临床研究设计资料.ppt

化学药物临床研究的目的和设计 主讲人 卓宏讲习组成员 赵明 赵德恒 钱思源 杨进波 康彩练 王涛药品审评中心2004 9 声招董墒舰俺椿课伞立拐椿福掖挤痛谗汛能胰左宅川渗冒沦隐签羞辑菏氮临床研究设计临床研究设计 2 一 临床研究的基本要求二 临床试验的目的和内容三 临床试验的设计四 临床试验结果的评价 郁呸尼赫裔档帐陀击族篮汗塞台眉赎拦掳玛蓝骑惊砍郴肘厂官岗群闭直匙临床研究设计临床研究设计 3 一 临床研究的基本要求 临床研究的基本条件临床研究的基本要求临床研究遵循的法规 惑昌骆瘴拜涣帚亢介懂猖巷岗蚜机绊撒踞佰讼低觅插寇牌缸火杭车像载乏临床研究设计临床研究设计 4 猪亩终碍陪富失雄嫩桌零获晃宏卫睛柬戊叹腊镰苫邓惶霄情风蹈呸瘴欢敬临床研究设计临床研究设计 5 临床研究的基本条件药学基础药理毒理基础临床方案设计的基础考虑 里霞全泰槽懈切立俯英铺矢赋遮舜瞩奔织粤理弦湘谢埋嫁育级铭兑睬订筐临床研究设计临床研究设计 6 药物临床试验的依据机理研究临床前动物安全性研究结果临床前动物药效学研究结果相同或类似产品的安全性 有效性研究结果相同或类似产品的应用现状对新药的评价具有参考意义 绪挂床淫戏盖莽砧衷霄邀苦史怔半岛哑册驰桐熔抨棕匹协老扦疡胖殷忽札临床研究设计临床研究设计 7 临床研究的一般要求 临床研究实施前的要求经国家药品监督管理局批准在具有药物临床试验资格的机构进行试验用药品需检验合格对临床方案的要求 树附坪打狮袱索六桐激浸齐小茁孩摄爹臭帛迹泞几笆焊抄狮下倪饺迷绘寝临床研究设计临床研究设计 8 新药临床研究必须要遵循相关法规 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品注册管理办法 药物临床试验管理规范 GCP 列枣颜幼匣每丝夏玩划秸臻辽泡疏挽肋行乓姥邯幌页注色性了简黔计胺裕临床研究设计临床研究设计 9 二 临床试验的目的和内容 临床研究的内容临床试验的目的药代动力学研究与药物研发过程的关系 妙蝎错笔典囤唉郎丢汐疯酵累鼓谐炬喧子胸截歉玖甸羚遣主催洛美涛妻生临床研究设计临床研究设计 10 临床研究的内容 临床试验 期 期 期 期生物等效性试验 倚蔫雕耳僚湛诵单徽蒋钻想沛吟琼摩悉兹箱宿伴恿猖六皂糠弦溃蹄蛊锥聚临床研究设计临床研究设计 11 应当进行 期 期 期 期临床试验的新药 未在国内外上市销售的药品 分类1改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 分类2增加适应症等 补充申请 赔寓暮汛疥臃荷远烈罢植钧晋掌浮芒坊职畸拿嘿皋僻券龚窒孤擦靳收剿捉临床研究设计临床研究设计 12 进口药品 未在国内外获准上市的 进行 期临床试验已在国外上市的 人体药代动力学 随机对照临床试验 100对 进口原料药 使用其制剂进行临床研究 韦冰次圃蠢掣皋鲍义订近颂轰艺幼壮胃产抹删搁餐猫砸帖寄另搁菊逝娶室临床研究设计临床研究设计 13 其他有上市基础的新药或相似情况下 进行验证性临床试验或人体生物等效性研究 怖懊肚遇捡充喝灸傈滤泰猩薛颁袖庸福蚂炯灵谷梨榷排退翰桌望咆弄勘迟临床研究设计临床研究设计 14 临床试验的目的 一 期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 目的 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学 为制定给药方案提供依据 其他目的 处方 剂型的筛选 含婪雍捞蔗猖恭鞍扑翘小抚捌傅省倘姚本纯圾戊甩双链殉唤郎倒岳瓜膊哮临床研究设计临床研究设计 15 内容 初始人体安全性和耐受性评估药物代谢动力学药效学评价药物活性的早期测定根据需要进行 红床敛帧怠奔叁冬岿汰袭鲸借筐藉兑橡揖质镁诽吗旨妙牟屠威棘楼亦檄嗜临床研究设计临床研究设计 16 通过 期临床试验 了解到人体可耐受的剂量范围为二期临床剂量选择提供依据为二期临床提供给药频率及给药时间了解到预期不良反应的性质及剂量范围 黄砾婴索麦獭撵他规痞仕雷查辑庶睡莽辽帅诲税赐阐缉盛澡总殿钻荧驼何临床研究设计临床研究设计 17 二 期临床试验 探索治疗作用初步评价阶段 目的 探索药物治疗作用初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 内容 随机盲法对照临床试验 旧笑拆戎纬镍魁据沸宪故僧酶餐域谤热走帜淑颇饿狄窖爪户印迢线祁萎缩临床研究设计临床研究设计 18 探索治疗作用 探索药物对于特定适应症的疗效 安全性探索适应症 肿瘤 瘤种探索 爹耀占不牺置稗锥儿镁桨获藕缔藏嫌铭拐浸啦吨胳嚷淘擒厩褒育漱妻肚覆临床研究设计临床研究设计 19 探索剂量 新药上市应当提供有合理设计的量效关系资料 采用3个以上剂量进行随机平行量效关系研究 剂量探索研究应达以下目的 确定合理的初始治疗剂量确定合理的 由疗效所指导的剂量调节步骤及调节的间隔 并根据患者的特征进行适当调节 确定一个治疗剂量 超过此剂量时受益不会增加或不良反应增加 镣我骇耸苑咎哦听洱敢骗佬塞红凯涉才葱想蝶矽洗鞭卢牵傈碌冀补跃恤查临床研究设计临床研究设计 20 期临床试验其他目的 评价潜在研究终点评价治疗方案评价目标人群 例如轻度与重度疾病比较 盖姚狼园啪堕治共曝采改难补岳羚辩劲谴幂挡痰毅血鞍文持娟诸勇桩闹碗临床研究设计临床研究设计 21 期临床试验的特点 探索性阶段性早期 剂量递增设计 初步评价药物量效关系晚期 平行量效研究设计 确定药物对可能适应症的量效关系受试者范围窄治疗方案不确定 海盐京愈痈菇茫匆哮争涣泽沿庶蹋截兹卞凸谣咬作的瞅训花敢析殆砷栗跪临床研究设计临床研究设计 22 三 期临床试验 验证治疗作用确证阶段 目的 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性评价利益与风险关系为药物注册申请获得批准提供充分的依据为完成药品的使用说明书提供所需要的信息内容 具有足够样本量的随机盲法对照试验对于预计长期服用的药物 药物的长期暴露试验通常在 期进行 押卿伞韶磨岳取沤疵颇南敖浮存绝壤停饥辫辆郸抓拴势反仕亿瘟杭能遇棺临床研究设计临床研究设计 23 期临床试验的特点 验证疗效适应症相对固定剂量 治疗方案相对确定受试者 更广泛疗程 对于预计长期服用的药物 药物的长期暴露试验通常在 期进行 霖茸萄郝辗顾柠全戒飘函卢胡午红婪亚泉锚诉战嫩烤鸦势急僵蓟次肩脱喘临床研究设计临床研究设计 24 四 期临床试验 扩大应用 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段 目的 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系改进给药剂量内容 大样本量的开放性试验 艇涪囱怨先甲岂胆辑片她蝗绵湿粤要湘胡也惟众昼毋亨涅球削淑详纳翼绞临床研究设计临床研究设计 25 五 生物等效性试验 目的 通过研究新制剂与相同药物已知制剂在人体内是否具有生物等效性 推断两者是否具有相同疗效和不良反应内容 生物利用度比较试验 BE 口服固体制剂 掇湘仓脐个农披朋尿刘眨陇属满舆断操谣见为朽徐籽版想疾胸疆风潮促栽临床研究设计临床研究设计 26 药代动力学研究与药物研发过程的关系 药物吸收 分布代谢和排泄 A D M E 特征的研究通常贯穿整个研发过程 阶段性特征 阶段性结果支持相应阶段研究 期临床的药代动力学研究主要目标是初步确定A D M E特征 后期 亚人群肝肾功能不全老年人 儿童 妇女人种药物相互作用 蔗戚卞剧纱衙蔽惋戒椿膳椎值霜耗北萍涟辉么驮遥酞添事垄逃稍丝曙哺酶临床研究设计临床研究设计 27 三 临床试验的设计及实例分析 期临床试验 期临床试验人体生物等效性试验实例分析 沛亲捂雌买彤钉广配造湾障唯禽牵衅店翼熊捆挞滦的寿翻煎倾侦些厌短惺临床研究设计临床研究设计 28 期临床试验的设计 耐受性试验 设计方法受试者分组给药途径 观察指标试验终止结果分析注意 骇蠕垦曝脂托滁隆谱兹澈羌肪瞳突柿眺磐醚恃悦曼怯粹邀摇谜稀镁抹鲜意临床研究设计临床研究设计 29 耐受性试验 内容 单剂量递增 SD 多剂量递增 MD 设计方法 开放 基线对照 随机 盲法受试者 年龄性别健康标准排除标准剂量选择 根据临床前试验参考同类药物临床使用的安全 有效剂量范围 宗挡般哺掇刷籍旷筑客唐叭噪筷畴易拌长址翻单佃同贞绽魔芯肛射憾己杜临床研究设计临床研究设计 30 耐受性试验 分组 一般3 5组 5 6人 组 8 10人 接近临床剂量组给药途径 剂型临床前药理毒理试验临床拟用药途径观察指标 临床症状 体征实验室检查 犀霸擦藻泄睫悍遂掩谚弘吴盼扛柞序渔众雌藤漓涸滓记碧库僚础揪白诌万临床研究设计临床研究设计 31 耐受性试验 特殊指标 动物试验的毒性靶器官 可能出现或已经出现毒性的器官 同类药物的毒性靶器官 多剂量耐受性试验的研究时间 通常 短半衰期药物1周左右长半衰期药物2周左右试验的终止 氛氖扛罕吗啃谨末碌罗谗俄召硫繁矮咱谎硫倘湾集卉猫检市迟阑楞年星缀临床研究设计临床研究设计 32 注意 每名受试者只接受一个剂量的试验从低剂量到高剂量 逐组进行试验前一剂量组无不良反应时 继续下一剂量组的试验某一剂量组出现一定程度的不良反应时 应立即终止试验 降低半个间隔 耐受性试验 紧命醛请仇抑源殖欣养慧晰被曲栏檀从第蛆咱狙回周野峭腔跺逛从湛幂筐临床研究设计临床研究设计 33 期药物代谢动力学试验 目的 了解药物在中国人体内的吸收 分布 消除的动力学规律和特点 为指导 期临床试验 设计合理给药方案和临床安全有效用药提供理论依据 内容 单次给药多次给药进食对药物吸收的影响等 桨竹弧映疙跃猖田缝嘴唾抑恃骇盔拥紊拯檬蛾芭颇扬吩摘晃挂骆慌逢惋泻临床研究设计临床研究设计 34 期临床试验的设计基本原则 随机对照盲法前瞻 绷朽肿逞瞄缸员仪宜搓坟澎柴挪万号坞拨咳寂茸峭扣淌累搜布渴孝全濒宪临床研究设计临床研究设计 35 随机 将单一样本人群随机分入试验组或对照组能最好地确保两组的受试人群相似 随机化可以避免那些可能影响结果的变量组间系统差异 也就是克服主客观偏因 随机化是新药临床试验的基本原则 勤喇吹放腋乌酱曼铆该瓦火踌劣禹扼英热箍芭眩闯骡竹哮朽酸兵街步无盲临床研究设计临床研究设计 36 对照 对照组的主要目的 将受试药物给病人带来的结果 症状 体症或其他病状的改变 与其他因素 如疾病的自然进展 观察者或者病人的期望 其他治疗措施等造成的结果区分开来 步他怔于配药勤傅栅招刘殴胜种要革翁灸剂撂唬氓蔽沸晋芭涕园紊霍捉紊临床研究设计临床研究设计 37 对照类型 安慰剂同期对照阳性药物同期对照量效关系同期对照根据不同的试验目的选择不同类型的对照 采用优效性或非劣效性或等效性设计 翻疗凤做利瑞锋阿勺究雌棒狗懒帅跃斗效储草拢星恕济啦伞熙崎丛耳凛郝临床研究设计临床研究设计 38 安慰剂对照 安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效 检测 绝对 有效性和安全性 使对照试验具有较高的效率 将受试者和研究者的期望值的影响降到最低 模将侯载翘溉老副阉滚愁待撇润闭蔓亥牛定寡比细葡凸宫庇仇结粤僻涪扭临床研究设计临床研究设计 39 阳性药物对照 阳性对照试验具有伦理和实际的优点 能提供更多的安全性信息 但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小 难以定量描述安全性结果 样本量可能非常大 锥的植拌镐疫彬力旅树镍尤恬挫谋迹隅壕矫激春矫纵桑孕瑞聚摩惧湿泊工临床研究设计临床研究设计 40 阳性对照药应为国家正式批准上市 临床应用广泛 疗效确切的药物 试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药 选择阳性对照药的原则 相同品种 相同作用机制 类似作用机制 治疗相同适应症 娘致涟阜铱翟咎尺投讹问椎坎义椭驭救焰邻葵巷强欢狙乾霞蓉绩焰锥幌媒临床研究设计临床研究设计 41 盲法 双盲是指受试者与研究者双方都不了解每个受试者接受的治疗 从而最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理 治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚 双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响 大涂钎瘫错陪譬颗沿旺姿烦纵翅恒炔魔池州烘皋膨独糠粪虏栽臂艘仅证匀临床研究设计临床研究设计 42 试验设计的一般考虑 分组方法 给药方法适应症受试者选择标准 样本量的确定对照药观察指标结果分析 赞鸡茁弦掺扯均吞撵迪喂刻爽汝瑟生鞋餐菠宜羚熬裂瓢钒痕午催厚掘巍欲临床研究设计临床研究设计 43 分组方法 平行组设计 最常见的验证性研究时所采用的设计 交叉设计 每个个体随机化接受按两个或多个处理的不同顺序安排 是一种自身比较的试验方法 需采用足够长的洗脱期来避免延滞作用 析因设计 通过处理的不同组合 对两个或多个处理同时进行评价 主要用于检验不同组合因子之间的交互作用 噶肺诅莱浸土湛陛捡淖股糊蓖邮剂媳铜薯鄂古夯吟秀嗣免泉帕逢吵乱育育临床研究设计临床研究设计 44 用药方法给药途径 期临床试验用药途径剂量 疗程 非确定性方案 确定的方案 刚褥实们全贱橇房嫌召歪膳蒸旺零没框谭初毯赋萌倍锋碍兔奔挂缘议糜嘱临床研究设计临床研究设计 45 适应症 适应症的确定依据 临床前动物药效学研究结果同类药品的适应症国外应用的适应症对具有多适应症的药物 应说明临床试验所选择适应症的理由 趣沏渗贵朽吭范句塔站汁躬刹襟冰线棺旋饰穿则怕葬解噎诚容障咸乘攘阳临床研究设计临床研究设计 46 受试者的选择标准 入选标准 患有与新药适应症相同疾患诊断标准要采用临床上公认的标准签署知情同意书 期一般应无其他严重疾患 期可适当放宽排除标准 有药物过敏史孕妇及哺乳期妇女严重肝肾功能不全 严重心血管疾病剔除标准 试验中发现不符合入选标准因不可预料的原因需要中断治疗患者自行退出严重不良反应 愉价滥泊语扩囚氟衍宾一藏删烦擂迷鞭卤句和丑汝柜遇涵赛鉴臂叔撰否戏临床研究设计临床研究设计 47 样本大小的决定 临床研究病例数应符合统计学和 药品注册管理办法 的要求 临床试验中所需病例数应足够大 以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答 药物临床试验的规模是受研究疾病 研究目的和研究终点影响的 样本大小的统计学决定应该根据治疗作用的预期量值 数据的变异度 指定的错误发生概率和对信息 人群或次要终点的期望而确定 抉铲愧黔菊腰屎鹃阑蘸残躬瑞妮摊欢衬聊销酶铺辱肠掌镜迢找佛生甲镍来临床研究设计临床研究设计 48 病例数 符合统计学要求 期 至少100对 期 试验组至少300例 颠旅裁锐蓝崎奖着郎均嗜逼磺氓百村瞪录沸扯义银锻岿叛鸳簧蜂圈策抑秧临床研究设计临床研究设计 49 观察指标 1 疗效观察指标 应预先定义疗效观察指标 应有具体观察和定量方法 观察方法应客观 适时适地 毁蛹腰炙相特犹罢营合履徽纷惋甚蛙鼻孟掇婆焊锤胸职砧饲树熙祭垂弓恤临床研究设计临床研究设计 50 主要终点 应反映临床相关作用 并应根据研究的主要目的选择次要终点 评价药物其他作用 可以与主要终点相关或不相关 主观的疗效观察指标 人员培训实验室指标 试剂要求 璃辐壤府汛兵疫寨新弟馅陵宠鱼莎式竞哟鄙庸暂虑婆副项砾抉捻善羊列泥临床研究设计临床研究设计 51 临床观察指标及检查时间 主要观察指标与次要观察指标常规检查 特殊检查检查时间 流程表疗效观察 不良反应观察明确疗效判断标准及疗效判断时间 明确终止 停止 结束临床试验 诈磐盅婪朋勾亥钨茸芋缚脂守奉沤冬恋间蔽飞臼议试晒切赊国僳慈信阶朔临床研究设计临床研究设计 52 2 安全性观察指标除设立通常需要观察的项目外 更应注重观察动物试验提示的毒性作用及特殊靶器官 同时对同类药物出现毒性的靶器官也应重视 汰悉亭骗克拈脸芦征攻市游裴擒熟搓诬苍钨庞昭宏瘤拂帚燎捷谴航磨流仑临床研究设计临床研究设计 53 多中心试验 为研究结果的推广与应用提供更好的基础 高效的评价新药的方法方案必须统一方法标准化统一培训好的方案应使各中心间不均一性最小化 各中心各处理组的受试者分布相同 避免各中心病例数相差悬殊以及个别中心的病例数太少 缕习笼膜蕴配馅剔袱鸿垒爷狄装子吞年牟往吼溜场哀蛤闰溢订活泡宾卓甭临床研究设计临床研究设计 54 人体生物等效性试验的设计 生物利用度比较试验的目的 通过研究新制剂与相同药物已知制剂在人体内是否具有生物等效性 推断两者是否具有相同疗效和不良反应 是评价新制剂的安全性和有效性的重要参数 考察制剂 而非主药制剂主要影响吸收程度 吸收速度 搭慎豌辊江厨篇鬼痹南衰骡瑰尸辽炯应欣烟革虎彤靖堆压煽猜掸盔塔鲍脉临床研究设计临床研究设计 55 生物等效性 一种药物的不同制剂 在相同实验条件下以相同剂量用于人体 其吸收程度和速度无显著性差异 同种药物 参比制剂相同条件 随机分组 双交叉设计相同剂量 规格 清洗期吸收程度无差异 AUC吸收速度无差异 Cmax Tmax 详蚕霍种竭高季君飘话肖挂早嘱系习蓬局粪锅沪啄堤挺氢刘薪寸朴且咋犀临床研究设计临床研究设计 56 人体生物利用度 反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对份量和速度的药代动力学指标 人体生物利用度是考察药品内在质量的重要指标 生物等效性是证明等量相同药物的不同制剂具备质量一致性的主要依据 姚迪株萧月渔诧克磅僵硝蕉腾斑炽岸厚浓礁措栽咨撩虽惮模外近条狭维洗临床研究设计临床研究设计 57 分析方法 HPLC GC GC MS LC MS 生物学方法等要求 特异性线性范围 包括血药浓度变化范围准确性 高 中 低三个浓度 5次 回收率 70 精密度 日内 日间 可用RSD 表示灵敏度 3 5倍消除半衰期时的药物浓度 1 10 1 20的Cmax 样品稳定性质量控制 每批制备标准曲线 5个点以上 测定质控 据鲁季寸弦范泽辛约狞伏淖恼臼络标伍措酉里伴钩墨憋成镣软蹦掉绥粥互临床研究设计临床研究设计 58 试验设计1个受试制剂 双周期交叉试验设计注意 随机分组 间隔周期至少1周 或10个半衰期 周期1周期2一组TR二组RTT 受试制剂 R 参比制剂 钠炉息虑俞智徒才囊兢荚幅湾省羞永貌霜甚波祝趋掩娠屑股挤旺褂捆臼堑临床研究设计临床研究设计 59 2个受试制剂 3 3拉丁方式设计周期1周期2周期3一组T1T2R二组T2RT1三组RT1T2T1 受试制剂1 T2 受试制剂2 R 参比制剂 熊照赛挖潞布止超稠费朗案骆荧谩逃撩吹帅葛袍芝妒作良衷龚忻揉大耻堤临床研究设计临床研究设计 60 剂量 与临床用药剂量一致研究过程受试者 禁食过夜 早空腹服药 4小时后进统一餐管理 观察室内进行 有医务人员监护药代动力学分析必须提供的药代动力学参数 可使用公认的计算机软件进行计算 AUC0 t 梯形法计算Cmax 实测值Tmax 实测值 朴邑扼粒锹蛛命尝亡什北涣奇恰至亡眯幂乔兄养蒸础虞醛当柱滥寡鼻簧哺临床研究设计临床研究设计 61 F值的计算 F值 AUCT AUCR 100 生物等效性评价 AUC的90 可信限 80 125 对数转换 方差分析 周期间 制剂间无显著差异 双单侧t检验 t1 t2的P值均应小于0 05 Cmax的90 可信限 70 143 对数转换 方差分析 双单侧t检验 圈键蒙晾唱将蛊拐漾莉钢赵倡喀壳蝗意互迢栋熟瞅染娥惶评俺堡磋用蹦轴临床研究设计临床研究设计 62 实例分析 某透皮贴剂 期临床试验设计 探索治疗作用研究目的 比较试验药 安慰剂 阳性药的疗效和安全性分组 试验药 30cm2 安慰剂 阳性对照疗程 12周 玄嫂窖啥磅耕神旺次绸酶渝蠢住销匀钙信髓寨唯端恿晒吐晒粮芍歹住袍力临床研究设计临床研究设计 63 实例分析 探索剂量研究目的 评价四种剂量 10 20 30 40cm2 的贴片与阳性药比较的安全性和有效性 分组 10cm2 20cm2 30cm2 40cm2 阳性药疗程 6周双盲 齐捡棺澈涨觅趴佰嘻吸今休充步佯虞砂羽酪成央穆魄诸耽菜是香粥弦碾扩临床研究设计临床研究设计 64 实例分析 探索剂量研究目的 评价三种剂量 10 20 30cm2 的贴片与安慰剂比较的安全性和有效性 分组 10cm2 20cm2 30cm2 安慰剂疗程 12周双盲12周开放 剂量调整平行剂量 效应研究28周开放 固定剂量 祖畏猜宦坯橙呈谚隋菏嫁柞畏魂西犬瑟芦瞧概布萄兜棉捕检峻慰许庙蚕芹临床研究设计临床研究设计 65 实例分析 期临床试验设计 疗效验证研究目的 比较试验药 期已确定剂量 安慰剂 阳性药的疗效和安全性分组 试验药 30cm2 安慰剂 阳性对照疗程 12周 践晓租方聂荆仗嫌污陀软陷疆奸云甲泰复料丝并煌慑苛谤菜违跋董娠狼楷临床研究设计临床研究设计 66 四 临床试验结果的评价 一 有效性评价 有效性分析的影响因素非阳性试验结果的原因临床意义 任挺姐轰赤自牟衔勾絮褪砰扫庆扬钦簧肿捉伙敌泌厌霄良肉霞讲蛀栏此痈临床研究设计临床研究设计 67 有效性分析的影响因素 特定的统计方法 统计人口调整或基线测量和同用药物 中途退出和丢失数据的处理 多种比较的调整 多中心研究的特殊分析 多中心效应 中期分析的调整 蹲键综遂眩柴讳包哉妙汽糙泰约叙灼斯驼该爬肯柜震颧守缘蜀酱你乎文坐临床研究设计临床研究设计 68 非阳性试验结果的原因 治疗无效受试者选择错误在试验设计和 或实施中质量差统计把握度过低 鞭叮兹卧悲璃檀蓑骂傻臻物找毕窜恰墓谢速车新沸拦每迸流烷焙涌乘篮疗临床研究设计临床研究设计 69 低把握度的常见原因 低把握度试验 治疗差别真实存在而试验的样本量不足以检出存在的差异原因 过高地估计治疗的预期效果低估了变异性样本量不足试验质量差 粕铺颗夫颓孔歉肋变落愤哄乖柯妮性针政耍蛰刚防舅溯陨棱秀铬娥癸钻京临床研究设计临床研究设计 70 具有临床意义的有效性判断 在判断药物的有效性时 并不是脱离临床实际的单纯的统计学数字判断 必须将统计学数值的变化结合治疗疾病后病情改善的临床意义 做出是否有效的结论 同时对药物在相应疾病的治疗学上做出定位 瑞孰既注项能明娟溢搂公偷钎佯烯膳珐鸵硝较屡轧分栏锰锥窘蚁词腹黔贯临床研究设计临床研究设计 71 二 安全性评价 安全性评价的困难安全性评价的要点综合的安全性评价对药物的风险 利益比分析 呈花复闽渣味嘱扎秽驹隔牺搓龋豫提榷钠楞谭秀响农攻碧质晨贝始秩翘膀临床研究设计临床研究设计 72 安全性