抗心功能不全药物基础与临床研究进展.doc

全国医药学术交流会暨临床药理学研究进展培训班 中国乌鲁木齐 2006.8.712抗心功能不全药物基础与临床研究进展曾繁典 教授（华中科技大学同济医学院临床药理研究所，武汉 430030）13心功能不全（cardiac insufficiency）指各种疾病因素如心脏瓣膜疾患、高血压、心肌缺血、病毒性感染及毒物中毒等所致的心肌舒缩功能受损，进而导致心排血量不能满足人体生理需要所产生的临床综合征。心功能不全的发病有着复杂的病理生理过程。心肌舒缩功能受损所致外周器官血流灌注不足早期，引起反射性交感神经张力增高、肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统（renin - angiotensin- aldosterone system，RAAS）激活及水、钠潴留。由此导致人体内血容量增加，心脏前负荷增高，以提高心排血量。心房在负荷增高、容积增大的情况下，心房肌细胞颗粒释放的心房利钠肽（atrial natriuretic factor，ANF）增加。ANF系一内源性血管扩张剂，有排钠利尿作用，参与维持机体正常血流动力学状态和水钠平衡。这一阶段心脏泵功能尚处于代偿时期。随着心脏功能不全病理生理过程的发展，交感神经张力及RAAS进一步激活，导致体内儿茶酚胺水平过高，机体水钠潴留更盛，心脏舒缩功能损害进一步加重，血流动力学状态陷入恶性循环。此阶段, 心室呈现重构( remodeling )病变,心室肌重量增加, 心室腔容积增大。微观所见, 心肌细胞肥大, 部分心肌细胞坏死或凋亡,心肌细胞外基质中成纤维细胞增生, 心脏功能进入失代偿期，心输出量更趋减少，静脉系统血液淤滞，组织间液潴留，心室重构状态持续发展, 人体呈现充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的病理生理状态。根据上述病理生理学过程，临床用于CHF治疗的药物主要有四类： 强心药（cardiotonic agents），主要作用在于加强心肌收缩力，改善心脏功能。常用药物有强心苷类、强心双氢吡啶类及拟交感胺类药物； 血管扩张药（vasodilators），通过扩张阻力血作者简介 曾繁典（1939-），男，湖北京山人，教授，博士生导师，主要从事临床药理学研究。管或容量血管，降低心脏前、后负荷，阻断心力衰竭病理生理过程的恶化，进而改善心脏功能，控制心力衰竭病程的发展。常用药物有直接血管扩张药（如硝酸酯类、硝普钠、肼屈嗪）、血管紧张肽转化酶抑制药(ACEIs )及血管紧张肽受体阻滞药(ARBs)等；利尿药（diuretics），可消除人体内水钠潴留，减少循环血容量，降低心脏前、后负荷。常用作各类不同程度CHF的基础治疗。可按心力衰竭的严重程度及病情的缓急选用不同利尿药。如轻度CHF选用噻嗪类，重度心力衰竭伴明显水肿者用高效能利尿药（呋塞米与利尿酸），急性左心衰竭肺水肿严重者，亦选用高效能利尿药。有时合用保钾利尿药螺内酯（安体舒通）等以加强上述利尿药的作用，并防止可能发生的低钾血症；-肾上腺素能受体阻滞药（-adrenocepter blockers），通过其抗交感神经的过度兴奋，减少体内儿茶酚胺所致心肌能量消耗和线粒体损伤，改善心肌细胞功能，进而提高CHF患者的生活质量，改善临床预后。1 强心苷类1.1 临床药理1.1.1 强心苷的药动学 不同强心苷化学结构中极性羟基基团的多寡，决定了其理化性质的差异，进而导致不同强心苷体内过程的差异。根据不同强心苷作用发生的快慢及持续时间的长短，强心苷可作如下分类，见表1。洋地黄毒苷 仅有C14位羟基，具有极性低和脂溶性高等理化特点。吸收：口服应用，吸收迅速且完全，生物利用度90%。服药1 h血浆药物浓度可达峰值。服药24 h后显效，812 h达峰效应，属慢效类强心苷；分布：本品组织分布缓慢而广泛，以肾、心肌组织内浓度最高。其骨骼肌内浓度虽低于心肌浓度，但因骨骼肌占身体重量40%，故骨骼肌内含药量最多。本品血浆蛋白结合率高达93 %97 %，表观分布容积为0.5 L kg-1；消除：本品主要经肝微粒体酶代谢消除，故肝微粒体酶诱导药可促进其代谢。其活性代谢物地高辛及原形可随胆汁排入肠腔，经肠肝循环而被再次吸收，其原形随粪排出量仅10%20%。本品肾排泄量仅20%30%。肾功能不良时，不会明显延长其消除半衰期。本品消除半衰期存在个体差异，一般为47 d。在肝功能不良时，其肝外消除途径增强，故消除半衰期仅稍延长。地高辛 本品化学结构中C12及C14位各有一羟基，故极性较洋地黄毒苷高，而脂溶性则较降低。吸收：本品口服应用主要经小肠上部吸收，历经12 h可达血浆峰浓度。现阶段大多数地高辛片剂生物利用度范围内70%80%。胃肠道内食物的存在、胃排空的延迟及肠道吸收功能不良均可延缓地高辛的吸收。 约10%的人肠道内寄生有迟缓真杆菌（Eubacterium lentum）, 这类菌可将地高辛转化为无活性代谢物。因此这类患者服用地高辛常规剂量可能无效，而应适当增加剂量。本品肌内注射吸收不完全，血浆浓度达峰时间较口服应用达峰时间长，且有较严重的局部刺激，故其注射剂仅供静脉给药；分布：本品由血液向组织分布缓慢，组织药物达峰效应时间长于血浆浓度达峰时间，故分布相血浆地高辛浓度不能代表其在作用部位的浓度，与药物效应缺乏相关性。消除相血浆地高辛浓度则可与心肌组织地高辛浓度处于平衡态。本品口服后68 h或静脉注射4 h后，其在血浆和组织内分布趋向平衡，此时心肌地高辛浓度为血浆浓度的1530倍，而骨骼肌浓度仅及心肌浓度的一半。但骨骼肌在人体内重量最大，故地高辛体内大部分与骨骼肌结合。本品体内分布广泛，除心肌、骨骼肌和血液外，尚分布于肝、肾、肾上腺、胰及中枢神经系统。血浆蛋白结合率为25，表观分布容积为2.511.5 Lkg-1。老年人随年龄增长，体内骨骼肌量逐渐减少，地高辛血浆浓度会相对增高, 表观分布容积则相应缩小。在孕妇体内，地高辛可透过胎盘进入胎儿体内，胎儿血浆地高辛浓度可达母体血浆浓度水平。哺乳妇女乳汁中地高辛浓度接近血浆自由地高辛浓度，婴儿经乳汁摄入地高辛量仅为维持量的1%5%，故哺乳期妇女接受地高辛治疗时, 为婴儿哺乳是安全的；代谢与排泄：体内80的地高辛以原形经肾小球滤出和经肾小管分泌而排泄，其中部分尚可为肾小管重吸收，每日排泄量约为体内量的1/3。仅少量地高辛经肝代谢为二氢地高辛（dihydrodigoxin）而失活，故肝功能不良的患者仍可按常规方法使用本品。地高辛消除半衰期为1.6 d，受肾功能影响颇大。当肾功能受损、肌酐清除率下降时，地高辛清除率亦下降，消除半衰期延长。肾功能严重受损时，本品表观分布容积缩小3550，故应相应降低患者临床维持剂量。低钾血症时，本品经肾小管上皮细胞分泌减少，亦可致其消除半衰期延长。 去乙酰毛花苷 又称去乙酰毛花苷丙, 系天然存在于毛花洋地黄中的毛花苷丙（lanatoside）的脱乙酰基衍生物。本品片剂口服经胃肠道吸收少而不规则，故一般不作口服应用。静脉给药后l0 min发挥作用, 12 h达峰效应。 血浆蛋白结合率20。消除半衰期约36 h。主要经肾排泄，其中约17经转化为地高辛而排出。本品药动学过程与地高辛近似，故以本品静脉注射获满意疗效后，可改用地高辛常用维持量以保持疗效。毒毛花苷K 系从夹竹桃科绿毒毛旋花（strophanthus Kombe）种子中提得的强心苷。其化学结构中有3个羟基，故极性高，脂溶性低。口服应用时仅3%10%经胃肠道吸收。静脉注射后应用作用迅速，经310 min开始显效，0.52.0 h达峰效应,作用维持12 d。血浆蛋白结合率仅5%。可分布于心、肾、肝等组织中。在体内不经代谢，以原型经肾排泄。消除半衰期约21 h。1.1.2 强心苷血浆浓度与药效学的相关性 目前对血浆地高辛浓度与临床效应的相关性已有深入研究。以心脏收缩时间间期（STI）作为反映心肌正性肌力的指标，证明血浆地高辛浓度与射血前期 （PEP）以及电机械收缩时间指数（QS2I） 的缩短程度均呈正相关。地高辛治疗心力衰竭患者的血浆浓度与其效应、毒性的相关性，亦得到证实。临床资料表明，无效应亦无毒性反应组的平均血浆地高辛浓度为0.95 ngmL-1，有效而无毒性组平均血浆浓度为1.49 ngmL-1，可疑中毒组平均血浆浓度为2.53 ngmL-1，明显中毒组平均血浆浓度为3.32 ngmL-1。各组血浆浓度差异有显著性。有强心苷随机盲法对照性临床试验表明，心力衰竭患者临床使用小剂量地高辛，血清地高辛浓度1 ngmL-1，患者总死亡率反有所增加。这一有关血清地高辛浓度与药效学相关性的新观点值得重视。1.1.3 临床试验 强心苷用于心力衰竭治疗，迄今已有200余年历史，但其对心力衰竭患者的长期治疗价值一直存在争议。20世纪70年代以来，按临床试验原则，应用血流动力学监测方法，对强心苷治疗心力衰竭的临床疗效进行再评价。以右心导管法观测9例慢性心力衰竭患者长期服用地高辛维持剂量过程中血流动力学变化表明，停用地高辛后，肺毛细血管楔压由平均2.73 kPa（约21 mmHg），升至平均3.87 kPa（约29 mmHg）；心脏指数由平均2.4 Lmin-1（m2）-1降至2.1 Lmin-1（m2）-1；心脏每搏作功指数及每搏容量指数亦明显减少，左心室功能不全恶化。重复应用地高辛，左心室功能恢复至长期应用地高辛时的水平。经双盲临床试验证明，中度心力衰竭患者（射血分数约25%）111例，其中地高辛治疗组62例，安慰药组49例，经过3个月的治疗处理，地高辛治疗组心力衰竭恶化率15%，安慰药组为47%；地高辛完成疗程病例占77%，而安慰药组完成疗程病例仅占47%；射血分数增加及运动耐受时间延长的病例仅见于地高辛治疗组。经药物流行病学荟萃分析（ Meta-analysis ）7份地高辛双盲随机对照临床试验资料证实，心力衰竭患者接受地高辛治疗组与安慰药组比较，其临床状况恶化的比值比（odds ratio）仅0.28（90%可信限为0.160.49），说明应用地高辛对改善心力衰竭患者的临床症状确有疗效。强心苷临床研究（the digitalis investigation group, DIG）是一项研究地高辛长期用药对慢性充血性心力衰竭患者预后影响的大样本双盲有安慰药的对照试验。将具正常窦性心律的慢性心力衰竭患者，随机分配入地高辛组（3 397例）和安慰药组（3 403例）。两组均以利尿药和ACEIs为基础治疗。地高辛平均治疗量为0.25 mgd-1，连续监护37个月。治疗结果表明，地高辛组总病死率34.8%，安慰药组总病死率35.1%，地高辛组与安慰药组比较，危险而病情恶化的住院率，地高辛组26.8%，安慰药组34.7%。说明慢性心力衰竭患者在抗心力衰竭治疗的基础上加用地高辛并不降低患者总病死率，但可降低心衰患者症状恶化的住院率。1.1.4 药物相互作用 一些常用药物与地高辛合用，可通过影响地高辛的药动学过程和药效学而改变其临床疗效与毒性。奎尼丁：已用足量地高辛的患者合用奎尼丁时，90%以上患者可见血浆地高辛浓度升高，其升高程度与奎尼丁用量相关，且有明显个体差异。这种影响发生迅速，于加用奎尼丁后24 h内血浆地高辛浓度即见升高，约经4 d可达新的稳态血浆浓度。其发生机制与奎尼丁从组织结合部位置换地高辛，使后者表观分布容积缩小有关。也有实验证明，奎尼丁使地高辛清除率降低40%50%。近年来有研究指出，奎尼丁可抑制肾小管及小肠黏膜上皮的P-蛋白，与地高辛联合应用，可明显降低后者随尿或经肠壁的排泄。这一相互作用使血浆地高辛浓度升高，易致毒性反应。故两药合并应用，地高辛应用量可相应减半，并应加强对血浆地高辛浓度的监测。 维拉帕米：与地高辛合用，后者表观分布容积缩小，肾脏清除率与总清除率均降低，血浆地高辛浓度增高, 对心脏房室传导的抑制亦增强。 胺碘酮: 与地高辛合用, 后者血浆浓度升高的作用呈剂量依赖性。每日加服胺碘酮600 mg，连续1周，血浆地高辛浓度可升高69。这一作用亦与本品降低地高辛肾清除率和总清除率有关。利尿药：噻嗪类利尿药可致血钾降低。低钾血症状态下, 心肌摄取地高辛量增加，机体对其敏感性增高，易致地高辛中毒；保钾利尿药螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利与地高辛合用，均可使后者清除率降低，血浆地高辛浓度增高。 调血脂药：氯贝丁酯类调血脂药考来烯胺和考来替泊在肠腔内可吸附地高辛或洋地黄毒苷，使强心苷经肠道吸收减少，血浆强心苷浓度降低约30%。抗生素：地高辛与抗生素类药物如红霉素、四环素等合用，后者通过抑制肠腔菌群而减少地高辛降解，以致其生物利用度提高，血浆地高辛浓度增高。表1 强心苷类药物分类及作用时间 类别药物给药途径显效时间达峰效应时间/h作用完全消失时间/d慢效洋地黄毒苷口服24 h 8121421中效地高辛口服12 h4636速效去乙酰毛花苷丙静脉注射10 min1236毒毛花苷K静脉注射510 min0.5231.2 适应证与禁忌证 强心苷主要用于治疗充血性心力衰竭和某些类型的心律失常。1.2.1 心力衰竭 不同病因所致心衰竭，其病理生理特征及心肌受损程度不同，强心苷应用的临床效果亦不同。可分为疗效较好、疗效较差及不宜使用三类情况。疗效较好的心力衰竭类型包括高血压、心脏瓣膜疾患、先天性心脏病等致心脏长期容积负荷过重或阻力负荷过重，心肌收缩性能受损，心输出量降低，属低心排血量型心力衰竭。强心苷通过改善心肌收缩性能，降低心脏前、后负荷，增加心输出量，而呈现较好的治疗效果。疗效较差易出现中毒的心力衰竭类型包括甲状腺功能亢进、严重贫血及维生素B1 缺乏继发高心排血量型心力衰竭，其原发病导致心肌能量贮备减少或能量合成障碍，治疗当以根除病因为主。强心苷用于控制这类心力衰竭疗效较差；肺源性心脏病所致心力衰竭因存在肺动脉高压，致使右心室血流输出阻抗过高，同时存在心肌缺氧和能量代谢障碍。由于缺氧致心肌细胞失钾，心肌对强心苷作用敏感，更易发生毒性反应，故疗效较差；风湿性或病毒性心肌炎和心肌病均存在心肌收缩和心肌蛋白受损，强心苷的临床疗效受限。不宜使用的心力衰竭类型包括心肌外的机械因素，如心包填塞、缩窄性心包炎、严重左房室瓣狭窄所致心力衰竭，均可使左心室舒张期血液充盈度严重受限。强心苷虽可加强心肌收缩，亦难以改善心脏功能获得临床疗效。肥厚型心肌病伴左心室流出道狭窄，强心苷使心肌收缩力增强，舒张末期容积缩小，可能导致左心室流出道阻塞加重，心室功能更趋恶化，故应避免使用本类药物。对急性心肌梗死所致左心衰竭，强心苷改善血流动力学的作用不及拟交感胺类强心药（如多巴酚丁胺）、血管扩张药（如硝普钠）以及高效能利尿药（如呋塞米）。强心苷的正性肌力作用可能增加心肌氧耗，导致心肌梗死范围扩大，故应避免单独应用。在使用硝普钠等血管扩张药治疗急性心肌梗死所致左心衰竭时，配伍使用地高辛，则可能进一步提高心输出量，降低外周血管阻力。1.2.2 心律失常 强心苷对心房纤颤、心房扑动及阵发性室上性心动过速有重要价值。心房纤颤和心房扑动：心房纤颤的主要危险在于心房的频数冲动经房室传导系统达到心室，致使心室速率过快，心室充盈不足，泵血功能受损，甚至诱发心衰。强心苷虽不能终止心房纤颤，但通过对房室传导系统的影响，可有效地减慢心室率，从而增加心室充盈度，改善心脏泵血功能。通过调整强心苷用量，使患者休息状态心室率维持6080次min-1，中度运动不超过100次min-1为宜。用于治疗心房扑动，亦可同样收到减慢心室率的效果，且有可能使心房扑动转为窦性心律。因强心苷具有兴奋迷走神经的作用，可缩短心房不应期，使心房扑动转为心房颤动，当停用强心苷时，心房不应期则相应延长，故可终止心房纤颤，恢复窦性心律。心力衰竭患者伴发心房纤颤时，宜使用地高辛治疗。阵发性室上性心动过速：这类快速性心律失常多数与经房室结的冲动折返形成有关。强心苷可提高迷走神经张力，延长房室结不应期，从而中断折返冲动，中止室上性心动过速。为达到这个目的，常用速效静脉注射剂（如去乙酰毛花苷）。应用强心苷前，务必明确诊断，不可用于强心苷中毒所致阵发性室上性心动过速患者。1.3 不良反应 强心苷临床有效量已接近其中毒量的60，故较易发生不良反应。我国有关心血管病104例患者药物不良反应的报道中，35例服用地高辛者中有10例出现毒性反应（发生率28.6），说明强心苷是心血管药物中不良反应发生率较高的一类药物。近期，医药界对地高辛制剂的药动学特征已有充分了解，强调小剂量使用地高辛，避免临床药物相互作用，并实施血浆地高辛浓度监测，地高辛中毒的发生率及不良反应的严重程度都已显著降低。但全面认识强心苷中毒的临床表现，仍有重要的临床意义。1.3.1 临床表现 心脏毒性：强心苷中毒可表现为各种不同类型的心律失常。如房性或室性期前收缩、房性或室性心动过速、窦房结阻滞或房室传导沮滞。其中室性期前收缩可能表现为二联律或三联律，甚至呈多源性。室心心动过速或心室颤动是强心苷毒性作用致死的主要原因。强心苷中毒引起心律失常的类型及严重程度与心脏原有状况有关。中毒量的强心苷对健康心脏主要引起窦性心动过缓和房室传导阻滞，较少发生期前收缩及快速性心律失常，而对严重器质性心脏病患者，则易引发快速性心律失常。婴儿和儿童同成人相比，对强心苷心脏毒性作用有较高的耐受性；胃肠道反应：为强心苷临床不良反应的早发症状。表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻甚至腹痛。恶心呕吐的发生，并非强心苷对胃肠道的直接刺激，而与其直接兴奋延脑催吐化学感受区有关。这些反应可在停药后数日内消除； 精神与神经系统症状：常见头痛、头晕、疲倦和嗜睡，有时可出现神经痛，表现类似三叉神经痛。亦可能出现精神症状，如定向困难、失语、幻觉和谵妄等。上述精神神经症状尤其易发生于患动脉硬化症的老人。视觉障碍（视力模糊、复视）及色觉障碍（黄视或绿视症）亦可能发生，这与强心苷影响视神经功能，甚至引发球后视神经炎有关。1.3.2 促发因素 电解质紊乱：低钾血症时，心肌细胞Na+-K+-ATP酶受抑制，更易促发强心苷毒性反应。心力衰竭治疗中常用噻嗪类及高效能利尿药，易引起低钾血症，从而加重强心苷对心脏的毒性作用；低镁血症状态下，心肌对强心苷的摄取增加，亦可促发强心苷中毒； 高钙血症与强心苷发生协同作用而增强强心苷毒性。故心力衰竭患者应用强心苷时，应避免同时静脉注射钙制剂，以免血钙浓度骤升加重强心苷毒性作用；疾病因素：严重器质性心脏病，心肌缺血缺氧易促发强心苷毒性反应。心肌缺血时，其对强心苷引发的心肌迟后去极及触发电活动尤为敏感。严重肺部疾患如肺部栓塞，或患者经历胸腔手术等严重应激状态时，机体交感神经张力增高，强心苷原有效血浆浓度已失去效应，而增大剂量又易诱发室性心律失常。肾功能不全、甲状腺功能低下亦易促发强心苷毒性反应； 老年：老年人体内肌肉渐趋消瘦，致使地高辛表观分布容积缩小。老年人还伴有肾排泄功能减退，地高辛消除延缓，体内贮留增多，故易诱发强心苷毒性反应；药物相互作用：前已述及，一些药物或延缓地高辛消除，或增加其生物利用度，或使心肌对强心苷毒性敏感增高，这些都是诱发强心苷毒性反应的重要因素。1.3.3 诊断与防治 强心苷中毒的诊断：不同类型的强心苷的临床毒性反应表现相似。其症状和体征，并非强心苷中毒的特异性反应，故易与心力衰竭本身的症状体征相混淆，造成临床诊断困难。强心苷中毒临床诊断的可靠依据是对患者使用强心苷前后的症状、体征及心电图改变所作的动态观察和分析比较。血浆强心苷浓度的监测可提供有价值的诊断依据。使用放射免疫法或荧光偏振免疫法可迅速测定地高辛或洋地黄毒苷的血浆浓度。当地高辛浓度3 ngmL-1，洋地黄毒苷血浆浓度35 ngmL-1，结合上述症症状和体征，可作出强心苷中毒的诊断。应注意强心苷治疗血浆浓度和中毒血浆浓度范围存在重叠部分，且机体电解质紊乱和多种疾病可能改变心脏对强心苷的敏感性，在这些情况下，血浆强心苷浓度即使低于中毒浓度，亦有可能发生中毒反应。 强心苷中毒的防治：强心苷毒性反应涉及人体不同系统，对心脏的作用尤为突出，若不能及时识别或正确处理，可能危及生命。故医务人员务必熟悉上述强心苷的中毒征象以及其促发因素，重视密切观察临床症状和体征，以期及时发现并正确处理。 预防：强调根据患者的年龄、体重、肾功能状态及临床并发症制定个体化用药方案，结合严密的临床药效学和血浆浓度监测，以求达到临床用药有效而无严重不良反应的目的，这是预防强心苷中毒的关键。及早发现并控制强心苷中毒的各种促发因素，纠正电解质紊乱，并保持酸碱平衡。在应用利尿药时，注意适时适量补充钾盐，都是有价值的预防措施。 治疗：根据强心苷中毒症状的类型及严重程度，及时停用强心苷及排钾利尿药。强心苷的轻度不良反应，经停药可自行消失。经人体消除迅速的强心苷，其中毒症状持续时间相对较短，临床上较易控制；补充钾盐，及时纠正低钾血症，钾离子可减少强心苷对心肌细胞膜强心苷受体的结合，有效对抗其心脏毒性作用，控制强心苷所致快速性心律失常或频发室性期前收缩。在补充钾盐过程中，应注意监测血钾水平，若有血钾水平过高的表现，应及时停止补钾，避免引起或加重房室传传导阻滞。已有严重房室传导阻滞者应忌用钾盐；应用抗心律失常药物。强心苷中毒所致严重心律失常，当及时进行药物治疗。苯妥英钠可有效控制强心苷中毒所致室性心动过速和室颤；胺碘酮、托西溴苄胺、静脉注射硫酸镁可用于控制强心苷所致的严重室性心律失常；应避免使用奎尼丁。在有房室传导阻滞和明显心力衰竭症状时勿用普萘洛尔等-肾上腺素能受体阻滞药。阿托品可用于治疗强心苷中毒所致窦性心动过缓和、度房室传导阻滞；必要时使用强心苷抗体。地高辛特异抗体片段（Fab）可有效用于救治危及生命的强心苷中毒病例。强心苷对其特异抗体的亲和力远高于对心肌细胞受体的亲和力，故应用特异抗体可使强心苷自心肌细胞受体结合部位迅速解离而控制甚至逆转严重强心苷心脏中毒反应。这种特异抗体还可与血浆中自由强心苷结合形成复合物，经肾排出。此种特异抗体的消除半衰期为1620 h。其与洋地黄毒苷的亲和力虽不及对地高辛的亲和力，但临床用于洋地黄毒苷中毒亦有效。Fab用量应因人而异。首次剂量一般为800 mg，经12 h静脉滴注输入，继后每0.5 h增补400800 mg，直至心脏毒性症状得到控制。我国已成功研制地高辛抗体，用于临床重症洋地黄中毒患者的治疗，获得满意疗效。本品临床应用尚未见明显不良反应。患者初用本品未见变态反应，但应考虑到其潜在性致变态反应作用，患者临床再次应用时宜慎。应注意，特异抗体可能使心肌内地高辛浓度骤减，亦可能导致心力衰竭症状恶化。1.4 用法与疗程 强心苷的传统用法分为两个步骤，即先于短期内用足量强心苷，以基本控制心力衰竭症状，这一剂量称为全效量或洋地黄化量（digitalizing dose），继后用维持量保证血药浓度稳定于有效治疗浓度范围内以维持疗效。常用强心苷的平均全效量及日维持量见表2 。不同心力衰竭患者对强心苷的治疗反应以及强心苷的药动学过程可能存在差异，因此不同患者所需强心苷的全效量和维持量亦会存在差异。故强心苷临床应用遵循剂量个体化原则，即根据用药反应，必要时参考所测血浆强心苷浓度，确定每一患者的最佳剂量。这是提高疗效、预防严重不良反应和合理用药的基础。全效量的应用，按病情需要可分别采用速给法和缓给法两种： 速给法。适用于心力衰竭病情较紧急的患者。对体内无强心苷蓄积的患者，可选用去乙酰毛花苷，首次剂量0.20.4 mg，以25%葡萄糖注射液20 mL稀释后缓慢静脉注射（时间5 min），继后每2 h再静脉注射半量，以达全效量；或选用毒毛花苷K，首剂0.1250250 mg，以葡萄糖注射液2040 mL稀释后缓慢静脉注射，经2 h后再次给药以达全效量。强心苷口服制剂速给法，亦可达快速洋地黄化目的。病情较紧急的患者，口服地高辛片剂，首剂0250.50 mg，继后每68 h服用0.25 mg，1 d即达全效量；洋地黄毒苷，每次0.10 mg，4次d-1，于23 d达全效量。缓给法：对慢性充血性心力衰竭患者，采用地高辛逐日恒量给药法，逐步达到洋地黄化（gradual digitalization），血浆地高辛浓度渐达稳态而发挥疗效。地高辛消除半衰期为1.6 d。经临床药代动力学研究证实，每日口服0.1250.25 mg，经45个半衰期，即约1周，可达有效稳态血浆浓度，获得治疗效果。这种逐步洋地黄化的缓给法，适于慢性心衰患者的治疗，有利于降低地高辛中毒发生率。 2001年美国心脏病学院及美国心脏学会制定的成人慢性心力衰竭的评估和治疗指南推荐小剂量使用地高辛，即每天一次，每次0.1250.250 mg，以期保证血清地高辛浓度不超过1 ngmL-1。维持量的应用期限应根据病情而定。急性心力衰竭的诱发因素如感染、手术、分娩、药物中毒或过量输液等除去后，心力衰竭症状和体征得到控制，即可停用强心苷。病因难以消除的慢性心力衰竭患者，应视病情需要长期应用维持量强心苷。表2 常用强心苷平均全效量和日维持量药 物 平均全效量/mg平均口服日维持量/mg口 服 静脉注射地高辛 0.751.25 0.501.001.250.250洋地黄毒苷 0.701.25 -0.050.10去乙酰毛花苷- 1.001.20-毒毛花苷K- 0.250.50-2 强心二氢吡啶类药强心二氢吡啶类药（cardiac bipyridines）系化学结构与药理作用不同于强心苷和儿茶酚胺类的强心药，故又称非强心苷非儿茶酚胺类强心药。其代表药为米力农（milrinone）。强心二氢吡啶类药物对心肌和血管平滑肌细胞内cAMP磷酸二酯酶（型）有特异性抑制作用，从而增加心肌和血管平滑肌细胞内cAMP浓度。心肌内cAMP浓度增加，心肌细胞对Ca2+的摄取及Ca2+进入收缩蛋白的速率提高而产生正性肌力作用。血管平滑肌内cAMP浓度增加，细胞膜Na+-K+-ATP酶活性增强，进而促进Na+-Ca2+交换，降低血管平滑肌细胞内Ca2+水平，产生扩张外周血管的作用。米力农用于治疗心力衰竭，可有效提高心排血量，降低右心房压及肺毛血管楔压，降低外周血管及肺血管阻力，有效改善患者血流动力学状态和临床症状。因其口服制剂长期应用不良反应较大，故临床仅用静脉注射制剂短期治疗经强心苷、利尿药或血管扩张药治疗无效的严重充血性心力衰竭患者。米力农体内消除快，正常人消除半衰期0.51.0 h，严重心力衰竭患者可能延长至12 h。乳酸米力农注射剂规格为10 mgmL-1，100 mg（2 mL）-1。临床应用起始负荷量50 gkg-1缓慢静脉注射（持续10 min），继而缓慢静脉输入0.25 gkg-1min-1。根据临床症状及血流动力学状态，可逐步增速至1.0 gkg-1min-1。3 拟交感胺类药物拟交感胺类药物（sympathomimetic amines）具有强大的正性肌力作用。典型拟交感胺类药如肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素的正性肌力作用短暂并可显著加速心率和心内传导速度，增加心肌氧耗，并有强大外周血管作用，不适用于治疗心力衰竭。拟交感胺类药物中-肾上腺素能受体及多巴胺能受体激动药多巴胺和多巴酚丁胺具有较高的选择性，常用于急性严重心力衰竭治疗过程中的短期循环功能的维护。3.1 多巴胺 多巴胺（dopamine）系去甲肾上腺素体内生物化学合成的前体物，具有兴奋、受体及多巴胺受体的作用。其对机体血流动力学的影响与所用药物浓度或静脉滴注速度相关。低浓度（15 gkg-1min-1）选择性兴奋多巴胺l （ Dl ）受体，主要表现为肾动脉、肠系膜动脉及冠状动脉扩张，肾血流加速，肾小球滤过率增加，有一定的利尿效应；中等浓度（25 gkg-1min-1）进而兴奋1受体，增加心肌收缩力和心排血量，并降低外周血管阻力，然左心室充盈压和心率并不受明显影响；较高浓度（515 gkg-1min-1）则兴奋受体，在提高心输出量同时，引起动脉、静脉收缩，外周血管阻力增高，静脉回流量增加，左室充盈压上升并伴心率加速。 多巴胺仅经静脉滴注有效。经静脉给药，于数分钟内发生作用，停药后约经10 min作用消失。本品在体内代谢为高香草酸等代谢物，经尿迅速排泄，消除半衰期仅35 min。本品主要用于顽固性充血性心力衰竭和发生于心脏手术时及术后的急性心力衰竭。用药初期可以12 gkg-1min-1的速度静脉滴注，继后按血流动力学状况，每1530 min调整滴注速度，逐获得临床效果。 多巴胺输注速度过快或剂量过大可引发心动过速和室性期前收缩。静脉输注时若大量漏出血管外，可引起局部缺血甚至坏死。长期静脉输注，机体可对其产生耐受性。故有必要采用间歇用药方法，以利机体恢复对药物的反应性。当停用本品时，应逐步递减给药速度，以防引发低血压反应。本品忌用于伴有心律失常的患者。剂型与规格：盐酸多巴胺注射剂20 mg（2 mL）-1。3.2 多巴酚丁胺 多巴酚丁胺（dobutamine）系异丙肾上腺素类衍生物，为人工合成儿茶酚胺类药物。其对肾上腺素能1受体的兴奋作用强，而对2受体及受体的兴奋作用较弱。本品正性肌力作用大于其正性频率作用。给药速度2510 gkg-1min-1时，心力衰竭患者心肌收缩力增强，心输出量增加，左室充盈压、肺毛细血管楔压和外周血管阻力降低，并使已扩大的心脏体积逐渐缩小，从而减少因心肌收缩力增强所致心肌氧耗量增加。给药速度超过1520 gkg-1min-1，亦可轻度加速心率。该药仅供静脉输注。在体内经肝脏代谢迅速失活，消除半衰期为23 min，分布容积为0.2 Lkg-1。临床用于治疗慢性充血性心力衰竭患者因各种并发症导致症状恶化，亦可用于治疗急性心肌梗死并发心力衰竭，经血管扩张药和利尿药治疗无效的病例。常用静脉输注速度为2510 gkg-1min-1。临床应用时，若输注速度过快，给药剂量过大，可引起部分患者血压增高，心率加速，需调整给药速率。有心房纤颤并发症患者，可致心室率加速，有的甚至出现室性期前收缩。对原有高血压病的患者，应慎用。有严重低血压的患者不宜选用该药。连续静脉输注72 h后，机体对该药产生耐受性，此系人体内循环系统2受体下调（down-regulation）的表现。临床采用间歇用药法，可延缓耐受性的产生。 剂型与规格：盐酸多巴酚丁胺注射剂250 mg5 mL，20 mg2 mL。4 血管扩张药血管扩张药（vasodilators）通过对外周血管的选择性扩张作用，分别降低心脏的射血阻抗（后负荷）和心室舒张末压（前负荷）或同时降低前、后负荷，而中断心力衰竭病理生理过程的恶性循环，有利改善心脏功能和增加心输出量，进而消除充血性心力衰竭的临床症状。常用血管扩张药包括血管紧张肽转化酶抑制药、血管紧张肽受体阻滞药及直接血管扩张药。后者包括硝基血管扩张药类及肼屈嗪等。4.1 血管紧张肽转化酶抑制药（ACEIs） 如卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）和群多普利（trandopril）等通过抑制ACE活性，抑制充血性CHF病理生理过程中过度激活的RAAS，产生扩张阻力血管和容量血管的效应，用于充血性心力衰竭的治疗，在减轻临床症状、改善患者预后方面，均取得良好效果。4.1.1 临床药理 对血流动力学和神经内分泌的影响。临床研究表明，心力衰竭患者加用ACEI可进一步降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷，降低右房压和左室充盈压，从而改善心肌功能，提高射血分数，增加心搏出量和心排血量。并可有效降低血浆血管紧张肽、醛甾酮及血浆去甲肾上腺素和加压素水平，进一步降低心脏前、后负荷，消除体内水钠潴留，进而遏制慢性心力衰竭的病理生理学进程 ； 临床试验。自20世纪80年代ACEI被用于CHF治疗以来，已有多项多中心随机对照盲法临床试验证明，ACEI治疗CHF及心肌梗死后HF均有良好治疗效果。表现为缓解心力衰竭患者的临床症状、提高耐力，遏制甚至逆转心室重构病理过程，改善患者生活质量，并有效降低CHF患者的总死亡率。32项临床试验涉及7 105例CHF患者的临床荟萃分析表明，ACEI导致CHF患者总死亡率降低23 %（95 % CI，12 %34 %；P0.01）,降低死亡和因心衰恶化的住院率的联合危险度35% (95% CI 26%43%，P0.01)。ACEI治疗CHF的大样本临床试验结果见表3。4.1.2 治疗应用 ACEIs适用于病情轻重程度不同的慢性心力衰竭患者的长期治疗。对尚无临床症状的左室功能不全的患者，亦可获得治疗效果。一些患者可能在短期内症状得到改善，但欲获明显的临床治疗效应，需经数周、数月甚至更长时间的治疗。根据心力衰竭临床严重程度，选用ACEIs与利尿药合用或ACEIs、利尿药和地高辛联合应用。ACEIs的使用，应从小剂量开始。如卡托普利起始剂量为6.25 mg，每日3次。预期最大剂量即目标剂量为50 mg，每日3次；依那普利起始剂量为2.5 mg，每日2次，预期最大剂量为1020 mg，每日2次；雷米普利起始剂量为1.252.5 mg，每日1次，预期最大剂量为5 mg，每日2次；群多普利起始剂量1 mg，每日1次，最大预期剂量为4 mg，每日1次。4.1.3 不良反应 常见不良反应为低血压和血清肌酐浓度增高。宜从小剂量（如依那普利2.5 mg，每日2次）开始，逐渐增量，并注意监测血压和肾功能。心衰合并肾功能不全者，易引发高钾血症，故需监测血钾水平，避免同时使用钾盐和保钾利尿药。治疗期间，若无严重不良反应（如低血压、肾功能恶化、血钾升高等），不应中断ACEI治疗，以免病情恶化。表3 ACEI治疗CHF的大样本安慰药对照性临床试验结果试验名称入选标准病例数药物*平均随访期/月主 要 结 果CONSENSUSNYHA 253E 20 mg,bid6总死亡率40%(P=0.002)SOLVD-TNYHA-2569E 10 mg,bid41死亡率16%(P=0.0036)SOLVD-P）无症状左室功能不全4228E 10 mg,bid37心衰住院率(P120 gmL-1），引发腹痛或精神状态异常甚至抽搐等中毒症状。注射用硝普钠每支50 mg。需临用前配制供静脉缓慢输注，以维持疗效。初始滴速为0.5 gkg-1min-1，根据临床效应和血压水平调节给药速度，渐增至8 gkg-1min-1，用药期间应密切监测血压，防止血压过低。4.3.3 肼屈嗪 肼屈嗪（hydralazine）对阻力血管有直接松驰作用，用于治疗顽固性心力衰竭，可有效降低心室射血阻抗，增加心搏出量和心排血量，亦可降低肺血管阻力。肼屈嗪临床应用可有效降低肾血管阻力，其提高肾血流量的作用不及ACEI，但强于其他血管扩张药。若心衰患者伴发肾功能不全者不能耐受ACEI，可选用此药。肼屈嗪治疗心力衰竭的疗效与患者心脏扩大程度相关。左心室明显扩大者（舒张末期直径 60 mm），本品可有效提高心排血量和心搏出量，消除临床症状作用显著；左室无明显扩大者（舒张末期直径 60 mm），则疗效不甚明显，且反射性心率加速，低血压症发生率增加。另有报道称，本品治疗慢性充血性心力衰竭重症患者（心功能IV级、心脏高度扩大，血浆儿茶酚胺水平升高）有明显疗效，表现为血流动力学显著改善，血浆儿茶酚胺水平降低；对心功能III级，心脏仅轻度扩大者，则无明显疗效，且引起血浆儿茶酚胺水平增高，并可诱发心动过速。肼屈嗪对人体容量血管作用甚弱，故与硝酸酯类合用可发挥治疗协调效应。一般开始应用小剂量（10 mg），每日3次，经24 d后逐渐增量，第1周25 mg，每日3次。第2周后，每次50 mg，每日3或4次。超过每日200 mg，易产生不良反应。不同患者临床有效量相距颇大，应结合临床血流动力学监测情况，个体化确定用量。5 -肾上腺素能受体阻滞药心力衰竭的病理生理过程中，交感神经活性代偿性增强，血中儿茶酚胺水平持续升高对机体心血管系统的损害，早已引起人们重视。-肾上腺素能受体阻滞药（简称-受体阻滞药）对心脏具有负性肌力作用，故临床一直视其为心力衰竭治疗中的忌用药物。20世纪70年代以来，有人对扩张性心肌病并发心力衰竭的患者谨慎使用受体阻滞药美托洛尔，结果发现可使患者心率减慢、肺淤血症状减轻、呼吸困难得以改善。由此，-受体阻滞药治疗慢性充血性心力衰竭的观念和实践，逐引起医药界的重视，并进行了广泛而深入的研究。5.1 作用机制 -受体阻滞药拮抗过度兴奋的交感神经活性，影响心力衰竭病理生理过程