第二章中枢神经系统药物

第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs 第一节镇静催眠药 Sedative hypnotics 催眠药和镇静药 催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药 使服用者处于安静或思睡状态的药物 两者无明显的区别 小剂量 镇静较大剂量 催眠大剂量 麻醉 抗惊厥 镇静催眠与剂量的关系 小剂量镇静 中等剂量催眠 大剂量深度抑制 麻醉 过量死亡 自杀 苯巴比妥的用法 镇静催眠药 巴比妥类 异戊巴比妥 苯巴比妥 苯并二氮杂 类 利眠宁 地西泮 安定 去甲安定 阿普唑仑 非苯二氮氮 类GABAA受体激动剂 唑吡坦 镇静催眠药的分类 化学递质 又称介质 通常人体外周神经末梢之间以及神经节的神经冲动的传递过程由其完成 神经递质 1 乙酰胆碱类 乙酰胆碱 2 单胺类 去甲肾上腺素 5 羟色胺 多巴胺 3 氨基酸类 氨基丁酸 甘氨酸 谷氨酸 受体 receptor recipient 一 受体学说的提出 1905年 Langley在研究箭毒碱对骨骼肌的肌松作用时设想在肌肉神经区有 接受物质 存在 1909年 Ehrlish提出了 受体 概念 用来解释药物的作用 受体 receptor recipient 二 受体的定义 受体是药物引起药理作用的过程中 首先与细胞相结合的部分 受体是细胞的成分 是构成细胞的一种生物大分子化合物 可能是蛋白质 核酸等 其中大部分是酶 具有一定的立体构型 受体 receptor recipient 三 药物与受体的作用方式 受体两个基本特点 具有识别特异性药物的能力 药物 受体复合物的生成可以引起生物效应 1 Ehrlich的 锁与钥匙 学说 就像 锁与钥匙 只有钥匙与锁紧密吻合时才能将锁打开 受体 receptor recipient 三 药物与受体的作用方式 药物与受体相互作用至少包括两个阶段 药物与受体形成复合物 复合物激活细胞的其它成分 从而产生药效 2 Clark的占领学说 D R RD K1 K2 E 占领学说仅适用完全激动剂 受体 receptor recipient 三 药物与受体的作用方式 3 Ariens对占领学说的修正 药物 亲和力 Affinity 内在活性 Intrinsicactivity 受体激动剂 受体拮抗剂 有 有 有 无 受体 receptor recipient 五 受体激动剂 拮抗剂 激动剂 凡能与受体结合并能激动受体产生一定生理效应的药物 拮抗剂 药物与受体相结合 但无内在活性 不能引起生理效应 这类药物可阻断激动剂对受体的作用 部分激动剂 对受体具有较强的亲和力 能与受体结合 但仅有较弱的内在活性 二 苯二氮杂 类镇静催眠药 杂环母核含有最大数目的非累积双键后 还有饱和的原子存在 并且可能出现的位置不止一处 那么就要用标氢的方式加以命名 用斜体大写的H标明 标氢的命名 1 用来区别不同的异构体 2 给出主要功能基的位置 一 巴比妥类药物的发现 1 1847年合成了氯仿 发现它的麻醉作用 2 发现水合氯醛为良好的催眠药 3 发现氨基甲酸乙酯 乌拉坦 为良好的催眠药 4 1903年 Fisher等将季碳和酰胺结构拼合在一个分子中 发现了巴比妥类催眠药 五 巴比妥类 二 巴比妥类药物的结构 由取代的丙二酸酯与脲缩合制得的环状酰脲称巴比妥酸 BarbituricAcid 又称环状丙二酰脲 巴比妥酸本身并无治疗作用 只有其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性 二 巴比妥类药物的结构 巴比妥酸Barbituricacid 巴比妥Barbital 苯巴比妥Phenobarbital pKa4 12 pKa7 40 三 巴比妥类药物的分类 苯巴比妥Phenobarbital 长效巴比妥 显效时间较迟 0 5 1小时 作用维持较长 6 12小时 巴比妥Barbital 三 巴比妥类药物的分类 2 中效巴比妥 显效时间中等 15 30分钟 作用维持较长 2 6小时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 三 巴比妥类药物的分类 3 短效 超短效巴比妥 显效时间迅速 静脉注射时即显效 作用维持极短 0 5 1小时 司可巴比妥 硫喷妥钠 四 巴比妥类药物的构效关系 1 属于结构非特异性药物 2 作用的强弱和快慢与解离度 脂水分配系数有关 作用时间的长短与5 5 取代基的代谢难易有关 1 与解离常数pKa的关系 2 与脂水分配系数lgP的关系 3 代谢方式主要为5位取代基的氧化 氧化的难易决定作用时间的长短 应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 四 巴比妥类药物的构效关系 离子形式产生作用 解离度与药效的关系 在生理pH7 4的条件下体内解离度 影响进入脑内药物的量影响镇静 催眠作用的强弱和作用的快慢 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用 巴比妥类的pKa与解离率 pKa未解离 巴比妥酸4 120 05苯巴比妥酸3 750 02苯巴比妥7 4050丙烯巴比妥7 766 61异戊巴比妥7 975 97戊巴比妥8 079 92己琐巴比妥8 490 91 四 巴比妥类药物的构效关系 巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5 苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静 催眠作用 pKa未解离百分率巴比妥酸4 120 05苯巴比妥酸3 750 02 四 巴比妥类药物的构效关系 为什么5 5 双取代巴比妥酸才可能有活性 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital Hexobarbital未解离的分子分别为50 和90 91 可进入中枢产生活性Hexobarbital的作用比Phenobarbital快 四 巴比妥类药物的构效关系 药物作用与脂水分配系数的关系 一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运 又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜 四 巴比妥类药物的构效关系 脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P C0 Cw 非水相常用正辛醇 常用P的对数lgP表示脂水分配系数 四 巴比妥类药物的构效关系 脂水分配系数与吸收 四 巴比妥类药物的构效关系 代谢难易与药物持续作用时间 代谢部位 肝脏代谢途径 5位取代基的氧化易氧化 药物作用时间短不易氧化 药物作用时间长 5位取代基代谢对药效的影响 四 巴比妥类药物的构效关系 短效巴比妥的结构特点 5位取代基为支链或不饱和时 代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外镇静 催眠作用时间短 四 巴比妥类药物的构效关系 司可巴比妥 戊巴比妥 不易氧化可长效 饱和直链烷烃或芳烃时 作用时间长由于不易被氧化而重吸收 四 巴比妥类药物的构效关系 苯巴比妥 取代基的结构要求 1 C5上总碳数以4 8为最好 碳数超过8则产生惊厥作用 2 将C 2上的氧以硫代替 脂溶性增加 如硫喷妥钠 起效快 四 巴比妥类药物的构效关系 四 巴比妥类药物的构效关系 3 在酰亚胺氮引入甲基 也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基 则产生惊厥作用 海索巴比妥 海索巴比妥 五 巴比妥类药物的合成 合成通法 五 巴比妥类药物的合成 2 异戊巴比妥的合成 六 巴比妥类药物的分解 巴比妥类药物钠盐注射液不能预先配制后加热灭菌 必须做成粉针剂 七 其它结构类似物 导眠能美解眠作用迅速 毒性小对抗巴比妥类药物 解毒 第二节抗癫痫药 Antiepileptics 一 癫痫病 一 癫痫病理 大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 一 癫痫病 二 癫痫病分类 大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态 二 抗癫痫药 一 抗癫痫药的作用方式 抗癫痫药的作用通过两种方式来实现 一 是防止或减轻中枢病灶神经元过度放电 二 是提高正常脑组织的兴奋阈从而减轻来自病灶的兴奋扩散 防止癫痫的发作 二 抗癫痫药 二 抗癫痫药的分类 巴比妥类 苯巴比妥乙内酰脲及其同型物 抗癫痫苯妥因钠 三甲双酮 乙琥胺药物苯二氮杂 地西泮二苯并氮杂 卡马西平GABA衍生物脂肪酸类 丙戊酸钠 地巴辛 二 抗癫痫药 三 巴比妥类 苯巴比妥Phenobarbital 苯巴比妥是最早用于抗癫痫的合成药 目前仍广泛用于临床 为癫痫大发作及局限性发作的重要药物 二 抗癫痫药 共同结构 酰亚胺 四 乙内酰脲类及其同型物 二 抗癫痫药 四 乙内酰脲类及其同型物 二 抗癫痫药 四 乙内酰脲类及其同型物 苯妥英苯妥英钠 大伦丁 大伦丁钠 1938年被发现 对癫痫大发作和精神运动性发作有效 是治疗癫痫大发作的首选药 但对小发作无效 将乙内酰脲类结构中的 NH 以其电子等排体 O 取代三甲双酮 Trimethadion 对癫痫小发作有显著疗效 但对精神运动发作效用不佳 对大发作不仅无效 二 抗癫痫药 四 乙内酰脲类及其同型物 噁唑烷酮类 将乙内酰脲类结构中的 NH 以其电子等排体 CH2 取代 二 抗癫痫药 四 乙内酰脲类及其同型物 丁二酰亚胺类 乙琥胺 Ethosuximide 这类药物对癫痫大发作效果均不佳 主要用于小发作和其它类型的癫痫发作治疗 国内以乙琥胺应用较普遍 效果也最好 二 抗癫痫药 四 乙内酰脲类及其同型物 丁二酰亚胺类 二 抗癫痫药 五 二苯并氮杂 二 抗癫痫药 六 GABA类似物 普洛加胺 卤加比 拟GABA药 是 氨基丁酰胺的前药 前药 前体药物 简称前药 是一类体外活性较小或无活性 在体内经酶或非酶作用释放出活性物质 即原药 又称母药 以发挥药理作用的化合物 二 抗癫痫药 七 脂肪酸类 二 抗癫痫药 七 丙戊酸钠的合成 第三节抗精神失常药 Drugsforpsychiatricdisorders 抗精神失常药 抗精神病药Antipsychoticdrug 抗抑郁药Antidepressantdrug 抗焦虑药Anxiolyticdrug 抗精神失常药的分类 抗躁狂药Antimanicdrug 一 抗精神病药 抗精神病药 又称强安定药或神经阻滞药 抗精神分裂症药不影响意识 控制兴奋 躁动及幻觉 妄想等症状 激活精神 改善退缩 淡漠等症状 具有不同程度的镇静作用长期应用一般不产生成瘾性 抗精神病药作用特点 一 抗精神病药 抗精神病药作用机制 a 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 多巴胺 DA b 本类药物能阻断中脑 边缘系统及中脑 皮质通路的DA受体 减低DA功能 脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能 黑质 纹状体系统 该通路所含有的DA占全脑含量的70 以上 是锥体外系运动功能的高级中枢 主要调控锥体外系运动功能 中脑 边缘系统 调控情绪和感情表达活动中脑 皮层系统 调节认知 思想 感觉 理解和推理能力结节 漏斗系统 调控垂体激素的分泌和体温调节延髄化学感受区 调控呕吐反应中脑 边缘系统和中脑 皮层系统主要调控人类的精神活动 精神分裂症 尤其是I型 是由于中脑 边缘系统和中脑 皮层系统的D2受体功能亢进所致 一 抗精神病药 抗精神病药作用机制 c 阻断了多巴胺受体也必然损伤运动功能 产生锥体外系副作用 包括急性肌张力障碍 即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉 静坐不能 表现为坐立不安 不停地动作 震颤麻痹症候群 表现为震颤 僵硬 以及意识 记忆功能的明显损伤 一 抗精神病药 抗精神病药的分类 抗精神病药 按化学结构 1 吩噻嗪类 氯丙嗪 2 噻吨类 泰尔登 3 丁酰苯类 三氟哌丁苯 4 二苯并氮杂 类 氯氮平 5 苯甲酰胺类 舒必利 一 抗精神病药 一 吩噻嗪类 精神病的治疗1917疟疾治疗1922睡眠治疗1927胰岛素休克治疗1936精神外科治疗1936电休克治疗1949锂盐治疗1952氯丙嗪 一 抗精神病药 一 吩噻嗪类 一 抗精神病药 二 噻吨类 一 抗精神病药 三 丁酰苯类 哌替啶 Pethidine 氟哌啶醇 Haloperidol 研究镇痛药的基础上发展起来的 治疗急慢性精神分裂症 燥狂症 一 抗精神病药 四 苯酰胺类 舒必利 sulpiride 抗精神病 止吐 瑞莫必利 remoxipride 作用类似于丁酰苯类 副作用小 一 抗精神病药 五 二苯并二氮杂卓类 生物电子等排体是指一组原子或基团因外围电子数目相同或排列相似而产生相似或相反生物活性并具有相似物理化学性质的基团 常用于先导化合物优化时进行类似物变换 广义上的等排体分子中没有相同的原子数 价电子数 只要有相似的性质相互替代时可产生相似的活性或拮抗的活性都称为生物电子等排体如 一价电子等排体 H F Cl OH NH2 CH3 SH等 二价电子等排体 O S NH CH2 三价电子等排体 CH 与 N 的环内互换 环等排体 二 抗抑郁药 一 抑郁症的临床表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状 失眠 便秘等 抑郁症属精神病 二 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类 丙咪嗪 Imipramine 1940年作为氯丙嗪的生物电子等排体被合成出 动物试验 作为镇静药进行临床试验 临床观察 发现对抑郁症病人有效 以后被用作抗抑郁药 吸收 代谢 口服吸收迅速 主要在肝脏中代谢 生成活性代谢物 地昔帕明 desipramine 都能