74.)临床药师在不良反应判断处理中的作用.doc

临床药师在不良反应判断处理中的作用作 者：王冬雪1 万波2 劳海燕2 1 吉林大学白求恩医学院附属第二医院药学部（长春 130041）2广东省人民医院临床药学科（广州 510080）摘 要：目的：通过对1例疑似人免疫球蛋白引起的溶血性贫血病例进行分析，探讨临床药师在不良反应判断处理中的工作思路，职业定位。内容： 临床药师通过查阅文献，了解人免疫球蛋白引起溶血性贫血的机制、高危因素、临床表现，结合患者的病情，给予详尽评价意见：该患者溶血性贫血考虑系统性红斑狼疮，其次为输血，人免疫球蛋白引起溶血性贫血可能性小。结论：临床药师通过对不良反应的判断与处理体现出自身的专业价值，临床药师要不断提高自身判断与处理药物不良反应的能力。 关键词：临床药师；人免疫球蛋白；溶血性贫血； 临床药师在临床工作的过程中，常需要判断、处理药物的不良反应。“患者临床症状的变化是否与药物的不良反应相关？” 这是临床医生经常会问临床药师的问题。简单的依据不良反应报表中的判断给出“可能相关”的答复往往不能解决临床工作的实际问题。症状的变化与药物的相关性有多大？有什么依据？需要给什么样的处理？作为专科临床药师应该如何评价临床症状的出现与药物的相关性？针对可能的不良反应临床药师可以提供哪些药学服务？针对这样的问题，我们结合1例疑似人免疫球蛋白引起溶血性贫血病例探讨临床药师的工作思路。1. 病例摘要1.1病史摘要20岁女性患者，体重43.5Kg，“腰痛2月余，双下肢浮肿1月”为主诉入院。患者2月余前出现腰背酸痛，口腔溃疡，脱发，皮疹，发热，体温最高达40，偶有咳嗽咳少量白痰，1月前无明显诱因出现浮肿，伴脚趾疼痛、溃烂。入院前3日腰痛加重，伴双肩痛，发热，最高达41。入院后实验室检查：血型：O型，RH阳性，白细胞2.88109L-1 ，血小板92.7109L-1，血红蛋白75.5gL-1，24小时尿蛋白2.2g，肌酐44molL-1，抗dsDNA抗体阳性，ANA阳性，网织红细胞0.027，抗人球蛋白试验（直接）阳性抗人球蛋白试验（间接）阴性，尿含铁血黄素试验阴性，血红蛋白全套阴性，G-6-PD试验阴性，大便潜血试验阴性。ALT 181UL-1， AST 588UL-1，胆碱酯酶6247UL-1，谷氨酰胺转肽酶619 UL-1，碱性磷酸酶325 UL-1，总胆红素11.4molL-1，结合胆红素4.0molL-1。肝炎指标阴性。入院诊断为系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎1.2入院后治疗经过： ，者E应过室发入院第4天，诊断明确后给予甲强龙针40mg，qd治疗，同时予抗感染等对症治疗。入院第5天给予输注O型RH阳性洗涤红细胞2单位。入院后第6天，给予人免疫球蛋白15gqd治疗。给药约5小时后，患者出现轻微巩膜黄染，复查患者总胆红素45.3molL-1，结合胆红素28.4molL-1， 第7天至第9天，继续给予人免疫球蛋白15g，qd，同时给予甲泼尼龙500mg，qd ，冲击3天。患者的黄疸无改善，复查总胆红素及结合胆红素都进行性升高。血常规及胆红素的变化情况见表1、表2。临床医生提出：该患者的溶血性贫血是否与输注人免疫球蛋白有关？表1.血常规的变化情况第1天第3天第5天第6天第7天第8天第10天第11天第13天第14天WBC3.792.881.6510.9813.6813.538.995.893.913.89PLT103938498876060635650HGB80767290848278796870注：WBC(109L-1 );PLT(109L-1);HGB(gL-1)表2.胆红素变化情况及主要药物治疗的调整第2天第4天第5天第6天第7天第9天第10天第11天第13天第14天ALT181173145847665TBIL11.445.342.774.397.7121.6DBIL428.425.548.562.476.6药物治疗甲强龙针40mg，qd甲泼尼500mgqd甲强龙针40mg，qd输RBC 2U给予人免疫球蛋白15g，qd治疗5日注：ALT(UL-1);TBIL(molL-1);DBIL(molL-1)2、药师分析药师查阅了免疫球蛋白引起溶血的相关文献：溶血是大剂量应用人免疫球蛋白的罕见不良反应1，其发生机制类似于输血引起的溶血反应。人免疫球蛋白制剂中含有一定滴度的抗A、抗B等抗体，大量输入体内后与受者红细胞上的相应抗原结合，引起溶血反应。该不良反应发生的危险因素包括非O型血、累积剂量较高（12gkg-1）、液体剂型、制剂含高滴度的抗A抗体、抗B抗体、IgG抗体。该不良反应多发生于使用后48小时到72小时，一般症状较轻引起严重溶血的情况并不多见，预后良好2。国外文献上有关于大剂量使用时进行配型的提法 3。结合该患者的病情，患者入院第1天至第5天（未应用免疫球蛋白前）胆红素正常，入院第6天，第1次静脉给予人免疫球蛋白15gqd后约5小时，患者出现轻微巩膜黄染黄疸，复查总胆红素和结合胆红素升高，从时间相关性及溶血临床表现方面，该患者的溶血性贫血、胆红素升高与人免疫球蛋白有较强的关联性。且该患者应用的免疫球蛋白为液体剂型，该患者体重43.5Kg，共应用人免疫球蛋白75g，累积剂量较高（12gkg-1）。药师也同时注意到了一些疑点：大剂量应用免疫球蛋白引起溶血者均为非O型血患者。而该患者血型为O型、RH阳性，并非高危的非O型，也并非罕见的血型系统。从人免疫球蛋白引起溶血的机制上分析，发生溶血的概率极低。患者明确诊断为系统性红斑狼疮，该患者入院时系统性红斑狼疮症状较重，除了肾脏受累外，也存在血液系统的损害，伴有溶血性贫血，该患者的血红蛋白从入院开始一直持续性降低，平均每5天降低约10 gL-1。且患者血红蛋白减低的同时合并了血小板的进行性减低，血小板的进行性减低无法用免疫球蛋白引起的溶血解释。综上所述药师认为该患者的黄疸首先考虑系统性红斑狼疮的血液系统损害。入院后第4天开始给予足量激素治疗，入院第7至第9天改为激素冲击治疗3天，冲击治疗后血白细胞恢复正常。血红蛋白仍以每5天约10gL-1的速度进行性下降。血小板继续进行性下降，但下降速度减慢，激素冲击前血小板每5天下降约35109L-1，激素冲击治疗后血小板每5天下降约13109L-1。由于系统性红斑狼疮疾病本身可引起溶血性贫血，且激素冲击治疗后患者血液系统损害较前减轻，故患者的溶血性贫血由系统性红斑狼疮疾病本身活动所致可能性大。患者因肝脏的代偿能力降低，同时溶血形成的大量破碎红细胞又加重肝脏负荷，引起黄疸，表现为总胆红素和结合胆红素的进行性升高，这也可以解释患者的血小板进行性减低。其次药师认为还需要考虑输血引起的溶血，该患者既往无妊娠及输血史，患者血型为O型RH阳性，入院第5天时输注O型RH阳性洗涤红细胞2单位，输血过程中及输血后12小时内，患者体温无异常升高，尿色正常，血压、心率、脉搏正常，当时未测尿蛋白及尿含铁血黄素。输血后第2天（入院第6天）患者即出现黄疸及胆红素的升高。因此不能排除输血导致的迟发型输血反应。由于红细胞血型系统复杂，抗原种类和数量较多，不可能通过人工处理掉所有抗原，因此会产生不同种类的不规则抗体而致溶血反应4。同时，对于无妊娠及输血史患者，一般不做不规则抗体检测。吴勇等5对46000例就诊者检测红细胞血型不规则抗体，其中检出率为0.57%（260/46000），女性检出率高于男性，260例红细胞血型不规则抗体阳性患者中无输血史或妊娠史者73例，占28%。抗体特异性以抗-Lea、抗-M、Rh系统抗体、抗-P1及非特异性抗体多见。检出非特异性红细胞自身抗体的23例中有19例为自身免疫性疾病患者，19例自身免疫性疾病中系统性红斑狼疮5例。可见，对于女性，无妊娠及输血史、有自身免疫系统性疾病如系统性红斑狼疮患者，可以出现红细胞血型不规则抗体或非特异性红细胞自身抗体，导致溶血反应。该患者在输血前已出现溶血性贫血，输血后出现黄疸及胆红素的升高，不能排除患者为红细胞血型不规则抗体或非特异性红细胞自身抗体，输血后溶血加重，超过肝脏的负荷，导致黄疸和胆红素升高。 3、结果：临床药师给出建议为该患者的溶血和胆红素升高与人免疫球蛋白相关性不大,首先考虑狼疮活动未得到控制所致溶血性贫血并给出分析意见。临床医生建议患者行血浆置换或再次激素冲击治疗，患者及家属表示理解但拒绝治疗。4.讨论：通过该案例，我们可以看到临床药师在不良反应的判断与处理上也需要具备整体的临床思维模式，综合患者的病情，抱着追根溯源的态度，努力探究不良反应发生的机制，给临床医生详尽的分析处理意见，才能体现出临床药师的价值，并不断积累药物使用的临床经验。抱着可疑即报，简单的回答“可能相关”，而不能解决临床工作的实际问题是不可取的。临床药师在日常的工作中也需要通过阅读及综述大量文献来提高自身判断与处理药物不良反应的能力。参考文献1.王清图，张益荣. 静脉滴注免疫球蛋白治疗的副作用J.中国新药与临床杂，1998，17(2)：123-124.2.JOSEPH KAHWAJI,EVA BARKER,SAM PEPKOWITZ,et al.Acute Hemolysis After High-Dose Intravenous Immunoglobulin Therapy in Highly HLA Sensitized PatientsJ.Clin J Am Soc Nephrol,2009, 4(Suppl 12):S1993S1997.3.MJ THOMAS,SA MISBAH,HM CHAPEL,et al.Hemolysis after high-dose intravenous IgJ.Blood,1993,82:S3789.4.张晨光，王辉. 不规则抗体致同种免疫溶血性疾病与临床研究进展J.中国实验血液学杂志，2010