第十一章杂环类药物质量分析VIP

第十一章杂环类药物质量分析 学习目标 1 熟悉异烟肼和盐酸氯丙嗪的质量分析过程和鉴别 质检查及含量测定方法 2 了解异烟肼和盐酸氯丙嗪的结构 杂环化合物 指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳原子 如O S N等 的化合物 非碳原子称为杂原子 具有杂环结构的药物很多 例如吡啶类 吲哚类 托烷类 喹诺酮类 吩噻嗪类 苯并二氮卓类等 本章主要介绍吡啶类药物异烟肼和吩噻嗪类药物盐酸氯丙嗪的质量分析 异烟肼 第一节异烟肼的质量分析 异烟肼是一种抗结核药 它的化学结构为4 吡啶甲酰肼 是以4 甲基吡啶为原料 在金属钒催化剂的催化下 与空气中的氧作用 氧化成为异烟酸 再和水合肼缩合制备而成 中国药典 2010年版除了收载异烟肼原料 还收载了异烟肼片 注射用异烟肼等剂型 一 异烟肼的质量标准 异烟肼原料质量标准查阅 中国药典 2010年版第二部294页 通过课前预习 思考完成下列问题 1 你能自己在中国药典上找到注射用异烟肼的质量标准吗 2 分析异烟肼分子结构上有哪些官能团 二 质量标准解读 第1节吡啶类药物一 结构特点 均含吡啶环 二 性质 1 吡啶环上N原子 弱碱性pKb 8 8 可用非水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀反应鉴别 2 吡啶环可发生开环反应 可用于吡啶类药物的鉴别 3 共轭结构 UV IR吸收 4 水解性 易水解 遇碱水解后 释放二乙胺 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色 故可进行鉴别 一 鉴别 一 酰肼基团的反应 异烟肼的鉴别 1 与氨制硝酸银试液反应异烟肼的吡啶环 位上被酰肼基取代 酰肼基具有较强的还原性 可与不同的氧化试剂反应 在酸性条件下可与溴酸钾 碘 溴 硝酸银等反应 生成异烟酸并同时放出氮气 异烟肼 AgNO3 异烟酸银 N2 白色 Ag 2 缩合反应 异烟肼 香草醛 H2O 异烟腙 黄色 熔点为228 231 方法 取异烟肼约0 1g 加水5ml溶解后 加10 香草醛的乙醇溶液1ml 摇匀 微热 放冷 即析出黄色结晶 滤过 用稀乙醇重结晶 在105 干燥后 依法测定熔点 熔点为228 231 熔融时同时分解 3 红外光谱法该法是专属性很强的鉴别方法 其红外光吸收图谱应依次与对照的图谱一致 4 高效液相色谱法该法具有较强的分离能力 且有较高的灵敏度 在含量测定项下记录的色谱图中 供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致 二 尼可刹米的鉴别 1 水解反应尼可刹米二乙胺 臭气 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝 NaOH 2 戊烯二醛反应 方法 取本品1滴 加水50ml 摇匀 分取2ml 加溴化氰试液2ml与2 5 苯胺溶液3ml 摇匀 溶液渐显黄色 3 2 4 二硝基氯苯反应在无水条件下 将吡啶及某些衍生物与2 4 二硝基氯苯混合共热或使其热至熔融 冷却后加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解 溶液呈紫红色的反应 思考与交流1 请问异烟肼吡啶环上的 原子是碱性原子吗 2 异烟肼上的酰肼基与氨制硝酸银反应 是利用它的什么化学性质 1 酸碱度异烟肼在酸或碱的存在下 酰肼可水解生成异烟酸和游离肼 影响水解的因素有光 温度 pH等 二 检查 2 游离肼来源 1 合成工艺中 原料引入2 贮藏过程中 降解产生游离肼 毒性大 是一种诱变剂和致癌物质国内外药典多数规定了异烟肼及其制剂中游离肼的限度检查 方法 薄层色谱法检查异烟肼原料和注射用异烟肼中的游离肼 肼 对二甲基苯甲醛 腙 显色 对照 硫酸肼显色 对二甲氨基苯甲醛规定 在硫酸肼斑点相应的位置上 供试品不得显黄色斑点 3 有关物质异烟肼生产中所用原料主要包括异烟酸和水合肼 异烟酸是其主要降解产物 中国药典 2010年采用高效液相色谱法为有关物质 异烟酸及其他有关物质 进行限量检查 4 其他检查溶液的澄清度 干燥失重 炽灼残渣 重金属检查等 思考与交流1 异烟肼为什么要进行酸碱度检查 2 异烟肼中游离肼的检查 中国药典 2010年版采用什么方法检查 3 什么是 有关物质 为什么采用高效液相色谱法进行检查 高效液相色谱法 中国药典 2010年版规定异烟肼的含量测定 照高效液相色谱法 附录VD 测定 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以0 02mol L磷酸氢二钠溶液 用磷酸调pH值至6 0 甲醇 85 15 为流动相 检测波长为262nm 理论板数按异烟肼峰计算不低于4000 测定法取本品适量 精密称定 加水溶解并稀释制成每1ml中约含0 1mg的溶液 精密量取10 l注入液相色谱仪 记录色谱图 另取异烟肼对照品适量 精密称定 同法测定 按外标法以峰面积计算 即得 三 含量测定 思考与交流1 试比较异烟肼原料和异烟肼片质量标准的不同 2 试比较新版药典与 中国药典 2005年版对异烟肼原料和异烟肼片质量标准做了怎样的改进 为什么 第二节盐酸氯丙嗪的质量分析 盐酸氯丙嗪是一种抗精神病药 它的化学结构为N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺盐酸盐 本品制备以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料 进行Ullmann反应 在高温脱竣后 与硫熔融 环合成2 氯吩噻嗪母环 再与N N 二甲基 3 氯 丙胺缩合 最后成盐酸盐 中国药典 2010年版除了收载盐酸氯丙嗪原料 还收载了盐酸氯丙嗪片 盐酸氯丙嗪注射液等剂型 一 盐酸氯丙嗪的质量标准 盐酸氯丙嗪原料质量标准查阅 中国药典 2010年版第二部784页 通过课前预习 思考完成下列问题 1 你能在中国药典上找到盐酸氯丙嗪注射液的质量标准吗 2 你能判断盐酸氯丙嗪分子结构上的10位侧链上的N原子碱性强弱吗 二 质量标准解读 一 鉴别 1 与氧化剂的显色反应盐酸氯丙嗪结构中的硫氮杂蒽母核易被氧化 具有还原性 可被硝酸或硫酸氧化而呈色 鉴别 取本品约10mg 加水1ml溶解后 加硝酸5滴 即显红色 渐变为黄色 2 紫外分光光度法盐酸氯丙嗪结构中的硫氮杂蒽母核为三环共轭的 系统 有较强的紫外吸收 国内外药典常利用紫外吸收光谱中的最大吸收波长 最小吸收波长或利用最大吸收波长处的吸光度或吸光系数进行鉴别 盐酸氯丙嗪紫外吸收特征具有三个峰值205nm 254nm和300nm附近 两个谷220nm和280nm附近 如若被氧化则有四个吸收峰 借此可用于判断药品中有无氧化物 3 红外光谱法 中国药典 2010年版用红外分光光度法鉴别本类药物 其红外吸收图谱应与对照的图谱一致 4 氯化物反应盐酸氯丙嗪为盐酸盐 溶液中含氯离子 显氯化物的鉴别反应 思考与交流1 盐酸氯丙嗪还可用哪些方法进行鉴别 2 你能说出用紫外分光光度法鉴别盐酸氯丙嗪药品中有无氧化物的依据吗 杂质来源 生产过程中 原料药可能引入一般杂质外 还可能引入一些氯吩噻嗪和间氯二苯等特殊杂质 贮存过程中 可能被氧化而产生一些氧化产物等杂质 中国药典 2010版规定对盐酸氯丙嗪除检查重金属 水分和炽灼残渣等一般杂质外 还需检查盐酸氯丙嗪溶液的澄清度与颜色 有关物质等特殊杂质 二 检查 1 酸度溶液的澄清度与颜色 检查盐酸氯丙嗪溶液澄清度的目的在于 主要控制游离氯丙嗪特殊杂质 盐酸氯丙嗪在贮存过程中 会被氧化而呈色 因此应检查溶液的颜色 2 有关物质盐酸氯丙嗪在生产过程中 原料药中会引入氯吩噻嗪和间氯二苯胺等有关物质杂质 方法 中国药典 2010版规定其有关物质的检查方法为TLC法 注 1 TLC法应在避光条件下操作 因氯丙嗪遇光不稳定 2 溶液也应该临用时新配制 否则杂质斑点增多 影响检查结果 3 其他检查干燥失重 炽灼残渣 重金属检查等 思考与交流1 为什么要检查盐酸氯丙嗪溶液的澄清度与颜色 2 为什么采用TLC法进行检查 溶液为什么要临用时新配制 三 含量测定 盐酸氯丙嗪含量测定的方法有电位滴定法 紫外分光光度法 盐酸氯丙嗪常用电位滴定法测定其含量 盐酸氯丙嗪片剂与盐酸氯丙嗪注射液 因其赋形剂与稳定剂或助溶剂的干扰 需碱化提取后再用本法测定 盐酸氯丙嗪片和盐酸氯丙嗪注射液用紫外分光光度法测定药物含量 电位滴定法盐酸氯丙嗪母核上氮原子的碱性较弱 不能进行酸碱滴定 而其10位侧链上二甲氨丙基碱性较强 故用冰醋酸与醋酐的混合液溶解后 用高氯酸的冰醋酸溶液作滴定液 用电位滴定法进行滴定 以电位突跃作为滴定终点 将滴定的结果用空白试验校正 计算公式 实例解析盐酸氯丙嗪的含量测定精密称取盐酸氯丙嗪0 2934g 加醋酐10ml 振摇溶解后 加醋酸汞试液5ml 采用电位滴定法滴定 用高氯酸滴定液 0 1014mol L 滴定时 滴定终点时消耗搞氯酸滴定液8 12ml 空白试验消耗高氯酸滴定液0 02ml 每1ml高氯酸滴定液 0 1mol L 相当于35 53mgC17H19ClN2S HCl 试计算并判断该供试品的含量是否符合 中国药典 2010年版规定 解析 V 8 13ml T 35 53mg ml V0 0 02mLW供 0 2934g与中国药典中盐酸氯丙嗪的质量标准进行比较 99 71 99 0 故该供试品含量符合规定 紫外分光光度法盐酸氯丙嗪母核具有三环共轭的 系统 产生紫外特征吸收光谱 在其最大吸收波长处测定吸收度 利用吸收系数计算含量 或与标准对照溶液同时测定 计算含量 此法多用于本类药物制剂的含量测定 1 盐酸氯丙嗪片避光操作 取本品10片 除去包衣后 精密称定 研细 精密称取适量 约相当于盐酸氯丙嗪10mg 置100ml量瓶中 加盐酸溶液 9 1000 70ml 振摇使盐酸氯丙嗪溶解 用同一溶剂稀释至刻度 摇匀 滤过 精密量取续滤液5ml 置100ml量瓶中 加同一溶剂稀释至刻度 摇匀 照紫外 可见分光光度法 附录 A 在254nm的波长处测定吸光度 按C17H19ClN2S HCl的吸收系数为915计算 即得 2 盐酸氯丙嗪注射液避光操作 精密量取本品适量 约相当于盐酸氯丙嗪50mg 置200ml量瓶中 加盐酸溶液 9 1000 至刻度 摇匀 精密量2ml 置100ml量瓶中 加盐酸溶液 9 1000 至刻度 摇匀 照紫外 可见分光光度法 附录 A 在254nm的波长处测定吸光度 按C17H19ClN2S HCl的吸收系数为915计算 即得 计算公式 思考与交流1 盐酸氯丙嗪上的两个N原子都显碱性 为什么不能采用酸碱滴定法直接测定其含量 2 你能说出盐酸氯丙嗪片和盐酸氯丙嗪注射液采用紫外分光光度法测它们的含量时有什么不同点吗 3 试比较对盐酸氯丙嗪及其制剂质量标准的不同 4 试比较新版药典与 中国药典 2005年版对盐酸氯丙嗪注射液质量标准做了怎样的改进 为什么 测试题 1 与氨制硝酸银试液反应发生气泡和黑色浑浊 并在管壁上生成银镜的药物是 A 甲硝唑B 阿苯达唑C 诺氟沙星D 异烟肼E 氯氮卓 一 选择题A型题 每道考题有A B C D E五个备选答案 请从中选择一个最佳答案 2 异烟肼中的游离肼的检查 中国药典 2010年版采用的方法是 A 纸色谱法B 薄层色谱法C 高效液相色谱D 紫外分光光度法E 旋光法3 异烟肼中的含量测定 中国药典 2010年版采用的方法是 A 溴酸钾法B 高效液相色谱法C 紫外分光光度法D 电位滴定法E 非水溶液滴定法 测试题 4 盐酸氯丙嗪药物遇光易变色的主要原因是 A 硫氮杂蒽母核环具有氧化性B 硫氮杂蒽母核环具有还原性C 氯丙嗪结构侧链上的N原子具有还原性D 氯丙嗪结构侧链上的N原子具有碱性E 硫氮杂蒽母核环具有水解性5 中国药典 2010年版对盐酸氯丙嗪原料药的含量测定 选用的方法是 A 气相色谱法B 高效液相色谱法C 紫外分光光度法D 电位滴定法E 色谱法 测试题 6 中国药典 2010年版对盐酸氯丙嗪注射液的含量测定 选用的方法是 A 气相色谱法B 高效液相色谱法C 紫外分光光度法D 电位滴定法E 色谱法7 能和2 4一二硝基氯苯发生呈色反应的药物是 A 异烟肼B 硫酸奎宁C 阿莫西林D 四环素E 炔孕酮 测试题 8 经高锰酸钾或溴水氧化后 可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为 A 葡萄糖B 皮质酮C 维生素CD 土酶素E 异烟肼9 异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质 A 间氨基酚B 水杨酸C 对氨基苯甲酸D 游离肼E 其他甾体 测试题 10 不可用于异烟肼鉴别试验的是 A 与氨制硝酸银的反应B 戊烯二醛反应C 二硝基氯苯反应D 沉淀反应E 制备衍生物测定熔点11 检查盐酸氯丙嗪中 有关物质 时 采用的对照溶液为 A 杂质的标准溶液B 标准 有关物质 溶液C 供试品溶液D 供试液的稀释溶液E 对照溶液 测试题 二 综合练习题取盐酸氯丙嗪0 3g 加醋酐10ml 振摇溶