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糖尿病肾病指南解析第二炮兵总医院内分泌科 李全民糖尿病治疗的最终目的，就是为了预防和减少各种并发症，在糖尿病的多并发症中，糖尿病肾病是最让病人为之色变的一种病，因为一般得了糖尿病以后，就有可能引起慢性肾衰尿毒症。肾衰尿毒症以后，它就会让很多病人很痛苦的活着，所以说，糖尿病肾病常常是很多病人更惧怕的一种病。 我们的内容大概有三部分，一部分就是糖尿病肾病的流行病学。第二部分就是糖尿病肾病的发病机制和分期。最后我们看一下糖尿病肾病的防治指南。 说到糖尿病肾病，它的流行情况到底如何？我们看一下，根据近几年的一个统计资料，全球大概有 1.7 亿的糖尿病患者，预计这个数字在 2030 年，它的患病总数还会翻倍，在这里边，其中 30% 的 1 型糖尿病患者，它病程 15 年 -20 年以后会出现糖尿病肾病，这是 1 型糖尿病。对于 2 型糖尿病，它有 5 年病程以后，糖尿病肾病的并发症就会显著增高。我们知道，根据我们国家最新的研究显示，我们国家有 9 千 200 多万的糖尿病患者，这里边，其中有 1/3 的人可能患有糖尿病肾病，所以说糖尿病肾病的患病率随着糖尿病发病的增加它是水涨船高的，它的发病率到底有多少？我们看一下国内外的一些研究。 首先我们看一下就是中华医学会糖尿病学分会慢性并发性研究组做的一个研究。在这个研究里边，他是在全国 30 个省市自治区， 2 万 4 千多例住院的糖尿病患者中进行的。我们可以看到，在这些人群中早期的糖尿病肾病他的发生率是 18.0 % ，临床糖尿病肾病是 13.2 % ，肾功能不全是 5.3 % ，尿毒症是 1.2 % ，肾脏病变总的比例是 33.6 % 。所以说就是这个比例是非常高的，我们说，我们国家有 9 千多万的糖尿病患者，要是百分之三十三点儿多的话，也就会有 3000 多万的糖尿病肾病患者。这是我们国内做的关于糖尿病肾病的一个患病率的一个研究。 我们根据就是 1999 年中华医学会肾脏病学分会的一个的统计，在我们国家血液透析的人群中糖尿病肾病已经上升到第二位，大约可以占到 13.5% ，仅次于肾小球肾炎。所以说在我们国家，糖尿病肾病已经成为一个透析人群的一个主要的原因，实际上近几年来一些新的研究显示，在我们国家的大中城市，在透析人群中，糖尿病肾病它已经上升为第一位的原因。 而在欧美国家就不一样，我们看一下，（幻灯 8 ）这是美国的一个资料，我们可以看到，实际上从 80 年代以后，在欧美国家，他透析人群中，也就是终末期肾病的人群中，糖尿病肾病已经成为一个首位的病因，这是各种病因在透析人群中占的一个比例，我们可以看到糖尿病肾病所占的比例，逐年是在增高的，而第二位的是一个高血压性肾损害也在上升，但上升的比例偏低，第三位像肾小球肾炎，还有多囊肾占的比例基本上稳定的不变的。所以说在欧美国家，糖尿病肾病很早就已经成为透析人群的第一位的原因，我们知道，西方欧美国家的糖尿病的发病比我们国家早个几十年，所以说他的糖尿病肾病发病率的增加以及在透析人群中所占的一个重要的地位，可能会预示着我们国家， 10 年以后或者 20 年以后，在透析人群中，也会成为透析人群首位的一个原因。 （幻灯 7 ）这是另外的一个，美国的资料，我们看他，可以看到在透析人群中，或者说在中末期肾病人群中，糖尿病肾病它引起的中末期肾病可以占到 50.1 ，高血压占 27 ，肾小球肾炎占 13 ，其它占 10 ，总而言之，实际上在欧美国家，糖尿病就是中末期肾病首位的原因。而我们国家，目前整体的一个统计资料还显示肾小球肾炎是首位的一个原因，但是随着糖尿病人群的增加，在不久的将来，糖尿病肾病引起的透析人群，引起的尿毒症的比例会越来越高，会逐渐成为首位的一个原因，实际上在大城市里边，它已经是一个最主要的原因。 不仅如此，我们知道，一旦得了糖尿病肾病，特别是在透析人群中，他的花费是非常高的，因为一旦进入肾衰尿毒症，它每周规律透析的话，每周要透析四次，按照我们国内，像北京地区透析一次 500 块钱，就是单纯一个透析的费用，一个月就要几千块钱，除此之外你要再加上一些降压，降脂其他的一些药物治疗的话，总而言之，糖尿病肾病的治疗费用就非常高，根据美国的一些统计数字我们看到，美国每年糖尿病肾病它的花费可以超过 150 亿。在 1997 年糖尿病肾病伴中末性肾衰，它的费用超过了 156 亿，而糖尿病肾病它透析的费用每年是 51000 美元，比非透析人群要高 12000 美元。这是糖尿病肾病它治疗的费 用。 糖尿病肾病它除了花费高，占的透析人群的比例高之外，还有一个特点就是它的存活率比较低，我们知道在透析人群中，假如说是一个慢性肾炎引起的肾衰尿毒症，他可以透很长时间，可以透 10 年 20 年都没有问题。但是要是一个糖尿病肾病导致的一个透析人群，他的存活率大概只有 5-6 年。我们看一下（幻灯 9 ）这个图形就是糖尿病人群和非糖尿病人群生存率的一个研究，我们可以看到，这个糖尿病人群，它大概透析 5-6 年时间以后，到 5 年左右的时候，它的生存率基本上都是 0 了，而非透析人群，非糖尿病人群引起的肾衰尿毒症，他可以长期透析，到 5 年的时候，他的生存率还有 50 左右，有些人可以透 10 年甚至 20 年，甚至更长的一段时间，所以说糖尿病肾病，它引起的肾衰尿毒症不但花费高，而且他的生存率还比较低。病情比较严重。 所以说，就是糖尿病流行以后，就会带来糖尿病肾病的一个增高，而糖尿病肾病的流行，给我们带来一个严峻的挑战。从这里边我们看到， 糖尿病目前它是导致中末期肾衰的一个主要的病因，而且糖尿病相关的中末期肾衰，它引起的病例数逐年增加，合并糖尿病的中末期肾衰，这种病人他的生存率明显下降，而且糖尿病肾病的经济负担就更为沉重。 面对这些严峻的挑战，面对这个令人伤感的现实，我们应该能做些什么？我们又能做些什么，当对我们医生来讲，首先应该做到的，还是要了解这个病的发病情况，以及它的病理生理机制，从而找到一些防治糖尿病肾病的一些方法，所以说下面我们就看一下，糖尿病肾病的发病机制。 说到糖尿病肾病的发病机制，它确切的原因现在还没有搞得很明白，大概跟下列几个因素有关，第一是 基因背景，所谓基因背景就是遗传因素。第二个就是糖、脂代谢异常。第三个就是血流动力学改变。第四个就是细胞因子的作用。在这里边，应该说最重要的就是一个遗传背景。所谓遗传背景就是他的这个遗传的因素，在糖尿病肾病中所占的地位是最重要的，在临床工作中，我们确实也看到很多病人，他的血糖控制相对较好，但是，他过了 10 年 8 年以后，他就出现了糖尿病肾病了，而有些人，血糖控制不好，但是他过了 20 年 30 年，也没有出现糖尿病肾病，所以说在糖尿病肾病里边儿，遗传因素占得比重，它对发病是影响最大的一个因素，很多研究显示，一些基因的多态性，包括一些遗传的基因的表达，和糖尿病发病是有密切的关系的，在临床中我们也可以看到，糖尿病肾病，绝大部分它的发病时间大概就是 8-12 年这个期间，所以说你过了这段儿时间，他的糖尿病肾病的发生率相对就有一定程度的降低，所以说，从这些多方面的研究显示，对糖尿病肾病来讲，遗传因素占的是一个非常重要的地位，或者占着是至关重要的一个地位。但遗传因素很可惜对我们医生来讲，我们是改变不了的，所以说我们更关注能够改变的这些因素，像血流动力学因素，糖代谢，脂代谢因素，所以说，对一个同样一个遗传背景的人来说，假如说他的血糖控制很好的话，他的糖尿病肾病的发生率就会低，假如说他糖代谢，脂代谢，血糖控制的不好，血脂也比较高，他发生糖尿病肾病的几率就比较高，所以说对于遗传背景我们改变不了，对遗传我们改变不了，我们就想办法可以改变这些可影响的这些因素，像糖代谢，脂代谢的异常，还有血流动力学的改变，以及一些其他的因素，这些因素，它是导致糖尿病肾病发病的一个机制。 具体我们可以看一下，就是 高血糖，高血压。 高血糖以后它可引起糖基化终末产物的增加，而且它可以引起肾小球入球小动脉的扩张，可以激活 RAS 系统。而糖基化终末产物的增加以后，它可引起四型胶原的变性，可引起炎症因子产生增加，可以使血浆蛋白和肾小球基底膜结合增加，这种结合增加以后，就可引起肾小球系膜间质的增生，可引起细胞增殖，而肾小球蛋白降解的增加或者是血浆蛋白滤过的增加，它可以引起蛋白尿。蛋白尿同时和细胞增殖和系膜间质共同相互作用，就会导致 肾小球硬化，肾小球硬化以后就会引起肾单位下降，从而导致慢性肾衰。肾小球入球小动脉扩张或者是 RAS 系统的激活，就可以使出球小动脉收缩，这样就可以引起肾小球内高滤过，高压，高灌注的情况，高压，高滤过，高灌注，就可以导致内皮的损伤，可引起系膜的损伤，也可引起上皮的损伤，这几种损伤以后就可引起血栓形成，细胞基质增生，蛋白尿，从而引起肾小球硬化，引起肾单位的减少，导致肾功能衰竭。 这是它的发病机制，糖尿病肾病我们一般说，我们常常就是按照 Mogensen 的分期方法将 1 型糖尿病分为 5 期，对 2 型糖尿病，糖尿病肾病，我们常常也参考这个分期法，在临床上我们也常用这个分期，这个分期一般把糖尿病分 5 期，第 1 期的时候就是肾小球的高灌注和肥大。 2 期就是结构的损害， GBM 增厚。 3 期就是微量白蛋白尿。 4 期就是到了临床糖尿病期，临床糖尿病期最突出的特征就是蛋白尿、尿常规检查蛋白尿呈阳性还有可以出现高血压和肾小球率过滤下降。第 5 期就是终末期肾衰，肌酐的增高。这是糖尿病肾病的分期。 在这个诊断，在他的筛查建议里边，我们可以看到对糖尿病肾病诊断的一个最重要的一个依据就是尿蛋白，尿微量蛋白或者尿蛋白的增多，实际上糖尿病肾病它在临床上突出一个特点或者早期的一个变化就是尿蛋白的一个变化，所以说在临床上有的时候我们可以根据尿蛋白的变化情况，帮助我们判断，这个糖尿病患者他是不是一个糖尿病肾病所引起的。假如说一个病人，他的肾小球滤过率已经很低了，他的肾小球滤过率 30 了，他还没有糖尿病，还没有大量蛋白尿，他尿里边尿常规检查还是一个阴性，蛋白还是一个阴性，像这种病人，他糖尿病肾病的可能性就比较小，可能不是糖尿病肾病所引起的，可能是一个其他的一些疾病所引起，同样，假如说他的肾小球滤过率已经低于 30 了，他连微量白蛋白也没有，他也不大可能是一个糖尿病肾病，假如说，他的肾小球滤过率在 30-60 之间，他没有大量蛋白尿，他的尿常规也是正常的，他也不大可能是一个糖尿病肾病，假如说他有微蛋白蛋白尿的话，他可能是一个糖尿病肾病，假如说有大量蛋白尿的话，他可能是一个糖尿病肾病，所以说，在临床上我们可以结合着肾小球滤过率和尿蛋白的情况，来判断一下，他这个糖尿病肾病，他肾小球，他的肾损害是不是糖尿病肾病所导致的，对一般病人来讲，对糖尿病肾病来讲，一般他肾小球滤过率下降的很严重的时候，肯定会有尿蛋白的增加的，假如说，没有尿蛋白的增加，或者尿蛋白的检测还是一个阴性，他糖尿病肾病的可能性就比较小。 糖尿病肾病，我们说它分 5 期，这 5 期一但出现糖尿病以后，这 5 期它都是在进展的，有一些研究显示，像没有糖尿病肾病的时候，它每年大概有 2.0% 的会进展到微量白蛋白尿，而微量白蛋白尿每年有 2.0% 进展为大量蛋白尿，大量蛋白尿每年会有 2.8% 进展为血肌酐水平升高或者是肾脏的替代治疗，随着这样病情的进展，他的死亡率也会增加，你像没有糖尿病肾病的时候，他的死亡率大概只有 1.4% ，到微蛋白蛋白尿期，他的死亡率会增加到 3.0% ，大量蛋白尿的时候会增加到 4.6% ，但是一但肌酐增高或者是已经开始透析了，他的死亡率就可能增加，增加到 19.2% 。 19.2% 也就是说他大概经过 5 年以后，这种病人基本上也就全部死亡了。也就是他一但进入替代治疗，他的生存率大概只有 5 年左右的时间。 这是糖尿病肾病它的发病机制和分期。我们知道，就是根据现有的科学研究水平，实际上我们对所有的慢性肾脏疾病，我们都不可能完全把它治愈；也就是说对糖尿病肾病，我们不可能把它除根儿，包括慢性肾炎，我们也不可能把它除根儿。所以说对于糖尿病肾病要想达到病理生理上的治愈是不可能的，对于这种病人，我们治疗的目标是什么？我们既然不能把它完全治愈，我们治疗的最终目的就是要延缓慢性肾功能不全的的发展，由于这种病人有很多，最终要发展至慢性肾衰，所以说经过我们的治疗，假设说这个病人本来要 5 年发展至慢性肾衰的，但是经过我们治疗以后， 10 年 -15 年发展成慢性肾衰，这也是一个成功的治疗，所以说，对于糖尿病肾病来讲，我们的治疗应该是一个 “ 刹车治疗 ” ，要说这个车你不能让它完全停下，但是经过我们刹车，让它走慢一点儿，我们需要是打持久战，让它发展成慢性肾衰的时间到来的晚一点儿，更晚一点儿这样一个效果。 所以说，对于糖尿病肾病，我们的治疗就像行进中的一个列车，假如说我们改变不了结果，就让我们努力的去改变病程，让它的速度变慢一点，这也是一个很好的一个治疗。 这是糖尿病肾病的发病机制和分期，下面我们就看一下糖尿病肾病的防治指南，也是我们今天最重要的一个内容。我们刚才说了，对于糖尿病肾病来讲，它的特点是随着随着糖尿病流行的增加，它的发病率越来越高，而且，它常常是不可能完全治愈的，所以说对于糖尿病肾病的防治，对我们临床医生来讲有一个更重要的意义，因为他可以使很多糖尿病患者，避免发生慢性肾衰尿毒症，所以说，我们就看一下国内外的这些指南，这些 指南主要是有哪些？ 一般说到糖尿病的话，近几年比较权威的指南就是美国肾脏基金会出的一个叫 NKF-KDOQI 指南，这个指南它是第一个针对糖尿病并发慢性肾脏疾病的指南，它是由两部分组成的，一部分就是糖尿病及慢性肾脏疾病的一个临床指南，这个就是一个临床指南。第二个就是临床实践的专家建议。也就说第一个它的指导性更强，它是根据很多询证医学证据，制定的一个临床指南。而第二部分，它是一些专家的看法或者是一些建议，它询证医学证据相对比较少，所以说应该说现在比较权威的就是美国肾脏基金会制定的这个 NKF-KDOQI 指南，其中他包括两个部分，一个是临床实践指南，一个是专家建议，我们看一下这两部分内容它主要有哪些内容。 首先我们看一下糖尿病肾病的临床实践指南。在临床实践指南的第一个内容里边，它就讲述了，它就介绍了一下糖尿病肾病的筛查和诊断，糖尿病肾病的筛查和诊断应该注意哪些问题 ? 我们看一下在筛查建议里边，在这个指南里边它建议，对于糖尿病患者，应该每年常规进行糖尿病肾病的筛查，其中 1 型糖尿病在确诊 5 年以后，就应该进行初筛，对于 2 型糖尿病确诊后，一旦 2 型糖尿病一旦确诊后，就立即开始筛查。这些筛查主要包括哪些内容？第一个就是要测定，尿微量白蛋白和肌酐的比值。第二个就是要测定血清肌酐和 eGFR 清除率。假如说有尿微量白蛋白增高的时候，应该首先排除尿路感染，而且在接下来的 3-6 个月内，再收集两次晨尿，再重复检测，假如说，他三次检测两次阳性的话，常常就可以诊断糖尿病肾病，他诊断的依据就是 eGFR ，微蛋白蛋白尿在 30-300 的时候是一个微蛋白蛋白尿，假如说大于 300 毫克每克的时候，就是一个大量蛋白尿，这是一个大量蛋白尿的标准。其中三次检测中有两次符合标准就可以诊断，这是蛋白尿检测的一个定义。 从刚才我们的介绍里边可以看到，实际上对糖尿病肾病的诊断，最重要的一个就是蛋白尿，说到蛋白尿，我们知道我们在临床上有几种测定的方法，有 24 小时尿蛋白定量，有测 4 个小时的尿蛋白定量，还有一个晨尿的定尿，根据研究，现在一般根据国内外的这些研究就发现，就是晨尿的收集，它的微量白蛋白尿的检测结果和 24 小时尿蛋白定量相比的话，它的阳性率和 24 小时尿蛋白定量基本上是类似的，所以说在这些指南里边，他一般就建议就是晨尿来测定尿微量白蛋白，因为要收集 24 小时尿蛋白定量的话，他的 24 小时微量蛋白排泄率的话很麻烦，并且要收集 24 小时尿液，而且要防腐，有好多问题，很麻烦，而点尿的话，它的阳性率和 24 小时相比，同样精确可靠，所以说我们一般就用晨尿的监测来诊断糖尿病肾病。 一旦诊断糖尿病肾病的时候，一旦我们在筛查的时候发现尿微蛋白增多的时候，就有可能会说明他糖尿病有可能会诊断糖尿病肾病，但是我们需要注意一点是什么？就是微蛋白蛋白它出现了阳性以后，我们要排除一些假阳性的，或者是对它有影响的一些情况，所以说，一旦我们检测尿微蛋白蛋白阳性的话，我们首先要找一找有没有影响尿蛋白排泄的些情况，这些情况是哪些？你像过度的运动，蛋白饮食量摄入过多，或者应用利尿剂，尿路感染，酮症，高血糖，假如说有这些情况的时候，即使是一个正常人或者是一个糖尿病患者，他也会出现尿蛋白排泄的增多，所以说，假如说尿蛋白尿微量蛋白阳性的话，我们要排除有没有这些因素，假如说没有这些因素的话，我们在 3-6 个月内再重复检测 2 次， 3 次检测中有 2 次阳性，就可以诊断糖尿病肾病，假如说有这些影响因素的话，要去除这些因素，在接下来的 3-6 个月内检测 2 次 3 次，有 2 次阳性的话，也可以帮助我们检测，假如说尿蛋白阴性的话，过一年以后再次复查。这是尿微量白蛋白尿诊断的一个流程。 所以说在这个诊断建议里边 , 在有些情况的时候，他可以帮助我们诊断糖尿病肾病，这些情况是什么？第一有大量蛋白尿 ，第二个就是他存在有糖尿病的视网膜病变，第三就说它的 1 期糖尿病肾病它的病程超过 10 年，这样的话，他糖尿病肾病的可能性就比较大。 在这个指南里边，糖尿病肾病它的诊断建议，他在有下列情况的时候应该考虑他可能不是糖尿病肾病所导致的。第一个，就是这个病人他没有视网膜病变；假如说你怀疑一个病人他是糖尿病肾病，可是检查以后没有视网膜病变，他可能不是，第二个就是他的肾小球滤过率很低或者是迅速下降，他可能也不是；第三个就是说他蛋白尿急剧增多或者是出现了一个肾病综合征，他短期内急剧增多或者是出现了一个肾病综合征，因为糖尿病肾病它是逐渐发展的，它常常是先有微量白蛋白尿，然后到尿蛋白阳性，再到大量蛋白尿，对于短期内出现尿蛋白急剧增多或肾病综合征的，他可能不是糖尿病肾病所导致；第三个就是有顽固性高血压的可能不是；第四个就是他的尿沉渣活动比较多，所谓尿沉渣活动，他的尿里边有红细胞白细胞，除了有蛋白尿之外，各种东西都有，它可能是一个慢性肾炎所导致的，我们知道，对糖尿病肾病，它主要是蛋白尿比较多，这是第五个；第六就是有其它系统的一些症状和体征，像有关节痛，皮疹，这时候你要考虑是不是全身性的疾病所导致的一个肾脏改变，而不是糖尿病肾病所导致；最后，假说你用 ACEI 和 ARB 药物以后，他治疗以后，他肾小球滤过率下降超过了 30% ，他可能也不是糖尿病肾病所导致。这是糖尿病肾病诊断的一些建议，这是关于在这个指南里边第一个内容，就是关于他的筛查和诊断。 这个临床实践指南的第二个内容，就是糖尿病肾病血糖的控制。我们知道糖尿病肾病它是包括肾脏在内多种靶器官损害的基础的原因，所以说就是强化血糖控制，他可以预防糖尿病肾病的发生，可以延缓糖尿病肾病的发展，所以说不管他是不是已经并发了慢性肾脏疾病，糖尿病肾病患者他的糖化血红蛋白都应该低于 7.0 。 在刚才这个研究是 1 型糖尿病，我们在看一下在其他的研究里边，像 UKPDS 研究里边，在这两个研究里边，我们也可以看到，糖化血红蛋白控制在 7 和控制在 8 ，就相差 1 的话，他对糖尿病肾病进展都有一个显著的降低作用，控制在 7 和 8 的相比，他的糖尿病肾病可以下降 24 -33 。总而言之，严格控制血糖它可以降低糖尿病并发症的风险。 当然也有好多研究显示，血糖控制好以后，他对糖尿病的各种并发症都有显著的延缓作用，而对糖尿病肾病他的延缓就更多，你像我们看幻灯 32 这是美国进行的 DCCT 研究，在这个研究里边，我们就可以看到，随着糖化血红蛋白的降低，它的各种并发症，包括 视网膜病变，包括肾脏病变，都有一个显著的下降，所以说， 控制血糖 ，对于糖尿病肾病会有一个很好的预防和减缓进展的一个作用。 当然在这个研究里边，最后的一些研究揭示，就是糖化血红蛋白每下降 1 的话，它对很多糖尿病的终点都有一个显著的降低作用，实际上肾病我们知道就是微血管病变，他的微血管病变可以下降 37 ，也就是说，糖化血红蛋白可以，每下降 1 ，他的微血管病变，他的糖尿病肾病就可以下降 37 ，所以说，我们看到血糖的控制对糖尿病肾病有一个很好的预防作用。 （ 幻灯 34 ） 这是 UKPDS 研究强化降糖组和常规治疗组比较的话，他的 微血管病变我们可以看到，可以下降 25% ，他的微量白蛋白尿在 9 年的时候下降 24% ， 12 年的时候下降 33% ， 15 年的时候，下降 30% 。而肌酐增加 1 倍的机率也下降了，在 9 年下降了 60% ，在 12 年的时候下降了 74% ，总而言之，我们可以看到的血糖的控制对于糖尿病肾病的进展有一个很好的一个延缓作用。 所以说我们可以看得到，严格的控制血糖它可以使糖尿病肾病明显的获益，体现在几个方面。第一个，就是良好的血糖控制，它能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展。第二个就是，糖尿病肾病需要强化控制血糖。第三个就是说，早期的良好血糖控制对防治糖尿病的微血管并发症有后续的作用。第四个就是，血糖控制它可以改善终末期肾衰的一个预后，降低死亡率，所以说严格的控制血糖可以使糖尿病肾病明显活获益。 糖尿病肾病的时候，我们知道就是它并发肾脏疾病的时候，我们选择降糖方式有哪些不同 ? 比如说对于糖尿病肾病的患者来讲，他的降糖治疗和非糖尿病肾病的患者比，有没有区别？我们看一下，在糖尿病肾功能正常的时候，他所有的口服药都可以用。当他有轻 、 中度肾功能不全的时候，可以根据情况，选择胰岛素，一般我们首选胰岛素，或者是选用一些经过肾脏排泄比较少的药物。假设说他到了终末期肾衰，低温肌酐升高，这时候，就应该停用口服药，而选择胰岛素来进行治疗。在一个糖尿病肾病的蛋白尿经过胰岛素强化以后，它可以明显的得到改善，可以减少的。这是不同时期我们降糖方式的选择。 具体到口服药上，我们看一下慢性肾脏疾病就是糖尿病肾病的时候，一般在慢性肾衰的 1 期到 3 期，他的各种口服药基本上都不受影响，但是在 4 期到 5 期，也就是说他尿蛋白已经阳性了，或者是低温肌酐增高了，这时候，对于促泌剂来讲，就要注意低血糖的风险，我们要选用的时候就要选用，经过肾脏排泄比较少或者不经肾脏排泄的一些药，而且用的时候要从小剂量开始，逐渐的增加剂量，要是经过肾脏排泄的药物，就容易引起蓄积，他可能会增加低血糖的风险，期中在第五期的时候，一般促泌剂是应该避免使用的，就说，一但他的低温肌酐增高，这时候促泌剂像磺脲类药物，还有非磺脲类促泌剂，都要避免使用这类药物的临床应用。长效的一些，作用时间比较长，力度比较大的，像格列苯脲一般在糖尿病肾病的时候要避免使用，这是第一类药。第二类就是二甲双胍，我们知道的肌酐一但大于 133 ，他就是一个禁忌证，就不能再用了，所以说大家要注意，就看一个肌酐指标，假如说他肌酐指标大于 133umol/L 的话，就不能再用，而假说有一个微蛋白蛋白尿，或者是有过蛋白尿的话是没有问题的，所以说，大家在临床上要注意，因为二甲双胍常常是我们治疗 2 型糖尿病的一个首选的药物，所以说，不要因为有一点微量蛋白尿或者有蛋白尿而不使用这个药。第三类就是增敏剂，增敏剂一般不受肾功能影响，它在各期都可以使用，而且也不需要调整剂量，但是这种病人，我们知道到糖尿病肾病的时候，临床糖尿病肾病期的时候，常常有很多人可以水肿，而增敏剂，它可以增加病人的水肿，所以说一般到这期，我们用的时候，也要小心，也就是说到了临床糖尿病期也要避免使用。最后就是糖苷酶抑制剂，像白藤淜，胩博淜这类药，一般就是肌酐水平小于 25 ，就是内生肌酐清除率小于 25ml/min 的时候，也要避免使用，也就是说他的肌酐水平大概在一百七八的时候，这时候就不能用了，所以说，这个我们在临床上经常可以看到就是糖苷酶抑制剂，它对肝肾没影响，所以说到肌酐到二三百了还在用，实际上按照说明书上的要求，他的内生肌酐小于 25 的话就不能再用了，这是口服药用的一些注意事项。 （幻灯 38 ） 这是我们常用的一些促泌剂，它的一些药代动力学的特点，像格列吡嗪，格列喹酮，瑞格列奈 ，它的作用时间比较短，半衰期比较短，持续的时间相对也要短一点儿，一般不经过肾脏排泄，或者是经过肾脏排泄比较少，所以说这几种药，在糖尿病肾病的时候，用起来相对比较理想。 这个是不同促泌剂的一个清除的途径，我们可以看到，在这里边，像诺和龙，格林喹酮，格列奈，它经过肾脏排泄就比较少，所以说，糖尿病肾病的时候用这两个药，是相对比较安全的。 下面我们说降糖的胰岛素治疗。 我们知道，就是正常的胰岛素，它在很多地方可以代谢，它可以在外周组织，可以在肌肉，可以在肝脏还可以在肾脏代谢，一般来讲，就是大概 内源性的这个胰岛素，它有 30 左右是在肾脏代谢的，所以说肾功能不好的时候，由于它在肾脏降解的比较少，这时候他的胰岛素用量常常是减少的。 所以说，在肾功能衰竭的时候，你像糖尿病发展到肾功能不全的时候，它的胰岛素清除就会减少，所以说，当内生肌酐清除率小于 20ml/min 的时候，它的胰岛素清除就会减少的更为明显，这时候，实际上在肝脏及肌肉的分解也会减少，所以说，就会导致它的胰岛素半衰期延长，低血糖的风险增加。所以美国内科医师学会曾经推荐的：就是在内生肌酐清除率在 50-10 的时候，胰岛素剂量应该减少 25% ；当内生肌酐清除率小于 10ml/min 的时候，胰岛素剂量应该减少 50% 。所以说，就是我们要注意，就是病发生功能不全的时候，它的胰岛素用量常常是减少的。所以说，肾功能不全需要调整胰岛素的用量。 胰岛素用的原则就是，要个体化的，选择一个个体化的治疗方法，而不是一个统一的固定模式，第二个就是要给一合适剂量的胰岛素，第三个就是要提供符合生理模式的治疗，当然了，一半天打四次，像基础加餐时的胰岛素治疗就更好。除此之外，糖尿病肾病它更容易发生低血糖，所以说，要 根据个体对治疗的反应，经常进行监测和调整。就是加强血糖监测。这是胰岛素的治疗原则。 关于临床实践指南的第三部分，就是糖尿病肾病血压的控制，说到血压控制，我们知道实际上血压控制对各种慢性肾脏疾病的进展都有一个很明显的作用，当然了就是各种慢性肾脏疾病并发高血压的机率也是很高的，我们可以看到对于 2 型糖尿病有大量蛋白尿的时候，它并发高血压的机率大概是 78 -96 ，所以说糖尿病肾病它并发高血压的发生率是比较高的。 而高血压它对于糖尿病肾病的进展有一个非常重要的作用，（幻灯 47 ）这是一个荟萃研究，在这个荟萃研究里边我们看到，就是不同的血压水平对糖尿病肾病的进展，根据 9 项糖尿病肾病和非糖尿病肾病研究做出的一个荟萃，在这个荟萃中我们就可以看到，假如说同一个病人，他是一个没有治疗的高血压，就是他的平均动脉压在 119 的话，就意味着他的血压在 160/95 或者说 100 以上水平的话，他的内生肌酐清除率每年会丧失多少？丧失 12 毫升 / 分钟，假如说我们经过治疗以后，把他的平均动脉压降到了 106 ， 106 大概就相当于 140/90 这样一个水平的话，他的内生肌酐清除率就可以下降多少？就是他每年丧失的内生肌酐清除率降到 6 毫升 / 分钟，假如说我们把他的血压控制的很理想，把他的血压控制在 130/85 以下的话，这时候他的平均动脉压大概是在 100 左右，他每年丧失的就是内生肌酐清除率，每年丧失的内生肌酐清除率大概每年只丧失 3 个毫升 / 分钟左右，所以说我们可以看到高血压在糖尿病肾病或者在各种慢性肾脏疾病中，它占一个至关重要的地位，因为假如说一个病人他的内生肌酐清除率是 60 的话，你要是控制不好高血压，他五年前每年丧失 12 毫升的话，五年他的内生肌酐清除率就到 0 了，假如说你控制的相对好一点，他就可以延长到 10 年，他的内生肌酐清除率才降到 0 ，假如说你控制的非常理想，他 20 年他的内生肌酐清除率才降到 0 ，所以说我们可以看到对于糖尿病肾病或者是各种慢性肾脏疾病，高血压对于这个糖尿病肾病的进展有一个非常重要的作用。 所以说，就是控制高血压，很多研究也显示，像在 1 型糖尿病中，假如说它的 收缩压 140mmHg 的话，他肾功能下降的速度是每年 6% ，假如说你的收缩压降到 140 以下，他的肾功能下降的速度就可以达到每年下降 1% , 对于 2 型糖尿病，假如说他的收缩压 140 的话，他肾功能下降的速度为每年 13.5% ，假如说，他这个收缩压降低到 140 以下，他的肾功能下降速度就会减为每年 1% ，所以说两个之间相差是非常明显的。 很多国内外的询证医学也显示，就是 严格控制血压对微血管并发症它有很多好处，像在 UKPDS 研究里边儿， 严格控制血压组，血压是 144/82 ，而一般控制血压组是 154/87 ，也就是说两个血压相差了 10/5mmgh, 结果，他的 所有的微血管并发症就下降了 37% ，视网膜病变下降了 34% ，他的微量白蛋白尿下降了 29% ，临床肾病下降了 39% 。总而言之我们可以看到，严格的控制血压的话，对微血管并发症，特别是糖尿病肾病的降低有一个非常明显的作用。 当然在这个研究里边我们有也可以看到，实际上对于很多糖尿病的一些终点实践，严格控制血压以后，他获得的益处是非常好的，甚至比降糖获得的益处还大，所以说我们可以看到，不管是脑卒中，糖尿病的任何终点或者是糖尿病的死亡包括微血管的并发症，严格的控制血压都获得一个非常好的效果。 所以说在（幻灯 51 ）这个指南里边我们可以看到，对糖尿病肾病他的血压控制建议是什么？对大多糖尿病并发慢性肾脏疾病的患者都存在有高血压，降压治疗可延缓慢性肾病的进展。合并高血压的糖尿病和 CKD 1 4 期的患者，他血压降低的目标就是： 130/80mmHg ，首选就是 ACEI ，就是血管紧囊术转换酶抑制剂，或者是 ARB 这两类药物治疗，常常和利尿剂合用，这是 (A) 类推荐的，这是指南里边他的血压控制的建议。 在药物选择上它是如何选择 ? 就是对于高血压伴微量白蛋白尿的 1 型和 2 型糖尿病患者，应该选 ARB 或和 ACEI 都可以有效的延缓慢性肾脏疾病的进展，所以说对于微蛋白蛋白尿 ACEI 和 ARB 都可以，对于大量白蛋白尿的 2 型糖尿病患者， ARB 它可以有效的延缓肾病的进展，优于其他降压药物，这是强烈推荐的。对于有大量白蛋白尿的 1 型糖尿病患者， ACEI 它可以可有效延缓肾病进展，它优于其他药。除此之外，就是利尿剂它可以增强 ACEI 和 ARB 对糖尿病肾病的一个治疗的益处，还有就是为了达到血压控制的目标，常常需多个降压药物来联合治疗，所以说在药物的选择上首选的是 ACEI 和 ARB ，对于微量白蛋白尿的， ACEI 和 ARB 都行，大量白蛋白尿 2 型就选择 ARB ， 1 型就首选 ACEI ，这是指南中关于糖尿病肾病降压治疗的一个药物选择。 所以说我们可以看到首选是 ARB 和 ACEI ，不行了可以加利尿剂，再不行还可以加 CCB ，再不行还可以加 阻滞剂，总而言之加的目标是 130/80mmhg 。 在临床指南的第四个内容就是血脂的调节，血脂的调节里边对于糖尿病并发慢性肾衰 1-4 期的患者，他的低密度的目标值就是 100mg/dL(B) ，也就是 2.59 ，所以说对于低密度脂蛋白 2.59 的都应该接受他汀类药物治疗，这是 B 类推荐的。对于无心血管治疗指征的 2 型糖尿病患者，他接受血透析的患者，他不推荐他汀药类物治疗，也就说他没有心血管治疗指证的透析患者，不推荐使用他汀类药物治疗。 第五个就是糖尿病肾病的营养治疗。在营养治疗里边，就是糖尿病并发慢性肾脏疾病 1 4 期患者，他的饮食，蛋白饮食摄人量应该是 0.8g/kg/d ，就说要低蛋白饮食。第二个就是要限制蛋白，就是蛋白摄入对糖尿病肾病的控制同样重要。第三个就是除了限制蛋白摄入之外，还要注意质的控制，蛋白以高生物价的优质蛋白为主，像瘦肉、鱼肉、豆类和蔬菜蛋白，以这些为主。第四个就是限制蛋白的同时应适量增加碳水化合物。 美国肾脏基金会 NKF-KDOQI 指南它有两个，一个就是临床指南，第二个部分就是这个临床实践