药物所致变态反应

1 药物所致变态反应 2 案例 1 医疗纠纷 某中年男性 患普通感冒 在村卫生室就诊 上午用克林霉素 效果差 下午5点换用阿奇霉素 0 5g 5 GS500ml静滴 打上后医生去给另一患者拔针 15分钟后患者感到不适 胸闷 呼吸困难 喉头水肿 医生回来后给予Dex 肾上腺素等 效果差 患者死亡 阿奇霉素 致死 3 案例 2 医疗纠纷案 头孢曲松 某患者静滴头孢曲松 滴入不到5ml 发生速发型过敏性休克 抢救无效死亡 4 思考问题 过敏反应与医疗纠纷 何为变态反应 临床表现 过敏反应可否避免 5 Contents 一 相关概念二 变态反应的分型与机制三 致变态反应的药物与影响因素四 药物变态反应的临床表现五 药物变态反应的预防 诊断与治疗 6 一 概述 变态反应抗原 抗体 补体 药物变态反应药物变态反应的特征致病机制 7 变态反应 allergicreaction 定义 外源性抗原在机体内引起抗体或致敏淋巴细胞形成 当这种抗原再次刺激机体时 可与其相应的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合 从而引起机体组织损伤或功能紊乱 这种反应通常称之为变态反应 也可称为过敏反应 anaphylacticreaction 8 变态反应发生的条件 抗原物质的存在特异性体质 先天遗传决定 并可传给下一代 抗原与机体的两次接触 有特异性体质的人与抗原首次接触时可被致敏 但不产生临床反应 被致敏的机体再次接触同一抗原时 就可发生反应 其时间不定 如何确定首次 导致皮试假阴性 假阳性因素 迟发性过敏反应 用药几天 几次后出现的过敏 9 抗原 Antigen 抗原 一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答 并能与相应免疫应答产物 抗体 在体内外发生特异性结合的物质 引发变态反应的抗原又叫变态反应原或变应原 Allergen 10 全抗原 Completeantigen 全抗原 一种物质不但可引发抗体的产生 具有免疫原性 并且可与相应抗体发生特异性结合 具有反应原性 这种物质即可称为全抗原 11 半抗原或抗原决定基 有反应原性而无免疫原性的小分子化学物质 叫做半抗原 Hapten 或抗原决定基 Antigenicdeterminant 如二硝基氯苯 分子量203 不能引发抗体形成 但当它与蛋白质分子结合 形成硝基氯苯蛋白质结合物时 便能引起抗体产生 即有了免疫原性 二硝基氯苯能与这样的抗体发生特异性反应 具有反应原性 12 抗体 Antibody 抗体 在抗原物质刺激下 由B细胞分化成的浆细胞所产生的 可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白 Immunoglobulin Ig 所有抗体都是免疫球蛋白 但并非所有免疫球蛋白都是抗体 在药物变态反应中常被涉及的抗体为IgE IgG IgM 抗体的产生有个体差异 不同个体对同一抗原决定基所产生的抗体 在数量和种类上都有所不同 13 抗体特性 结合特异性抗原 激活补体 抗体与相应抗原结合后 借助暴露的补体结合位点去激活补体系统 激发补体的溶菌 溶细胞等免疫作用 结合细胞 不同类别的Ig 可结合不同种类的细胞 参与免疫应答 可通过胎盘及粘膜 IgG能通过胎盘进入胎儿血流中 使胎儿形成自然被动免疫 IgA可通过消化道及呼吸道粘膜 是粘膜局部抗感染免疫的主要因素 具有抗原性 抗体的不稳定性 抗体对理化因素的抵抗力与一般球蛋白相同 14 抗体规律 初次反应产生抗体 当抗原第一次进入机体时 需经一定的潜伏期才能产生抗体 且抗体产生的量少 在体内维持时间较短 再次反应产生抗体 当相同抗原再次进入机体后 抗体效价迅速大量增加 比初次反应产生的多几倍到几十倍 在体内留存的时间亦较长 回忆反应产生抗体 由抗原刺激机体产生的抗体 经过一定时间后可逐渐消失 此时若再次接触抗原 可使已消失的抗体快速上升 如再次刺激机体的抗原与初次相同 则称为特异性回忆反应 若与初次反应不同 则称为非特异性回忆反应 多药过敏 15 参与变态反应细胞 细胞 病理变化 16 淋巴细胞 Lymphocyte B淋巴细胞 由骨髓产生 表达免疫球蛋白 与抗原反应后分泌特异性抗体 T淋巴细胞 T淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞 在人体胚胎期和初生期 骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内 在胸腺激素的诱导下分化成熟 成为具有免疫活性的T细胞 NK细胞 naturalkillercell 是与T B细胞并列的第三类淋巴细胞 数量较少 在外周血中约占淋巴细胞总数的15 在脾内约有3 4 也可出现在肺脏 肝脏和肠粘膜 17 吞噬细胞 Phagocyte 人类的吞噬细胞有大 小两种 小吞噬细胞是外周血中的中性粒细胞 大吞噬细胞是血中的单核细胞和多种器官 组织中的巨噬细胞 macrophage 两者构成单核吞噬细胞系统 中性粒细胞 占血液白细胞总数的50 70 来源于骨髓 产生速率高 但存活期短 约为2 3天 单核细胞 占血液中白细胞总数的3 8 在血液中仅停留12 24小时 然后进入结缔组织与器官 发育成熟为巨噬细胞 巨噬细胞 因定居的部位不同名称不同 在肝中为枯否细胞 在脑中为小胶质细胞 在骨中为破骨细胞等 游走的巨噬细胞大于单核细胞数倍 寿命较长 可在组织中存活几个月 18 嗜酸性粒细胞 Eosinophil 据形态差异WBC可分为有颗粒和无颗粒两大类 无颗粒白细胞包括单核细胞和淋巴细胞 用瑞氏染料染色 粒细胞可分为 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞 作用 限制嗜碱性粒细胞在速发性过敏反应中的作用 当嗜碱性粒细胞被激活时 释放出趋化因子 使嗜酸性粒细胞聚集到同一局部 并从三个方面限制嗜碱性粒细胞的活性 嗜酸性粒细胞可产生前列腺素E 使嗜碱性粒细胞合成释放生物活性物质的过程受到抑制 嗜酸性粒细胞可吞噬嗜碱性粒细胞所排出的颗粒 使其中的生物活性物质不能发挥作用 嗜酸性粒细胞能释放组胺酶等酶类 破坏嗜碱性粒细胞所释放的组胺等活性物质 19 嗜碱性粒细胞 Basophil 嗜碱性粒细胞 是粒细胞的一种 存在血液中 占血液白细胞总数的0 5 嗜碱性粒细胞增高 见于嗜碱性粒细胞白血病 罕见 慢性粒细胞性白血病 也可见于骨髓纤维化症 慢性溶血及脾切除后 嗜碱性粒细胞减少 嗜碱性粒细胞在外周血中参考值很低 故其减少无临床意义 20 肥大细胞 Mastcell 嗜碱性粒细胞在结缔组织和粘膜上皮内时 称肥大细胞 细胞表面表达高亲和力Fc RI 颗粒中含组胺 肝素和各种酶类 肥大细胞与嗜碱性粒细胞虽然形态和分布不同 功能很相似 都是引起免疫损伤 特别是I型变态反应 的效应细胞 主要分布于黏膜和皮下疏松结缔组织 如分布于呼吸道 消化道粘膜及皮肤 浆膜 血管 淋巴管 末梢神经周围的结缔组织中 此外 胸腺 淋巴结和关节骨膜也有肥大细胞 21 补体 Complement 补体 为血浆中的一组发生连锁反应的酶类和效应蛋白 补体的作用 直接裂解病原体和 或促进网状内皮系统的中性粒细胞 单核 巨噬细胞的吞噬作用 补体系统是先天性免疫系统的重要组成 补体激活可导致细胞溶解 22 细胞因子 Cytokine 细胞因子 由机体各种细胞合成分泌的 具有多种生理活性和参与病理反应的小分子可溶性蛋白质 能调节细胞生长 分化 具有免疫调节效应 参与炎症反应和创伤愈合 其表达与多种免疫 炎症和感染疾病状态有关 主要由免疫细胞所分泌 活化的淋巴细胞 单核 巨噬细胞 NK细胞 成纤维细胞 上皮细胞 内皮细胞等均可分泌细胞因子 23 细胞因子的功能分类 细胞因子分类 免疫调节细胞因子 炎症细胞因子 调节未成熟白细胞生长和分化的细胞因子 白细胞介素 interleukin IL 干扰素 Interferon IFN 集落刺激因子 colonystimulatingfactor CSF 肿瘤坏死因子 Tumornecrosisfactor TNF 生长因子 Growthfactor GF 趋化因子 Chemokine CK 24 药物变态反应 药物作为抗原或半抗原引起的变态反应 称为药物变态反应 drug inducedallergicreaction 药物变态反应 又称 药物过敏性 drughypersensitivity 是由药物或其代谢产物作为变应原或复合抗原引发的反应 25 药物中的完全抗原 下列药物可以作为全抗原引起变态反应 异种血清制剂 如破伤风抗毒素 治疗白喉 狂犬病 气性坏疽 毒蛇咬伤等的免疫血清 疫苗 白喉类毒素 破伤风类毒素及伤寒 百日咳 小儿麻痹 斑疹伤寒 狂犬病 麻疹 黄热病 流行性腮腺炎和流脑疫苗等 器官提取物 如促肾上腺皮质激素 垂体后叶素 卵巢激素和胰岛素等 酶类 如胰凝乳蛋白酶 胰蛋白酶 纤维蛋白溶解酶 青霉素酶等 其他 如肝素 右旋糖酐 疫苗中的添加剂和杂质 以及动物器官提取物中的杂质等 26 药物变态反应的共同特征 B型不良反应的特征药物变态反应区别于其他不可预知的药物不良反应 在于它是由特殊的免疫机制介导的 27 致病机制 免疫机制 根据Coombs与Gell的分类方法有四种类型 机制各不相同 非免疫机制 过敏样药物反应不是由免疫机制介导 而是由非免疫机制介导 故称为假变态反应 28 非免疫机制 类过敏反应 anaphylactoidreactions 药物直接刺激肥大细胞和嗜碱粒细胞而释放大量组胺 由此产生过敏反应症状 即使首次用药也可诱发 药物直接激活补体系统鱼精蛋白常用来对抗肝素的抗凝血作用 在应用鱼精蛋白的病人中 10 7 可产生严重副反应 包括血压下降 并伴有喘息 红斑 荨麻疹与血管水肿 其发生机制可能是鱼精蛋白 肝素结合物直接激活补体 产生过敏毒素 导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放过敏介质 但也涉及免疫机制 29 非免疫机制 类过敏反应 anaphylactoidreactions 反应程度与组胺浓度有关 组胺的释放量与药物静脉注射的速度有关 注射速度越快则反应越剧烈 快速注射阿片类药 肌松药 哌替啶 硫喷妥钠 丙泊酚 万古霉素等 较容易引发肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒 并出现类过敏反应症状 30 二 变态反应的分型 Coombs Gell I型超敏反应速发型 型超敏反应细胞毒型或细胞溶解型 型超敏反应免疫复合物型或血管炎型 型超敏反应迟发型 31 型 速发型 型变态反应 又称过敏反应 anaphylaxis 因反应迅速 故又有速发型超敏反应 immediatehypersensitivityreaction 之称 好发于过敏性体质者 32 参与I型变态反应的各种成分 抗原 变应原 抗体 IgE 细胞 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 表面均具有Fc RI 高亲和力 33 参与I型变态反应的效应物质 储备的物质 组胺 激肽原酶 缓激肽 引起即刻 或速发相 反应 新合成的物质 白三烯 PAF 前列腺素D2引起晚期 迟缓相 反应 作用 平滑肌收缩 毛细血管扩张 通透性增加 腺体分泌增多 嗜酸性粒细胞趋化 34 I型超敏反应主要特征 由IgE抗体介导 可发生在局部 亦可发生于全身 发生快 消退亦快 使机体出现功能紊乱 而不发生严重组织细胞损伤 遗传背景 遗传性过敏症具有家族倾向 没有遗传背景的个体也能发生 35 I型超敏反应临床表现 红斑 突起 皮肤瘙痒 荨麻疹伴或不伴血管性水肿 恶心 呕吐 痉挛性腹痛和腹泻 呼吸道阻塞 咽部水肿 胸部紧张感及双肺喘呜音 也可发生支气管哮喘 呼吸困难等 支气管镜检可见粘膜下充血 水肿 36 常见 型药物变态反应疾病 过敏性休克 青霉素 异种血清为最常见原因 荨麻疹 可作为全身性症状之一出现 亦可单独出现 不是所有的荨麻疹都属于即发型变态反应 外伤和寒冷也可促使药理活性物质释放 引起荨麻疹 支气管哮喘 药物或吸入粉尘常可引起哮喘 血管性水肿 毛细血管扩张 通透性增加 皮疹 腔道狭窄与刺激 呼吸阻力增加 咳嗽 喷嚏 喉头堵塞 血容量下降 血压下降 胃肠道反应 经胃肠道用药可引起恶心 呕吐 腹痛 腹泻等症状 这些症状并非一定由于变态反应所致 也可由于药物的其他副作用所致 37 案例1 患者 男性 63岁 于2004 12 1日入住眼科 次日于球后麻醉下行 左眼玻璃体及晶体切除 A IOL植入术 术中常规球后麻醉 静脉给予罗氏芬1g 5min后患者自觉发热 憋气 出现皮疹 心律失常 10min后患者意识丧失 血压从140 80mmHg降到70 40mmHg 即予加压给氧 给予氟美松10mg 多巴胺4mg及利多卡因50mg静推 继又给予氟美松10mg iv 肾上腺素1mg iv 静滴利多卡因200mg 静滴多巴胺渐增量至20 g kg min 阿拉明19mg 38mg 约60min 意识恢复 血压回升 收入心内监护病房 诊断为过敏性休克 38 案例2 患者 女 68岁 因 耳鸣2个月 就诊 给予低分子右旋糖苷500ml及川芎嗪160mg 日 输液约1分钟 全身发麻 不适 继而呼吸困难 全身紫绀 以口唇为重 呼吸微弱 血压测不出 脉搏摸不到 双瞳孔不等大 立即拔掉静滴 建立足背静脉通道 给予多巴胺20mg 肾上腺素1mg 可拉明0 375 洛贝林3mg 地塞米松5mgiv 心电图示 快速交界区心律 病人意识丧失 护士气管插管 病人呕吐黄色胃内容物 立即吸引 麻醉科医生插管成功 接简易呼吸器 再次给予地塞米松5mg iv 肾上腺素1mg 异丙肾上腺素1mg心内注射 心音消失 抢救无效死亡 39 案例3 患者 女 10岁 因发热 头痛 咳嗽3d到儿科门诊就诊 经检查诊断为上呼吸道感染 给予 清开灵25ml 10 GS250ml静滴 输入50ml时 开始诉胸闷不适 继而呼吸急促 烦燥 咳大量粉红色泡膜样痰 双肺可闻及弥漫性湿啰音 心率40次 min 口唇发绀 脉搏消失 血压未测及 诊断为过敏性休克 立即停药 吸氧 皮下注射肾上腺素0 6mg 肌注异丙嗪25mg 苯海拉明15mg 静推Dex10mg 氨茶碱0 125g 西地兰0 2mg 静滴阿拉明20mg 多巴胺40mg 经抢救无效 死亡 清开灵 含牛黄 黄芩 水牛角 金银花等 40 型 细胞毒型 溶细胞型 反应的结果导致血细胞溶解 药物半抗原在体内与红细胞相结合 形成药物 红细胞结合物 B细胞受到此种结合抗原的刺激后 转化为浆细胞并产生抗体IgG与IgM 使机体致敏 再次使用该药时 药物半抗原与红细胞的结合物在血流中和IgG与IgM结合 在补体 吞噬细胞或NK细胞的作用下使细胞破坏 结果发生溶血性贫血 此型变态反应机制还可引起白细胞减少症和血小板减少症 41 型超敏反应的类型 超急性移植排斥血型不符的输血反应新生儿溶血反应药物引起的 型变态反应有溶血性贫血 高剂量青霉素及奎宁可引起溶血性贫血 但极为少见 42 型 免疫复合物型 型超敏反应 又称血管炎型 免疫复合物型变态反应 由中等大小可溶性的抗原与其抗体复合物沉积到毛细血管壁或肾小球基底膜 皮肤或滑膜等组织中 激活补体系统 产生过敏毒素和吸引中性粒细胞在局部浸润 使血小板聚合 释放出血管活性胺或形成血栓 激活M 使释放出IL 1等细胞因子 结果引起以充血水肿 局部坏死和中性粒细胞浸润为特征的炎症性反应和组织损伤 链球菌感染后的部分肾小球肾炎 外源性哮喘 反复注射抗原 如狂犬疫苗 胰岛素 局部出现的水肿 出血 坏死等炎症反应 属于 型变态反应 43 型 免疫复合物型 参与此型反应的抗体有IgG或IgM 型反应为抗原抗体结合形成免疫复合物 正常情况下这些复合物可被网状内皮系统迅速完全清除 但持久性感染 如心内膜炎 自体免疫疾病 如系统性红斑狼疮 反复接触抗原 如职业性肺病 等能导致组织中免疫复合物沉着 44 免疫复合物沉积的条件 45 型变态反应常见疾病 常见的有 血清病样综合症全身性红斑狼疮样反应变应性肾小球肾炎结节性多动脉炎 46 血清病样综合征 血清病 Serumsickness 是指被动免疫时 人在初次注射大量抗血清后出现的过敏反应 注射血清后 经7 12天潜伏期 出现瘙痒性丘疹 皮肤水肿 发热 蛋白尿 关节痛 淋巴结肿大等 由药物引发的血清病样反应 其潜伏期 临床表现及免疫特点与血清病无明显差异 称之为血清病样反应综合症 Serumsicknesssyndrome 47 可致血清病的药物 引起血清病的血清制剂主要有 破伤风抗毒素 白喉抗毒素 各种蛇毒抗毒素以及抗胸腺细胞球蛋白 ATG 等 引起血清病的药物 主要为青霉素等 内酰胺类抗生素 链霉素 磺胺类 呋喃唑酮 胆囊造影剂 水杨酸盐 保太松 苯妥英钠 硫氧嘧啶 促肾上腺皮质激素以及右旋糖酐等巨分子药物 48 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮 SystemicLupusErythematosusSLE 为病因不明的慢性炎症性结缔组织病 可累及皮肤 关节 肾脏 浆膜 血管壁及中枢神经系统等 并以自身免疫为特征 患者体内存在多种自身抗体 大多数病例血清含有抗核抗体 ANA 包括抗DNA抗体 主要发生于青年女性 SLE患者中90 为女性 49 系统性红斑狼疮临床表现 可有病变程度与分布的不同 SLE可以突然发病 类似急性感染 或者偶有发热和不适 隐匿发展数月乃至数年 血管性头痛 癫痫或精神症状可以是首发症状 大约90 病人主诉有从间歇性关节痛到多关节炎等不同程度的关节症状 颊部蝶形红斑是可能发生的多种皮肤损害之一 活动期SLE常常发生广泛脱发 有时手掌出现斑纹状红斑一直延伸到手指 甲周红斑水肿及手指掌侧面红紫色斑状皮损 紫瘢可继发于血小板减少或坏死性血管炎 40 病人有光敏 50 系统性红斑狼疮 神经精神性狼疮可累及CNS和周围神经系统 在临床上可出现 精神异常 肢体瘫痪 麻木 疼痛 行走不稳 抽搐 头痛 视力障碍 面瘫 肌肉萎缩等症 有的病人可表现为胃肠道症状 如上消化道出血 便血 腹水 麻痹性肠梗阻等 这是由于胃肠道的血管炎所致 如肠系膜血管炎 SLE引起的肝损害主要表现为肝肿大 黄疸 肝功能异常以及血清中可存在多种自身抗体等 年轻女性 不明原因出现腹痛 腹泻 便血 黑便等症状 经其它治疗无效 特别是伴有腹水和外周血管炎表现时 要高度怀疑SLE的可能 51 52 系统性红斑狼疮 现在世界上使用的红斑狼疮的诊断标准共有十几条 具有其中任何4条者 可诊断为红斑狼疮 1 颊部蝶形红斑或盘状红斑 2 光敏感 3 口腔黏膜溃疡 4 非畸形性关节炎或多关节痛 5 浆膜炎 胸膜炎或心包炎 6 神经系统异常 抽搐 癫痫或精神症状 7 肾脏病变 蛋白尿 0 5g d或细胞管型 8 血液学异常 溶血性贫血或白细胞减少或淋巴细胞减少及血小板减少 9 抗核抗体阳性 10 抗双链DNA抗体阳性或狼疮细胞阳性 11 抗Sm抗体 一种抗可溶性核抗原抗体 Sm是发现抗体的第一位病人Smith的缩写 阳性 12 皮肤狼疮带试验 非皮损部位 阳性或肾活检阳性 53 自我诊断 1 自我感觉乏力 易疲劳 2 关节 如近端指间关节 腕关节 膝关书 踝关节等 疼痛 红肿 可伴晨僵或有关节积液 3 新出现的皮疹 如颊部红斑 盘状红斑 冻疮样皮损 多形性红斑样皮损 血管炎性皮肤病变 甲周红斑等 或原有皮疹加重 4 无上呼吸道感染及腹泻 尿频尿急尿痛等感染情况存在下 不明原因的发热或不明原因的血沉明显增高 5 新出现或经常发作的口腔或鼻部溃疡 新出现的或经常发作的斑块状或弥漫性脱发 54 自我诊断 6 胸膜炎症是SLE患者最常见的肺部病变 患者常主诉胸痛 随呼吸运动或体位变换而加重 SLE的心脏病变中 以心包炎最为常见 主要表现为胸骨后或心前区钝痛 或尖锐性胸痛 随呼吸 咳嗽或吞咽动作而加重 身体前倾时胸痛减轻 7 若血常规检查发现白细胞 血小板 血色素低于正常水平 或小便常规中出现尿蛋白 红细胞 8 不明原因的腹泻 腹痛 恶心呕吐 经过抗感染及对症处理后没有好转 9 如果患者出现 幻觉 妄想 被控制感等思维障碍 躁狂 抑郁等精神症状 意识障碍 定向力障碍 计算不能及严重而持续的头痛 抽搐等 应考虑SLE的可能 55 药源性红斑狼疮样综合症反应 药物引发的红斑性狼疮样反应 其症状与系统红斑狼疮很相似 属于免疫复合物型 型 变态反应 临床表现 皮损主要见于面部 色青红 略隆起 表面可有轻度鳞屑 伴有发热 风湿性关节痛疼 体重下降及内脏器官功能改变 患者血液内可见红斑狼疮细胞 停用致病药物 本综合症的临床表现及化验所见可以消失 但也有不消失者 再用该药可以再发 56 药源性红斑狼疮样综合症反应 致病药物 常见药物有肼屈嗪 普鲁卡因胺 甲基多巴 苯妥英钠 磺酰脲类 硫氧嘧啶 氯丙嗪 奎尼丁 扑米酮 异烟肼 治疗 停止使用致病药物激素对症治疗 57 型 迟发型 由细胞介导 无抗体参与 机体的T淋巴细胞与进入体内的抗原初次接触后即开始分化 繁殖 最后形成免疫效应淋巴细胞 致敏淋巴细胞 淋巴细胞与抗原再次接触 释放出各种淋巴激活因子 淋巴毒素 皮肤反应因子 干扰素及转移因子等 由于这些介质的作用 吞噬细胞在反应部位集聚 吞噬抗原或含有抗原的靶细胞 产生以淋巴细胞和巨噬细胞浸润为主的炎症反应 引起一系列组织损伤 它发生在再次接受抗原24 48h后 所以称迟发型 58 型 迟发型 此型反应常包括 接触性皮炎 接触各种外用药及其他简单化学物质引起 湿疹型反应 药物内服或注射引起 其他 变应性脑炎 甲状腺炎 排异反应等也属于本型 59 型反应由T细胞介导 发生在给药12小时后 极少见于全身给药 常见于局部用药 如对羟苯甲酸酯类和新霉素 特征为皮疹 再次暴露时发病更迅速 更严重 淋巴细胞 巨噬细胞浸润 单核细胞浸润和组织细胞损伤 主要特征 60 四型超敏反应的比较 药物过敏反应的Gell与Coombs分类法 61 三 致变态反应的药物与影响因素 任何一种药物都可发生过敏反应 居前5位的药物是 内酰胺类 喹诺酮类 大环内酯类 中药和非甾体类抗炎药 药物变态反应的临床表现 除有皮肤损害外 还可发生在任何系统和器官 但由于认识和技术条件的局限 目前报道多以皮肤损害为主 62 药物性变态反应的好发因素 63 致敏药物的特点 药物过敏反应中与药物相关的最重要的危险因素是药物本身的化学特性与分子量 大分子量 结构复杂的药物 如非人类蛋白 更有可能产生免疫反应 如异体抗血清 链激酶 胰岛素等都是复杂抗原 均可引发药物过敏反应 很多药物分子量较低 1000doltons 但仍可与载体蛋白发生偶联形成免疫原 组成简单的化学 载体复合物而引发过敏 如白蛋白 64 用药途径 任何途径用药均有可能致敏 据报道 口服给药 包括口含及吸入 致敏率占46 5 其中各种药疹占99 2 过敏性休克等严重反应仅占0 8 注射给药 包括皮下注射 致敏率占38 5 其中各种药疹占84 过敏性休克占16 外用药致敏者占15 2 65 病人方面的因素 遗传素质 特异质的人常患特异反应性疾病 Atopicdisease 如湿疹 枯草热 哮喘或药物不良反应 他们的药物变态反应发生率比正常人高 例如 慢乙酰化型的病人接受异烟肼 肼屈嗪或普鲁卡因胺 易于发生药物性红斑狼疮 其他因素 年龄 性别 营养 环境 应激 66 疾病方面的因素 疾病因素 有些药物变态反应的发生率在正常人和各种疾病患者中显著不同 例如 氨苄西林与阿莫西林产生斑丘疹的发生率在正常人约为5 在急性传染性单核细胞增多症或慢性淋巴细胞白血病患者分别增加到69 100 或60 70 复方磺胺甲恶唑在一般人群的皮肤副反应发生率约为3 在获得性免疫缺陷综合征患者的发生率增加到29 70 67 四 药物变态反应的临床表现 1 全身性反应 全身性过敏反应可导致多种器官系统损伤 全身过敏症 过敏性休克 血清病样综合征 药物热 是药物变态反应最常见的表现之一 68 2 皮肤表现 接触性皮炎 局部用药时最普遍的皮肤反应是湿疹 归为 类过敏反应 光敏感性皮炎 药疹 各种药疹表现于皮肤最常见的是 麻疹型药疹 典型症状为用药后1 3周内出现红斑和斑丘疹 最初起于躯干部 最终扩展至四肢 荨麻疹是 型变态反应的典型表现 也可出现于 型或伪变态反应中 固定型药疹 剥脱性皮炎 重症多形性红斑型药疹 重症药疹 四 药物变态反应的临床表现 69 常见药物变态反应皮肤症状 荨麻疹 接触性皮炎 水疱及大疱型多形红斑 71 四 药物变态反应的临床表现 3 胶原 血管病变 红斑性狼疮样综合征 结节性多动脉炎 结节性红斑及其他血管病变4 血液病变 血小板减少症 溶血性贫血 粒细胞减少症 嗜酸性白细胞增多症等 5 喉头水肿 表现为喉部不适 声嘶 喉部有阻塞感 咽喉奇痒 胸闷 吸气性呼吸困难 口唇发绀 呼吸窘迫等 多伴有皮肤过敏表现 72 6 内脏器官病变 肝脏病变 肝细胞损伤 肝内胆汁郁滞等 肾损害 间质性肾炎 肾小球肾炎等 心脏病变 急性心肌炎等 呼吸系统病变 支气管哮喘 变应性肺病 嗜伊红性肺浸润 间质性纤维化等 关节病变 关节痛 关节炎及关节积液等 神经系统病变 伴发于过敏性休克的脑病 多发性脊神经根炎 肢痛症及种痘后脊髓炎等 淋巴结病变 淋巴结肿大等 四 药物变态反应的临床表现 73 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 诊断1 病史2 诊断试验 74 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 皮肤试验有助于IgE介导的药物反应的诊断 对于诊断IgE介导的速发型过敏反应 皮肤试验是最简单易行的 有用的试验 常用皮肤试验适用于 内酰胺类抗生素 多肽类激素 如胰岛素 异种抗血清 糜木瓜酶 链激酶 包含卵蛋白的疫苗 肌肉松弛剂 局部麻醉剂 巴比妥类以及其它药物引起变态反应的诊断 75 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 被动转移皮肤过敏试验 Prausnitz Kustner sreaction 取药物过敏者的血清0 1ml 注入健康人前臂屈侧皮内 24小时后将可疑药物注入同一部位或口服可疑药物以观察反应 经5 10分钟注射局部出现风疹团样反应者即为阳性 被动皮肤试验不象皮肤试验会引起严重的反应 但有传播病毒性肝炎与HIV感染的危险 有条件时可用猴进行被动皮肤过敏试验 76 激发试验尽管口服激发试验很少被采用 但它可作为 金标准 在临床密切观察并具备复苏设备的条件下 方可试用该方法 适用于致敏物已经基本确定无疑的场合 将致敏物以小剂量注射 从治疗量的1 1000开始 以激发轻度临床症状 验证测试物是否为病人的致敏物 每次试验只能测试一种药物 两次测试之间需要有一定的时间间隔 激发试验存在一定的风险 故需做好一切抢救准备 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 77 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 放射变应原吸附试验 Radioallergosorbenttest RAST 是一种定量测定抗原特异IgE的方法 将药物半抗原共价结合到固相表面 然后加待检血清 如有IgE则与固相表面的抗原结合 洗去未结合的免疫球蛋白 再加放射标记的IgE 计数放射活性 目前此试验用于测定抗青霉素 胰岛素 木瓜凝乳蛋白酶 肌肉松弛剂 硫喷妥钠 磺胺甲基异噁唑 甲氧苄啶 鱼精蛋白的IgE RAST在各种药物变态反应的诊断中较皮肤试验的灵敏度差 78 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 抗原特异IgG IgM的测定通常采用放射免疫测定 Radioimmunoassay RIA 或酶标免疫测定 Enzymoimmunoassay EIA 来测定 除药物引起血小板减少症 溶血性贫血和粒细胞缺乏症外 药物变态反应和抗原特异IgG IgM很少相关 但鱼精蛋白反应是由鱼精蛋白特异IgG介导的 芳香族抗癫痫药物 如苯妥英 苯巴比妥 卡马西平 过敏患者的血清中发现53 KD的抗细胞色素P450的IgG抗体 这些患者表现有发热 皮疹 淋巴结肿大和肝炎 79 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 补体活化的测定包括测定补体成分的减少以及测定补体活化产物的形成 如果补体活化测定阳性 说明特异性反应涉及补体活化 补体 complement 是人类血液和组织中特异酶性质的蛋白质 补体系统是非特异性免疫的重要部分 一方面参与机体的免疫应答反应 稳定自身防御功能 另一方面又参与超敏反应 加剧变态反应炎症和免疫病理所导致的损害 80 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 嗜碱性粒细胞释放细胞与其他过敏介质试验药物变态反应患者血液中含有嗜碱性粒细胞 这些细胞表面结合IgE抗体 当血细胞与有关抗原一起孵育时则释放出组胺与其它过敏介质 嗜碱性粒细胞释放组胺试验和直接皮肤试验有很好的相关性 但单纯依赖该试验不能区别真假变态反应 并且试验操作较麻烦 仅适用于少数有条件实验室 组胺的检测 平时组胺以预存方式贮存于肥大细胞和嗜碱粒细胞中 并与肝素结合而处于不活动的状态 一旦发生脱颗粒反应时 组胺即游离释放入血液并引起强烈生物反应 如血管反应 心律失常 支气管痉挛和炎症及免疫应答效应等 81 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 血浆 血清中过敏介质的测定从药物变态反应患者的血液中可测定各种过敏介质 如组胺 前列腺素D2 PGD2 或高分子量嗜中性粒细胞趋化因子 尿液也可用来测定组胺或PGD2的代谢物 淋巴细胞转化试验是检测 型药物变态反应的方法 患者的淋巴细胞遇到特异性抗原时 表达白细胞介素 2 IL 2 受体 并且向淋巴母细胞转化 伴随DNA RNA 蛋白质的合成 最终导致细胞分裂 但由于技术上的困难 不能作为药物变态的检测 82 实验室检查 实验室检查对诊断有重要帮助 例如感染性喉炎和变态反应性喉炎 前者的白细胞计数明显升高 中性粒细胞增多更明显 而后者的白细胞并不增多 且以嗜酸粒细胞分类计数增高为特征 一旦发生过敏反应时 待病情恢复基本稳定后 需要立即采集静脉血2 5ml 加入含有EDTA的试管并收集血浆贮存于 70 冰柜备检 并在过敏反应后72h内检测 83 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 1 合理用药用药必须要有明确的适应证 采用适当的给药途径 并给以适当的剂量和疗程 对于易引起变态反应的药物 在用药前要详细询问以往用药史 应用后有无变态反应症状 个人既往史中有无变态反应性疾病 家属中有无药物过敏史或变态反应性疾病等 用药过程中如发现皮疹 瘙痒 胸闷等过敏症状应及时停药和严密观察 并做以记录 84 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 2 用药前进行药物过敏试验对于易引起过敏反应的药物 使用前尽可能先做过敏试验 以减少药物变态反应发生率与死亡率 但有些药物特别是青霉素用极小量进行皮内试验时亦可导致严重反应 甚至导致死亡 皮试阴性并不能完全保证用药不发生过敏反应 青霉素皮试阴性者用药时也应严密观察 做好急救的准备工作 85 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 1 停用致敏药物或可疑药物确诊后 尽可能立即停止使用致敏药物 并配合加速药物排出的措施 尚不能明确致敏药物时 也须先停用可疑药物 86 五 药物变态反应的诊断 预防与治疗 2 对症和支持疗法变态反应较严重或持久者 可应用非特异性抗过敏治疗 如钙剂 维生素C 抗组胺药以及对症治疗 喉头水肿 可因窒息而危及生命 应及时行气管切开术 过敏性休克 立即皮下或肌内注射肾上腺素 1mg ml 0 5 1ml 肾上腺素对喉头水肿与支气管痉挛非常有效 严重休克 病人需要采用肾上腺素静脉滴注 2 4 g min 但要避免心律失常和心肌缺血 87 主要用于 型变态反应的药物 拮抗过敏介质的药物 抗组胺药 组胺H1受体拮抗剂 苯海拉明 异丙嗪 扑尔敏等有较明显的镇静 嗜睡等中枢抑制作用 无镇静作用的抗组胺药 阿司咪唑 西替利嗪等 可用于哮喘的治疗 三环类H受体拮抗剂 如羟嗪和多塞平等 具有选择性防止组胺释放的能力 治疗荨麻疹取得良好效果 依巴斯丁是一种长效抗组胺药 可以治疗变态反应性鼻炎和慢性特发性荨麻疹 88 主要用于 型变态反应的药物 拮抗过敏介质的药物 白三烯类拮抗剂 IgE介导的抗原抗体反应导致生成白三烯 LTs 具有很强的支气管收缩活性 作于强于组胺 抗LTs药物有可能发展成一类新型的抗变态反应药物 血小板活化因子拮抗剂 血小板活化因子 PAF 是速发型变态反应的重要过敏介质 它能活化血小板 引起血小板聚集及释放5 HT等介质 PAF能引起支气管收缩 血管通透性增加及血压下降 还可引起冠状动脉收缩 木脂素是从海风藤中提取的一种天然产物 为PAF与受体特异性结合的竞争性拮抗剂 89 主要用于 型变态反应的药物 糖皮质激素类 抑制过敏反应的多个环节 使过敏介质释放减少 活性降低 抗体生成受抑 诱导磷脂酶A2抑制蛋白 发挥抗炎作用 增加 2受体数量 增强儿茶酚胺类的作用 抑制过敏介质释放的药物色甘酸钠是最早应用于临床的介质释放抑制剂 可抑制肥大细胞对Ca2 的摄取和利用 从而抑制肥大细胞脱颗粒 尚有其他机制参与 包括抑制中性粒细胞 嗜酸性白细胞和单核细胞的趋化活化 抑制迷走神经纤维的兴奋传导而抑制引起支气管痉挛的某些反射 本品主要用于支气管哮喘和过敏性鼻炎 90 主要用于 型变态反应的药物 支气管扩张剂 2肾上腺素受体激动剂 如沙丁胺醇 叔