精神障碍的生物学治疗

安律凡 阿立哌唑 的作用机制及临床应用 江开达上海市精神卫生中心 主要内容 受体和配体的基本概念阿立哌唑的作用机制临床研究证据安律凡处方建议 受体及配体 受体 receptor 对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合的生物大分子 如多巴胺能受体 D1 5 配体 ligand 对受体具有选择性结合能力的生物活性物质 如多巴胺 苯丙胺是多巴胺D2受体的配体效应器 effector 配体与受体结合会产生生物效应 这一特定结构叫效应器结合位点 配体和受体大分子中的一小部分结合 这个部位 即结合位点或受点 如大多数苯二氮卓类药与苯二氮卓类受体 氨基丁酸A GABAA 受体 Cl 通道复合物 BZ GABAA CL 上的BZ受体结合 主要结合在 1亚单位上的一个结合位点 受体特点 饱和性受体在生物体内的数量是有限的 当配体到达一定浓度时 即使继续增加 与受体的结合值也不再改变特异性特定的受体只与某种特定的配体结合 受体结合部位与配体的结构具有专一性 从而产生特定的效应可逆性配体与受体的结合是可逆的 从配体 受体复合物中解离出来的配体和受体结构不发生变化 对受体亲和性 配体对受体结合能力大小 亲和性 配体分类 一 激动剂 agonist 与受体结合 并能产生生物效应的配体 如苯丙胺是D2受体激动剂 与D2受体结合后 能激活D2受体 产生一系列生物效应拮抗剂 antagonist 与受体结合 但不产生生物效应 并能与激动剂或其他配体在与受体结合上相互竞争的配体 也称为阻断剂 blocker 如氟哌啶醇 具有拮抗D2受体的作用 逆转精神分裂症多巴胺功能亢进产生的阳性症状 配体分类 二 完全激动剂 fullagonist 产生最大反应作用的配体 如地西泮为苯二氮卓类受体的完全激动剂 与受体结合后 促使苯二氮卓类受体对GABA致敏 打开氯离子通道部分激动剂 partialagonist 只产生低于最大反应作用的配体 如非典型抗精神病药阿立哌唑 受体 配体 配体 部分激动剂和完全激动剂 拮抗剂 拮抗剂 部分激动剂 激动剂 药物与受体的亲和性大小比较 Ki值 药物与受体的亲和性大小比较 精神分裂症的多巴胺假说 Kandeletal eds PrinciplesofNeuralScience Norwalk CT Appleton1991 854 缺乏活性 阴性症状和认知损伤 在精神分裂症中多巴胺活性过度和缺乏 Weinberger ArchGenPsychiatry 1987 44 660 多巴胺功能正常 多巴胺浓度过高 多巴胺浓度过低 正常活性 过度活性 缺乏活性 调整活性 调整活性 阿立哌唑 多巴胺部分激动剂的作用 起到拮抗的作用 起到激动的作用 缺乏活性 过度活性 Burrisetal JPharmacolExpTher 2002 302 381 多巴胺浓度过高 多巴胺浓度过低 D2受体 多巴胺 部分激动5 HT1A受体 有可能 改善阴性症状和认知功能改善情绪和焦虑症状减少EPS的发生率拮抗5 HT2A受体间接调节多巴胺能活性 有可能 减少发生EPS的可能性改善阴性症状改善认知功能 Roth ShefflerandPotkin ClinNeurosciRes 2003 3 108 RothandShapiro ExpOpinionTheraTargets 2001 5 685 MareketMillan JPharmacolExpTher 2000 295 853 Millan JPharmacolExpTher 2000 295 853 Rothetal ClinNeurosciRes 2003 3 108 阿立哌唑特殊的受体结合特征 阿立哌唑特殊的受体结合特征 阿立哌唑对M1受体没有亲和力对认知功能损伤的改善较弱阿立哌唑对 1受体和H1受体有中度拮抗作用很少引起体位性低血压很少引起体重增加和镇静 DataonFile OtsukaAmericaPharmaceuticalInc Rockville MD 安律凡独特的作用机制所带来的临床疗效 安律凡治疗精神分裂症临床研究证据 安律凡和奥氮平治疗精神分裂症兴奋躁动对照研究安律凡 利培酮与安慰剂比较治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍患者的研究前瞻性 多中心 随机 对照 开放研究观察临床实践中治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍 安律凡治疗的有效性研究 BETA 奥氮平和阿立哌唑 安律凡 治疗急性精神分裂症对照研究 多中心 随机 双盲 平行对照试验入组 N 604奥氮平组 306 安律凡组 298 完成 n 471奥氮平组 234 安律凡组 237 入组标准年龄18 55岁 符合DSM IV精神分裂症 分裂情感性精神障碍诊断标准PANSS EC分 20 1 7级评分 和BPRS中2项阳性症状分 4 1 7级评分 住院患者观察5天 试验设计 阿立哌唑 安律凡 和奥氮平一样迅速改善急性发作精神分裂症患者阳性症状 P 0 001 和组内自身对照 入组 年龄 18 55岁 基线平均PANSS EC分数 奥氮平 21 63安律凡 21 43入院治疗5天以上EliLilly DataonFile 奥氮平 n 306安律凡 n 298 试验完成率 奥氮平组 76 3 安律凡组 79 5 访谈 PEC评分 减分情况 PANSS EC减分率在10 到40 之间的病人比例 阿立哌唑 安律凡 和奥氮平治疗急性发作精神分裂症患者兴奋激越症状的疗效相似 EliLilly DataonFile 病人比例 治疗5天OASS CGI S及BPRS阳性评分变化 奥氮平安律凡 OASS BPRS Positive CGI S 0 835 0 582 0 436 0 302 p 0 442 0 527 0 373 0 144 p 0 757 0 469 0 486 0 540 p OASS 外显激越严重度量表 衡量激越症状的改善 CGI S 临床总体印象 疾病严重度量表 衡量疾病总体严重度改善 BPRS positive 简明精神病量表阳性症状分量表 衡量阳性症状的改善 EliLilly DataonFile 阿立哌唑 安律凡 和奥氮平一样迅速改善急性发作精神分裂症患者阳性症状 阿立哌唑 安律凡 使用更安全 显著降低不良反应的发生率 两组生化指标分析有显著差异 EliLilly DataonFile 阿立哌唑 安律凡 治疗急性精神分裂症患者 并未增加苯二氮卓类药物的使用 p 0 033 其他所有时间点 无显著性差异基线PANSS EC分数 奥氮平 21 63安律凡 21 43EliLilly DataonFile 合用苯二氮卓类药物的病人比例 安律凡 利培酮与安慰剂治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍患者的研究 随机 双盲 安慰剂对照 平行研究入组N 404例安律凡20mg组 101安律凡30mg组 101利培酮6mg组 99安慰剂组 103完成N 242为期4周的双盲研究404例患者随机接受安律凡20mg d或30mg d 安慰剂或利培酮6mg d治疗疗效评估PANSS量表 CGI量表安全性和耐受性评估包括椎体外系症状以及对体重 泌乳素和校正的QT间期影响 安律凡治疗急性期阳性症状疗效快速 持久 6 5 4 3 2 1 0 Baseline 1 2 3 4 安慰剂 n 103 安律凡20mg n 98 安律凡30mg n 96 利培酮6mg n 95 周 PANSS阳性分自基线的平均改变 和安慰剂相比有显著差异 LOCF P 0 05 基线PANSS总分均数91 6 94 1 基线PANSS阳性症状分 24 1 24 8 安律凡第一周起即迅速起效且疗效持续 急性期疗效和利培酮相当 Potkinetal ArchGenPsychiatry 2003 60 681 90 与利培酮相比 安律凡更快改善阴性症状 安律凡对血清泌乳素影响明显小于利培酮 1 Potkinetal ArchGenPsychiatry 2003 60 681 2 DataonFile OtsukaAmericaPharmaceutical Inc Rockville MD 前瞻性 多中心 随机 对照 开放研究观察治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍的有效性 安律凡治疗的有效性研究 BETA 多中心 开放性研究入组N 1599名安律凡组N 1295其他抗精神病药物组N 304完成N 1015安律凡组N 842其他抗精神病药物组N 173为期8周的多中心开放研究 安律凡起始剂量15mg d 剂量调整范围10 30mg d 对照组药物由医生根据患者的不同情况 按照药物的处方指南分别选择特定的药物和相应的剂量主要疗效评价指标为临床总体印象量表 在研究结束时评定安律凡的疗效 次要评价指标包括有效率以及由患者和照料者评定的药物选择偏好评级 BETA研究 安律凡的有效率高于其他抗精神病药物 Weeklyassessments OCanalysis endpointassessment LOCFanalysis patientsamples aripiprazole 1214 ziprasidone 99 risperidone 49 quetiapine 47 olanzapine 29 others 21 Responsereferstopriorantipsychoticmedication Dataonfile Bristol MyersSquibbCompanyandOtsukaPharmaceuticalCo Ltd BETA研究 更多的患者愿意选择阿立哌唑 Weeklyassessments OCanalysis endpointassessment LOCFanalysis patientsamples aripiprazole 1214 ziprasidone 99 risperidone 49 quetiapine 47 olanzapine 29 others 21 Responsereferstopriorantipsychoticmedication Dataonfile Bristol MyersSquibbCompanyandOtsukaPharmaceuticalCo Ltd 患者选择 非常好 的百分比 1分 BETA研究 在临床实践中精神分裂症患者接受阿立哌唑治疗的总体疗效 为期8周 为多中心 开放性研究 应用安律凡治疗的方案建议 英国专家共识 处方指南背景 为制定一个指导安律凡应用的实践性指南 以达到用药的最佳效果 英国一个多学科专家小组探讨了在实践中得到的临床经验和建议这个为期半天的处方学论坛于2006年10月在英国召开 参会者专家对安律凡的临床应用十分熟悉 并能反馈来自精神病咨询专家 护理人员 药剂师等多方面的信息本篇实践指南同时在PubMed和Medline搜索相关证据以支持这些建议 使用安律凡可取得良好效果的患者 新近被诊断为精神分裂症和 或未经治疗不能耐受现用抗精神病药物使用目前抗精神病药物发生代谢综合征使用目前抗精神病药物症状控制不理想处于急性复发期 由于目前药物对症状控制不佳或因疗效或耐受性问题停用原来的药物而引起 TechnologyAppraisalNo 43 Guidanceontheuseofnewer atypical antipsychoticdrugsforthetreatmentofschizophrenia June2002 1 新近诊断的精神分裂症患者 首次发生精神病发作的患者对抗精神病药物尤为敏感 1 因此 安律凡较好的耐受性使其成为该组患者的合理治疗选择从未接受抗精神病药物治疗的患者 及其家属 可能偏向于选择一种有效 但镇静作用弱 对认知功能影响小 对躯体健康无损害的治疗药物 2 最大程度提高患者依从性 使其更有可能长期坚持治疗 重返工作岗位或学校 3 1 SchimmelmannBG PaulusS SchachtM etal JChildAdolescPsy2005 15 249 582 FakhouryWK WrightD WallaceM IntClinPsychopharmacol2001 16 153 623 ChueP JPsychopharmacol2006 20 38 56 2 不能耐受目前抗精神病药物的患者 耐受性能影响患者对治疗的满意度 降低治疗依从性 难以获得良好的治疗效果 1 由于耐受性原因对现行治疗不满意的患者 即使当时症状控制完全 也可能因换为安律凡治疗而获得良好的效果安律凡引起体重增加 镇静 认知功能或性功能障碍可能性小 因此使用原来抗精神病药物已经发生这些不良反应的患者 换用安律凡很可能会感到症状好转 2 5 LiebermanJA StroupTS McEvoyJP etal NEnglJMed2005 353 1209 23MillarH etal BritishAssociationforPsychopharmacologySummerMeeting 2006SullivanG etal BritishAssociationforPsychopharmacologySummerMeeting 20064 MirA ShivakumarK McAllisterV etal SchizophrRes2006 81 Suppl 3 3085 CaseyDE CarsonWH SahaAR etal Psychopharmacology Berl 2003 166 391 9 换用安律凡后的体重变化情况 N 169 106 14 Stocketal IntJNeuropsychopharmacol 2002 5 suppl1 S186 3 发生代谢不良后果的患者 一些抗精神病药物与代谢综合征相关 长期的治疗可使心血管疾病 糖尿病 认知功能减退和性功能障碍发生风险增高最近的指南强调减少抗精神病药物治疗对代谢影响的重要性 以降低发病率和死亡率 提高精神分裂症患者的生活质量如果代谢问题日渐明显 应考虑换用对代谢影响小的药物越来越多的证据表明 如果患者停用原来的抗精神病药物而换用安律凡 某些代谢异常可得到纠正 1LeeBH KimYK ParkSH ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry2006 30 714 72 AnghelescuI WolfJ JClinPsychiatry2004 65 1286 73 DeHertM HanssensL vanWinkelR etal DiabetesCare2006 29 2329 30 非典型抗精神病药治疗者的血糖异常 为期3个月 前瞻性 开放性 非随机的对照研究 a 空腹血糖升高 葡萄糖耐量降低或糖尿病b 在多数患者使用安律凡 原因在于其他的非典型抗精神病药治疗后代谢参数恶化c 7例患者的糖尿病经安律凡治疗后逆转d 代谢综合征的发生率从58 5 降到24 4 P 0 0017 1 ScheenAJ etal DiabetesMetab2007 68 Suppl1 S129 4 症状控制不理想的患者 由于安律凡的D2受体部分激动作用 5 HT1A受体部分激动作用和5 HT2A受体拮抗作用的协同作用可改善阳性 阴性症状和认知功能障碍 5 急性复发的患者 精神分裂症患者可发生急性复发 原因很多 包括治疗中断 个人环境改变 药品使用不当或对现有治疗的反应降低等如果现行的抗精神病药物疗效降低 或患者由于耐受性问题及对疗效不满意而停用原先的治疗药物 可选择安律凡进行治疗 1 1 KasperS LermanMN etal IntJNeuropsychopharmacol2003 6 325 37 应用安律凡治疗的方案建议 主要目标 在治疗的最初数天或数周内坚持用药方案 并采用相关药物控制不良反应 通常是一过性的 如果患者和多学科组已了解可能发生的不良反应 可采取快速而有效的干预措施 最大程度地确保患者继续使用安律凡治疗并获得长期的治疗效果 方案和步骤 起始治疗阶段 1 告知和参与 讨论选择安律凡的原因 概述潜在的危险和利益 草拟护理计划 强调预期的利益 促进长期依从性 在住院部 与患者讨论治疗选择可能很困难 理想的情况是临床医生应强调 在以后的时间内 患者有参与讨论治疗选择的机会 开始安律凡治疗前应做的咨询工作 专家组一致推荐 方案和步骤 起始治疗阶段 2 制定目标护理小组应预期安律凡治疗组比其他治疗组产生更高的警觉性 激越 失眠和恶心的发生率约为10 20 应告知患者 和家属 安律凡治疗可能会比其它疗法产生更高的警觉性 在治疗的头3 7天有可能发生激越 失眠和恶心 方案和步骤 起始治疗阶段 3 开始安律凡的治疗从最小有效剂量 10mg d 开始 需要时在至少2周时间内逐渐加量 先前使用的抗精神病药物 如果有 维持稳定的剂量 方案和步骤 起始治疗阶段 4 加用辅助药物开始治疗时和治疗期间 如果需要 可考虑短期加用辅助药物 安律凡治疗初始期联合使用的药物 剂量可根据当地的建议调整 如果患者的临床病史表明需要该处理 在英国异丙嗪可用于治疗失眠 并且是一种非处方药物 在其他国家使用时需参照当地用药指征和供应情况作选择 方案和步骤 最初数周治疗阶段 5 调整安律凡的剂量从最小有效剂量开始 10mg d 2周后剂量应调整至能够有效控制阳性症状的剂量 一般为10 15mg d 如果安律凡治疗超过3个月后出现急性危象或症状复发 可以考虑加用苯二氮卓类药物 同时根据实际情况调整安律凡剂量 2 3周后撤去联用药物 控制心理社会因素及应激源 可降低危象出现的风险 方案和步骤 最初数周治疗阶段 6 逐渐停用辅助药物治疗初期使用的苯二氮卓类等联合药物 在开始安律凡治疗数天后应逐渐撤去 方案和步骤 最初数周治疗阶段 7 逐渐停用先前的抗精神病药物在至少几周的时间内逐渐停用先前使用的任何抗精神病药物安律凡的剂量应至少在2周后增加剂量如果原来的抗精神病药物撤去导致了胆碱能症状的反弹 可以使用丙环定加以控制 从前一个抗精神病药物换成安律凡