妊娠及哺乳期用药.ppt

1 妊娠期及哺乳期用药 三门峡市第三人民医院 2 妊娠期及哺乳期用药问题 60年代 新药反应停应用 镇静 止吐 海豹肢畸形 肢体短小畸形 引起人们重视药物对胎儿的危害目前存在的问题 孕期及哺乳期患各种疾病需要药物治疗时 顾虑用药 以致病情加重 药物选择不合理 造成对胎儿及新生儿的不良影响如何把握和更好评估母体药物治疗对胎儿及新生儿的影响 3 妊娠期特点 胎盘 胎儿通过胎盘和母体相连 母体血液中营养物质通过胎盘输送给胎儿生长发育需要 胎儿通过胎盘把代谢产物从母体排出多数药物可通过胎盘进入胎儿体内 也能从胎儿体内再转运回母体 药物本身的特点和母体胎儿循环中药物浓度的差别是影响药物转运速度及程度的主要因素胎盘对母血中的药物有一定屏障和解毒作用 可不对胎儿造成影响 但当进入胎儿体内的药物浓度大 持续时间长 则会对胎儿产生伤害 器官畸形及功能障碍 4 哺乳期特点 1 药物可通过血浆一乳汁屏障进入乳汁 连续通过乳汁摄取药物 可能会对乳儿产生影响和危害 每日约800毫升乳汁 2 影响药物进入乳汁的因素 给药途径不同途径给药 血中药物达峰值时间不同 乳汁中药物浓度比血浆中晚30 120分钟药物的ph值母血ph为7 35 7 45 乳汁ph为6 35 7 30 弱碱性药物易于通过 弱酸性药物不易通过药物的溶解因素脂溶性强易于通过血浆蛋白结合率的影响结合率高难以通过药物分子量的大小分子量小于200易于通过 5 胎儿及新生儿对药物代谢的特点 胎儿及新生儿肝脏酶系统功能不完善 葡萄糖醛酸转移酶的活性仅为成人的1 胎儿肾脏发育不全 肾小球滤过率低 药物排泄缓慢 药物在血或组织内半衰期延长 胎儿对药物的解毒能力低 其药物排泄主要靠胎盘将药物转运回母体内 新生儿肝脏代谢 肾脏排泄功能均未完善 缺少与代谢相关的酶 对药物的敏感性较高 易产生毒性作用 6 影响药物对胎儿不良影响的因素 1 药物的性质脂溶性药物 渗透性高 易于通过胎盘 水溶性药物渗透性低不容易通过胎盘 分子量大药物 不易通过胎盘 如肝素 胰岛素等 分子量较小的药物容易通过胎盘 如止痛药 镇静药 安眠药等 离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快 与蛋白结合力 药物与蛋白结合力与通过胎盘的药量成反比 胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响 7 3 药物的剂量及用药持续时间 药物的效应与剂量有很大关系 小量药物有时只造成暂时性损害 而剂量较大时可造成胚胎死亡 用药持续的时间延长及重复使用都会加重对胎儿的危害 8 4 机体对药物的反应性 药物对机体的损害与机体的遗传素质有关 同样的药物 对动物与动物 动物与人之间有不同的影响不同的人因遗传素质不同 对药物反应不尽相同 如反应停 人比小鼠敏感60倍 比大鼠敏感100倍 比狗敏感200倍 比田鼠敏感700倍 9 9 用药与致畸的关系 畸形主要发生在 器官形成期妊娠4个月以后 药物致畸的敏感性降低 对尚未分化完全的器官 如生殖系统 仍有可能受损 神经系统在整个妊娠期间持续分化 发育 故药物的影响一直存在 有些药物对胎儿的致畸作用 不表现在新生儿期 而是在若干年后才显示出来 如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌 2020 4 13 10 美国fda于1979年 根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响 将药物分为a b c d x五类 a类 在人类有对照组的研究中 证明对胎儿无危害 包括多种维生素 孕期维生素制剂 但不包括大剂量维生素制剂b类 动物实验中证明对胎仔无危害 但尚无在人类的研究 或动物实验证明有不良作用 但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用 美国fda关于药物在孕期的分级标准 11 c类 尚无很好的动物试验或人类的研究 或者动物实验对胎儿有不良作用 但在人类尚缺乏可利用的资料 很多在妊娠期常用的药物属于此类d类 已有证据证明对胎儿有危害 但在孕期应权衡利弊 在利大于弊时 仍可使用 如苯妥英纳 卡马西平等 x类 已证明对胎儿的危险明显大于任何益处 如 治疗痤疮的维甲酸 维生素a衍生物 可致胎儿中枢神经系统 面部及心血管的多种畸形 维生素a大剂量口服 12 1 抗生素类药物青霉素类 b类 毒性小 是孕妇及哺乳期最安全的抗感染药物 氨苄西林 哌拉西林 美洛西林等头孢菌素类 b类 可通过胎盘 无致畸的报道 孕期可用头孢拉丁毒性小 进入血脑屏障少 哺乳期可用氨基糖甙类 d类或c类 药物易通过胎盘 对胎儿及新生儿第八对脑神经和肾脏都有损害 孕期及哺乳期禁用 如链霉素 庆大霉素 卡那霉素 大环内脂类 多为b类 分子量较大 不易通过胎盘 孕期可用于青霉素过敏和衣原体 支原体感染者 哺乳期可用红霉素 其他慎用 妊娠及哺乳期常用药物 13 四环素类 四环素 土霉素 强力霉素 美满霉素均属 d 易通过胎盘和进入乳汁 为致畸药 四环素荧光物质可沉积于牙釉质及骨骼 影响胎儿及新生儿牙釉质及体格发育 导致胎儿宫内发育迟缓 药物在乳汁中浓度较高 孕期及哺乳期禁用氯霉素 可通过胎盘 通过血 乳屏障 乳汁中含量高 对骨髓有抑制作用 用于早产儿可引起 灰婴综合征 孕期和哺乳期禁用 14 喹诺酮类 多为c类吡哌酸 氟哌酸 环丙沙星 氧氟沙星 司帕沙星等 对骨和软骨有很强亲和力 可引起动物不可逆的关节病 或影响胎儿软骨发育 孕期及哺乳期禁用 磺胺类 多为c类 易通过胎盘 动物实验有致畸作用 人类尚无报道孕晚期应用可使新生儿血小板减少 溶血性贫血 还可竞争性抑制胆红素与白蛋白的结合 引起新生儿高胆红素血症 孕期慎用 分娩前及哺乳期禁用 洁霉素类 为b类药洁霉素 克林霉素等可通过胎盘并进入乳汁 无对胚胎不良影响的纪录 相对安全 15 甲硝唑 过去为c类 现fda已列为b类药 有报道1700例早孕妇女应用后并未增加畸胎率 美国疾病预防控制中心已推荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗 替硝唑为c类药 孕期慎用 奥硝唑动物实验无致畸性 在妊娠妇女中无对照研究 慎用甲硝哩和替硝哩在乳汁中含量较多 长期应用可使新生儿血液障碍 恶心 呕吐并可致癌 哺乳期慎用 16 2 抗病毒类药物 病毒唑 三氮唑核苷 为x类动物实验发现致畸和杀胚胎作用 孕期禁用在体内消除很慢 停药四周尚不能自体内完全清除无环鸟苷 阿昔洛伟 为b类药 可抑制dna的合成用于疱疹病毒感染 有报道581例孕期使用此药者畸形发生率未增加 更昔洛伟 c类干扰素 既往认为孕期禁用 近年相关报道认为孕期使用无名显致畸拉米夫定 齐多夫定为c级 可用于孕期aids的治疗 17 3 抗结核药 异烟肼 c类脂溶性高 分子量低 不与血浆蛋白结合 容易通过胎盘 脐血中浓度高于母血 对4900名使用异烟肼孕妇回顾性资料分析显示胎儿畸形率未增加 目前认为妊娠合并结核者可用 利福平 c类动物实验发现对怀孕大鼠及小鼠使用 胎仔可出现脊柱裂和腭裂 但有报道在204例孕期使用利福平的患者 其新生儿畸形率并未增加属孕期慎用 但乳汁中药物浓度低 哺乳期可用 乙胺丁醇 b类目前认为对人类无致畸作用 孕期患结核时首选 18 4 抗真菌药制霉菌素和克霉唑 均为b类药 孕期可用 咪康唑 氟康唑c类药二性霉素b治疗全身性霉菌感染 未见增加先天畸形报道酮康唑 可对动物致畸 可分泌到乳汁 增加新生儿核黄疸的机率 孕妇应用需衡量利弊 依曲康唑 c 缺乏在人类早期妊娠的研究 孕期慎用 大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形 但无人类孕期致畸报道 19 5 镇静 催眠及抗抑郁药 地西泮 d 安定动物实验有致畸作用 人类有个例报道致腭裂及肢体畸形 但大样本研究未发现其致畸率增加 由于胎儿排泄功能较差 安定及其代谢产物在胎儿血中的浓度较母体为高 且聚集在胎儿心脏较多 可引起胎心率减慢 新生儿高胆红素血症 肌张力降低等 孕期及哺乳期应慎用 最低剂量 巴比妥类 d 动物实验表明有致畸性 孕妇长期大量应用可出现胎儿宫内发育迟缓 新生儿药物撤退综合征 孕期慎用药哌替啶b d对呼吸抑制作用轻氯丙嗪 c 对胎儿无影响 可与哌替啶合用 20 抗抑郁药 多为c d类药早孕期用药可能致畸 另可引起体位性低血压 减少子宫的血流灌注 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂b c类药不增加先天畸形的发生率 为孕期抑郁症患者的首选药物抗精神病药 氯丙嗪 c 不增加先天畸形的发生率分娩过程中应用 应注意对新生儿呼吸产生抑制作用及对新生儿肌张力的影响抗抑郁及抗精神病药是否对乳儿产生影响尚不明 不宜应用 21 6 解热镇痛药 阿司匹林 c d级可通过胎盘及排泌入乳汁高剂量可能与增高产期死亡率 宫内生长迟缓和致畸等有关 d 孕晚期应用影响孕妇凝血功能并可致羊水过少 胎儿动脉导管过早关闭现多认为孕期小剂量应用是安全的 c 哺乳期应谨慎使用扑热息痛 b类不增加胎儿先天畸形发生率 无阿司匹林副作用 相对安全消炎痛 布洛芬 此2种药物不致畸 但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少 消炎痛还可引起胎儿脑室内出血 肺支气管发育不良及坏死性小肠结肠炎 孕早中期为b级 孕晚期为d级 哺乳期可用麻醉性止痛药 吗啡及杜冷丁 fda分为c级 长期大量使用时为d级不增加致畸率 但能迅速透过胎盘屏障使胎儿成瘾 产时应用可对新生儿呼吸有抑制作用 应在用药4小时后结束分娩 22 7 降压药 硫酸镁 安全 对胎儿无致畸作用 分娩前大量应用 可致新生儿肌张力低下 嗜睡及呼吸抑制 硝苯地平 心痛定 c类药 动物实验有致畸作用 人类无报道 孕早期慎用 本品不降低子宫胎盘的血流灌注 舌下含化可引起母亲严重低血压和胎儿抑制 酚妥拉明 为c类药 孕期可用 尤其适用于妊高征合并左心衰竭者 23 硝普钠 c类药 可通过胎盘 用量过大可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高 还可影响胎盘血流量而危及胎儿 血管紧张素转换酶抑制剂 为高度可疑致畸药 可引起胎儿肾脏畸形 肾毒性及新生儿无尿 孕期禁用 利血平 可通过胎盘 产前应用可致新生儿肌张力降低及鼻塞 产前不宜应用心得安 孕期长期应用可引起胎儿宫内发育迟缓 新生儿呼吸抑制 心动过缓和低血糖 应慎用 甲基多巴 b类药 未发现对胎儿有严重不良影响 24 8 利尿药 呋塞米 速尿 c级 无致畸报道可使母血流量减少 影响胎盘灌注 长期应用可致胎儿宫内发育迟缓或电解质紊乱 氢氯噻嗪 c类药 无致畸报道长期应用可致电解质紊乱 近分娩用可致新生儿黄疸 血小板减少 溶血性贫血甘露醇c类药短期用对母儿无明显影响 25 9 激素类药物 肾上腺皮质激素在妊娠14周内大剂量应用可引起胎儿颚裂 死产和早产孕妇可选用b类药泼尼松 泼尼松龙 地塞米松被列为c类性激素类药物妊娠期雄性激素和女性激素均应不用 因可引起女婴男性化 男婴女性化 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌 透明细胞癌的发生 26 孕激素 黄体酮为d类药 动物实验有致畸作用 人类未发现安宫黄体酮及炔诺酮均为d类 为人工合成的孕激素 有弱致畸作用 孕期避免应用 对于流产补充孕酮者 应用天然孕激素黄体酮 不宜大剂量 长时间使用 口服避孕药 有报道可使胎儿染色体畸变及胎儿致畸 米非司酮 催经止孕失败后 若胚胎继续发育有致畸报道 服药失败者应终止妊娠 毓婷 teris报道了几百例使用毓婷后怀孕的患者 未见胎儿畸形发生率增加 27 10 抗凝药物 肝素 分子量大 不易通过胎盘 对胎儿几乎无影响 孕期可用 华法令 d类 可致畸 分子量小 可通过胎盘 早孕期应用约15 25 致畸 孕中晚期应用可致胎儿宫内发育迟缓及凝血机制异常 华法令 肝素在哺乳期应用安全 28 11 降糖药物 胰岛素 分子量大 不易通过胎盘 对胎儿影响小 孕期首选 降低合并糖尿病孕妇围产儿死亡率口服降糖药 可通过胎盘 抑制胎儿的胰岛功能 致新生儿低血糖 孕妇禁用甲苯磺丁脲c d有致畸作用报道苯乙双胍d类可使新生儿黄疸加重 29 12 预防接种 多为c类孕妇及接种后3个月内可能妊娠的妇女不应接种活病毒疫苗和活菌苗 乙型肝炎灭活疫苗 c类 现多为基因重组的乙肝表面抗原亚单位成分 无活性 安全 高效 孕期可用 甲肝灭活疫苗 c类 动物实验未见不良影响 对胎儿安全性研究未见报道狂犬病疫苗 c类 现常用的狂犬病疫苗均为灭活疫苗 有报道孕期使用后未见新生儿畸形率增加 妊娠期对于接触后的预防接种不是禁忌 风疹病毒疫苗 c类 为活疫苗 孕期及孕前3个月应避免接种 但对于接种本疫苗后3个月内妊娠者 非常规终止妊娠 在对患者详细解释及在孕妇自愿的情况下可继续观察 如果孕期有下列传染病风险者 可以使用霍乱 甲肝 乙肝 麻疹 腮腺炎 流感 鼠疫 脊髓灰质炎 狂犬病 破伤风 白喉 伤寒 水痘和黄热病的疫苗 30 其它 胃肠道用药多为b类可过胎盘屏障 排泌进入乳汁 但在胎盘不代谢 孕期可用西咪替丁 在乳汁及新生儿体内可积蓄 估测母体200或400mg单次口服 婴儿将吸入含本品6 g ml乳汁 此临床意义不明 对婴儿胃酸分泌 药物代谢 中枢兴奋等作用未见报导 曾定为哺乳期禁用 现认为哺乳期母体可服用雷尼替丁 可用于哺乳期妇女法莫替丁 可取代西咪替丁与雷尼替丁用于哺乳期妇女 31 抗过敏药扑尔敏b类 孕期可用 哺乳期安全性资料不足止咳平喘药氨茶碱c类应注意剂量和用药时间 拟交感药 如特布他林 b类 相对安全哮喘急性发作时 可皮下注射肾上腺素 但要及时停药 不可长期应用中药 毒性大 药性