复。其它几项毒性试验也提示，成年大鼠经口给予利巴韦林剂量低至16mg/kg时，可引起睾丸操作(生精管萎缩)，未进行更低剂量的研究。尚未对雄性动物的生死能力进行研究。不同种属的动物研究已证实利巴韦林有明显的致畸和/或杀胚和1.0mg/kg，结果均已证实有致畸作用。畸形主要发生在颅骨、腭、眼、四肢、颌骨、骨骼和胃肠道，其发生率和严重程序随剂量的递增而增加。胎儿和子代的存活率降低。利巴韦林引起家兔和大鼠胚胎致死的剂量为1mg/kg，其无致畸作用剂量分别为0.1和0.3mg/kg(根据表面积推算，分别相当于人等效剂量0.015和0.04mg/kg)。折叠致癌性：大鼠经掺食给予利巴韦林剂量为16-200mg/kg长期研究结果提示，利巴韦林可能诱发良性乳房、胰管、垂体和肾上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24个月的初步致癌试验并非最终结果，但这试验证实，给予利巴韦林剂量分别为20-75和10-40 mg/kg，小鼠和大鼠分别出现的血管损伤和视黄醛还原酶变性与利巴韦林长期给药有关。国内人体生物利用度研究资料表明，利巴韦林颗粒口服后吸收迅速，在60-90分钟内血药浓度可达到峰值。利巴韦林进入体内后，经磷酸化生成具有活性的代谢产物-利巴韦林单磷酸。消除半衰期约为24小时。利巴韦林能滞留于红细胞内。主要由肾脏排泄，仅有少量随粪便排出。口服后利巴韦林吸收迅速而完全。然而由于首过效应，绝对生物利用度平均值为64%(44%)。在单次服用2001200mg剂量范围内，利巴韦林的剂量与AUC0-t(从0时间到最后测试点之间的AUC)之间存在线性关系。但剂量与Cmax之间的关系呈曲线性的，单剂量在400600mg以上时趋近于渐近线。多次口服后，可以观察到在血浆中有6倍的利巴韦林蓄积(以AUC12hr为基础)。连续口服600mg，每日两次，大约四周可以达到稳态，稳态血浆平均浓度为2200(37%)ng/ml，停药后测量的平均半衰期为298(30%)小时，这表明该品可能存在从非血浆部分缓慢消除。食物对利巴韦林吸收的影响:在单剂量药物研究中，当利巴韦林与高脂肪餐(841千卡热量，53.8g脂肪，31.6蛋白质和57.4g糖类)一同食用时，AUCtf和Cmax增加70%。尚没有足够的数据来证实这些结果的临床相关性。临床药效研究时未进行关于食物消耗方面的说明。抗酸剂对利巴韦林吸收的影响:服用利巴韦林的同时服用一种抗酸剂包含镁、铝和二甲硅油，会导致利巴韦林AUCtf平均值下降14%。单剂量研究结果临床相关性未知。总结：利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药，二十世纪70年代在国外上市，我国研制的利巴韦林于80年代上市。目前，利巴韦林在临床上主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染等病毒性疾病的治疗。2006年，CFDA的药品不良反应信息通报已经针对利巴韦林的安全性问题进行了通报。CFDA认为，鉴于利巴韦林临床应用广泛，使用量较大，在此提醒相关专业人员对其生殖毒性和溶血性贫血等安全性问题予以关注。1、建议广大医务人员要严格按说明书中适应症使用利巴韦林，并建议对育龄期妇女常规询问末次月经，同时提示患者停药6个月内避免怀孕。在治疗开始前、治疗期间和停药后至少六个月，服用本品的男性和女性均应避孕，育龄妇女及其伴侣应采取至少两种以上避孕方式有效避孕，一旦怀孕立即报告医生。孕妇及其伴侣均应禁用利巴韦林。因为药物少量经乳汁排泄，利巴韦林对乳儿有潜在的危险，不推荐哺乳期妇女服用利巴韦林。2、建议严重贫血患者慎用利巴韦林，治疗前后及治疗中应频繁监测血红蛋白，有地中海贫血、镰刀细胞贫血患者不推荐使用利巴韦林。有胰腺炎症或明确有胰腺炎患者不可使用利巴韦林。已经有报道伴随有贫血的患者服用本品引起致命或非致命的心肌损害，故具有心脏病史或明显的心脏病症状患者不可使用利巴韦林。如果使用利巴韦林出现任何心脏病恶化症状，应立即停药给予相应治疗。肝肾功能异常者慎用。肌酐清除率50ml/min的患者，不推荐使用利巴韦林。老年患者中使用本品发生贫血的可能性大于年轻患者，老年人肾功能多有下降，容易导致蓄积，不推荐老年患者使用本品。关于利巴韦林，光知道这些理论可能还不够。利巴韦林在临床应用也有很多争议备受关注，很多专家对此都有自己的看法。一、育龄期女性，不推荐使用利巴韦林对于育龄期的女性而言，这个药确实弊严重大于利。如果在不知道自己怀孕的情况下，用了利巴韦林这个致畸风险很高的药，结果很有可能就是遗憾。利巴韦林在国内滥用严重，片剂、颗粒剂、分散片、气雾剂、口服液各种剂型五花八门。而在美国，这个药只有雾化吸入和口服两种剂型。其中雾化剂型FDA只批准它用于治疗呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，尤其是早产儿、有肺部基础疾病的住院病人的感染。而口服剂型FDA只批准它与干扰素联合使用治疗慢性丙型肝炎，单独使用都不管用。并且FDA对这个药有严重警告，要求药厂用粗体黑字标注在药品说明书首页上，其中第一条就是：对胎儿有致畸性！即使接触低至1% 的治疗剂量也会产生明显的致使胎儿畸形的可能性。因此育龄女性及其性伴侣应该在使用这个药的6个月内避免怀孕，使用至少两种可靠的避孕措施（比如口服避孕药+安全套）。怀孕中的医务人员也应避免为病人操作利巴韦林的雾化吸入。而上述提到的这些重要信息，很多人还是不清楚，提醒大家特别注意：利巴韦林是属于FDA妊娠用药分级中属于X级别，也就是说孕妇禁用，在所有动物实验中，有充分的资料显示它有明显的致畸作用和/或胚胎影响。二、儿童感冒，慎用利巴韦林药评中心的也曾在文章儿童感冒不要再用利巴韦林，最大伤害会致癌！中提到，儿科医生也强调过，儿科应该慎用利巴韦林，因为这种抗病毒性药物对正常细胞也有损害。对于很多像感冒等只要不出现并发症就能自己好的自限性疾病，根本没必要使用利巴韦林。三、手足口病，能否用利巴韦林？在我国，利巴韦林在临床上除用于治疗丙型肝炎病毒（HCV）和呼吸道合胞病毒（RSV）感染外，在其他抗病毒治疗中也大量使用。有研究表明，利巴韦林在儿科手足口病中的使用率约为20%。此外，一些医院“超药品说明书”用药的情况可高达12%，其中不乏新生儿和婴幼儿，这就意味着实际使用的范围远大于说明书规定。瑞金医院药剂科石浩强副主任药师对于利巴韦林治疗手足口病的看法是肯定的，可以用，但应只限于重症。手足口病属于自限性疾病，一般不需要特殊治疗。症状较轻的手足口病只需要注意隔离，避免交叉感染。适当休息，清淡饮食，做好口腔、皮肤护理及对症治疗（如出现发热等症状采用中西医结合治疗）即可，预后良好。95%以上的小儿患着均属于普通病例表现，此类患者并不需要使用利巴韦林进行治疗，只需进行常规治疗后即可自愈，且多在1周内痊愈，预后良好。还有大概5%的病例报道为重症表现，尤其是小于3岁的儿童。其病情进展迅速，症状为持续高热、精神萎靡、呕吐、全身无力、呼吸异常、循环功能障碍，发病15天左右出现脑膜炎、脑炎（以脑干脑炎最为凶险）、脑脊髓炎、肺水肿等，还有极少数病例病情危重，甚至可致死亡，存活病例亦可留有后遗症。对于此等患者需及时就诊，对症进行神经系统受累治疗、呼吸循环衰竭治疗、恢复期治疗，不可耽误病情。利巴韦林并不适用于常规的感冒发热、流行性感冒及普通病例表现的手足口病。但对于重症的手足口病，利巴韦林仍不失为一个可选的良药，针对现在尚无特异性抗EV71病毒药物，利巴韦林作为广谱抗病毒药物完全可以发挥其优势，帮助患儿改善危重病证，尽早脱离危险。四、利巴韦林，用之前一定要三思1、 能不用就不要用，相信没有人会好好的没事找药吃，生病了找医生看，如果医生开了这个药，好好跟医生沟通，商量是否有其他解决办法。2、 备孕期的男女，应避免使用利巴韦林。如果确实需要使用利巴韦林，应先证实自己尚未怀孕，并在治疗开始前、治疗期间、停药后至少6个月采取有效的避孕措施。3、儿科应用利巴韦林治疗手足口病，应只限于重症。家长也不要