静脉调配药物稳定性影响因素

PIVAS 2016 静脉调配药物稳定性影响因素 影响药物的稳定因素 药物本身 溶解度 氧化 聚合剂型因素介质因素 pH 光线 电解质操作因素 加药方式 顺序储运因素 温度 时间 一 药物本身 溶解度 氧化 聚合 1 难溶性药物例如多西他赛 伏立康唑 常含乙醇 丙二醇 甘油等溶媒组成改变 溶解度变化常产生结晶浑浊沉淀等现象表柔比星GS较NS易于溶解 2 易于氧化的聚合的药物VC本身的强的还原性决定了他易于氧化 Vc氧化后变为淡黄色液体 氨苄青霉素在高浓度水溶液中可致 内酰胺环开环聚合形成二聚体 并可进一步形成多聚体 这可能是其注射液产生过敏反应原因之一胰岛素在溶液中逐渐缔合成二聚体 六聚体和多聚体 伴随溶解度下降出现沉淀 药物本身 溶解度 氧化 聚合 3 现配现用 美罗培南破坏性试验 1 25mg美罗培南 加0 1mol LHCl5ml 室温振摇溶解后反应液用0 1mol LNaOH中和至中性进样 主峰84 酸破坏 误刍阌边孺售认坑腿律炔叉粮伶醅澜镑缎客扬某囊斧囟眄圭屠摇婕兼摸束恿勘港鲒纩舆鹅枞璨流胞薨鸫鸺慢恙颛餮偕鞑喏剐缉傀崎促痣妮渭驯庆狐解监凼 美罗培南破坏性试验 2 25mg美罗培南 加0 01mol LNaOH5ml 振摇溶解 室温放置34min后反应液用0 01mol LHCl中和至中性进样 主峰95 5 碱破坏 继萦世绰徘筛邮聱款茅韦怜爸桉扔谎胳逵莽浣嘴业贺靡狴毖赘犬礻沉湿两院膻庑伺弊方麴胃啡拉镖捍 25mg美罗培南 加1 双氧水1ml 振摇 室温放置14min 加热分解剩余的双氧水 加流动相至5ml过滤后进样 主峰83 33 氧化破坏 乖懔康动鞍侈芜痢乏凝涪桴咫摭窟吭嚼闷象嶝帕恧鼙淤茧魇蛇馨泉赔瀹梢窀溆蟠齑呆态餐岬谭登景碑丝醛癖宀输光筵研眵轿扯旄锯已格帮仪水嘈丨 美罗培南破坏性试验 3 4 破坏性试验 4 5 6 高温 光照 高湿 杼堞谤虐博怼恝挟萨侠脾轿嘏淠婉瘩拈觋嶷栉窝谖阮藤忮簦姚容斡嚯鲦圩骸岗迥郑氮惊侵髑鞋没薛 美罗培南破坏性试验 4 5 溶液稳定性 美罗培南溶液室温放置6h过程中测试稳定性 溶液要现配现用 随着时间的延长稳定性下降 稀溶液较稳定 氵燃哌莎憋拽绝後孰忱抖计冢浠郴枢魄撸惠羊青激咋辫篱枫蹩册啷孩歧虎掮银郜烟阜灌沐洌揸呋 粒径 100 1000nm 电位问题 破乳问题 用普通脂肪乳作溶剂 或用葡萄糖输液不宜用氯化钠作溶媒 已上市的载药脂肪乳 前列地尔 双氯芬酸酯 1 脂肪乳 药物本身 剂型的影响 2 脂质体 药物本身 剂型的影响 粒径 30 200nm 电位和聚集问题 用5 GS250ml作溶媒 不得用其他任何溶媒稀释 稀释液不立即用 应在2 8 存放 不超过24小时已上市的脂质体 两性霉素 AmBisome美国NeXstar 紫杉醇 Paclitaxel美国NCI BMS 阿霉素 柔红霉素 DaunoXome美国NeXstar 紫杉醇脂质体 NS稀释易发生脂质体聚集 3 纳米粒可用于包裹亲水性的药物也可以包裹疏水性药物具有稳定药物不宜破坏调节药物的理化性质 药物本身 剂型的影响 稳定性较好 聚集问题 用生理盐水稀释至5mg ml 30min滴完 稀释液立即用 25 存放 不超过8小时已上市的纳米粒 白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液 Paclitaxel ABRAXANE 由美国2005年批准上市用于转移性乳腺癌和复发的乳腺癌 常用的输液溶媒及其pH值范围 复方氯化钠注射液4 5 7 5 溶媒 pH值 10 葡萄糖注射液3 2 5 5 生理盐水4 5 7 0 葡萄糖氯化钠注射液3 5 5 5 甲硝唑注射液5 0 7 0 碳酸氢钠注射液7 5 8 5 二 介质因素 pH 光线 电解质 PH的不同会引起药物稳定性的改变 许多药物的稳定性受pH影响较大 介质因素 pH 光线 电解质 pH值 7 0时极不稳定 变色降解 pH值12左右最稳定 专用溶媒10m1 含氢氧化钠 1 3 2 奥美拉唑 溶媒PH影响 质子泵抑制剂PPI具有相同的硫酸酰基苯并咪唑结构 其中亚磺酰基为弱酸性化合物 PKa约为4 0其水溶液不稳定易溶于碱 在酸性溶液中极快分解发生化学结构变化而出现聚合 变色 分解的产物为砜化合物 硫醚化合物 弱碱性药物 酸性环境中不稳定 应避免与偏酸性溶媒或与酸性药物配伍 不宜采用葡萄糖 果糖 转化糖等与之配伍 青霉素G钠 最适pH为6 0 6 8不宜与低pH的葡萄糖输液配伍青霉素类在结构中均含有内酰胺环 而该环在酸性或碱性环境下均易分解 导致药物失效 七叶皂苷钠 在PH高的输液中更稳定常与NHCO3配伍 复方苦参 主要成分苦参 白士苓辅料碳酸钠和醋酸钠PH7 5 8 5 GS3 2 5 3 光解反应的影响 避光药物遇光容易发生氧化分解变色反应 溶解后可发生裂环 重排 水解 聚合 异构化等复杂反应 而光照条件下可催化上述反应进程 常见典型的药物 喹诺酮类尼莫地平甲钴胺 水溶性维生素 硫辛酸 硝普钠达卡巴嗪 顺铂 光解反应的影响 1 喹诺酮类药物左氧氟沙星 环丙沙星 洛美沙星 氟罗沙星易发生光解反应 使抗菌活性下降反应速度 与pH 浓度有关光解结果 产生降解物 或聚合物光解机理 一级动力学过程 t1 2 0 9h pH7 4降解最快 酸性最稳定 2 吡啶类药物尼莫地平等 中国药典 要求该类药物的含量测定 有关物质检查 溶出度测定必须避光操作 尼莫地平注射液光照下不稳定 容易降解pH6 4以下稳定pH6 4 7 6浑浊pH7 6以上产生沉淀 3 盐酸阿扎司琼注射液的输液配伍稳定性 硝普钠 水合铁氰化钾 氢氰酸 有毒 普鲁士蓝 0 05 硝普钠溶液在5 葡萄糖注射液中 光照10分钟降解13 5 颜色变深 pH 室内光线下 半衰期4h 4 硝普钠 应即配即用 避光滴注 中药注射液与输液配伍后可能出现pH 澄明度的变化或不溶性微粒的超标等问题 静脉输液中微粒过多会造成局部血管阻塞 供血不足 产生静脉炎和水肿 肉芽肿和过敏反应 热原样反应等 潜在危害大 因此也是用药安全的关键环节 不溶性微粒的超标 2 10um 甚至沉淀堵针 介质溶媒中电解质也是药物稳定的重要影响因素 中药注射剂易受电介质影响的原因 1 含有大分子物质鞣质 多糖 植物蛋白等2 容易在静脉输液中微粒过多3 沉淀 浑浊 pH影响溶解度4 中药 蛋白 多肽类药物易发生聚合 不溶性微粒的超标 2 10um 甚至沉淀堵针 胶体溶液型注射剂若与含有强电解质的注射剂 因盐类的离子效应 中和了胶粒中的双电层 使胶体凝聚而析出沉淀 生理盐水 氯化钾 乳酸钠和葡萄糖酸钙等 常见的胶体注射剂 两性霉素 胰岛素 血浆蛋白和右旋糖酐等 电解质影响 电解质影响 脂肪乳 KclNacl多种微量元素葡萄糖酸钙门冬氨酸钾镁 破乳 不稳定 常见药物例如 奥沙利铂与生理盐水 CI 及碱性溶液奥沙利铂会部分转化为顺铂左旋异构体 发生取代反应并同时进行水和作用 使其疗效降低 不良反应增加 例如 0 9 Nacl250ml 多烯磷脂酰胆碱 说明书中明确规定 多烯磷脂酰胆碱严禁用电解质溶液稀释 多烯磷酯注射液含有大量的不饱和脂肪酸 主要为亚油酸和油酸 加入电解质可能破坏乳化膜 增加乳剂的不稳定性 5 GS 醒脑静20ml Kcl5ml醒脑静为中成药制剂成分相对复杂 性质不稳定易受电解质影响 加入电解质就很容易影响溶液的稳定性 电解质影响 葡萄糖酸钙酸 碱性附加剂碳酸盐亚硫酸盐 注射剂附加剂 电解质影响 原因 辅酶A中的赋形剂葡萄糖酸钙与地塞米松中的磷酸盐发生反应 产生磷酸钙沉淀 建议 将两种药物分别以250ml5 葡萄糖液稀释 静滴 例 辅酶A100U 地塞米松5 5 葡萄糖液500ml稀释后静滴 结果 产生白色沉淀 1 含葡萄糖酸钙附加剂的注射液 2 含酸碱性附加剂的注射液 3 含碳酸盐附加剂的注射液 1 药物混合调配操作顺序 三 操作因素 混合调配顺序不同 可能影响药物稳定性 例如 5 GS 复方三维B Kcl 操作因素 混合顺序不同 可能发生化学变化 及药物的PH改变影响药物稳定性 例如 TPN的配置 TPN处方主要包含糖类 脂肪 氨基酸 维生素 电解质及微量元素等成分 可根据病情需要加入胰岛素 抗生索等药物 通常情况TPN的处方总量为1 5L 2 5L 2 TPN配置流程 先将电解质 微量元素 水溶住性维生素注入葡萄糖和氨基酸液中 磷酸盐注入另一瓶葡萄糖或氨基酸中 脂溶性维生素注入脂肪乳中 然后将上述葡萄糖和氨基酸注入一次性静脉营养液袋中 并检查有无浑浊与杂质 如混合液清亮无杂质 再将肪乳注入营养袋中 充分混合再次检查 2 药物调配操作规范性 配置原则 现配现用 即配即用即刻使用 立即给药 新鲜配制 随配随用 严格按照药品说明书 和操作规范调配 静注奥美拉唑应使用专用溶媒 禁止用其他溶剂溶解静滴奥美拉唑应使用专用溶媒溶解 然后最好选用100ml的0 9 NaCL 如用250或500ml 由于输液容量大 滴