抑郁症与炎症.docx

中国药理学会神经精神药理学专业委员会高端学术论坛 抑郁症与炎症王真真 1，2陈乃宏 11. 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所神经科学中心，天然药物活性物质与功能国家 重点实验室，北京，100050，中国2. 湖南中医药大学，长沙，410208，中国*陈乃宏，中国医学科学院药物研究所研究员，博士生导师， 中国医学科学院神经科学中心副主任。1997 年毕业于日本国 立琦玉大学，获博士学位 (Ph. D)；19972000 年日本三菱公司 生命科学研究所博士后 / 外国人研究员；20002001 年日本 理化研究所前沿研究部门研究员；20022004 年日本北里大 学医学院客座教授（Visiting Professor）；自 2001 年至今在中 国医学科学院药物研究所从事神经药理学研究，担任中国医 学科学院神经科学中心副主任。兼任中国药理学会副秘书长、 中国药理学会神经精神药理专业委员会副主任委员、中国药 理学会补益药药理专业委员会主任委员；北京市药理学会神 经精神药理专业委员会副主任委员，神经药理学报副主编。主要从事神经药理学、神经分子生物学、中药药理学及神经系统疾患及炎症相关疾 患的创新药物开发及机制研究。主要研究内容包括：抗神经退行性疾病帕金森病与 阿尔茨海默病（PD/AD）创新药物研发及机制分析；荧光可视化技术在神经精神系统 药物研究中的应用；抗抑郁症创新药物研发及机制分析；抗脑缺血创新药物研发 及机制研究；基于趋化素样因子 1(chemokine-like factor 1，CKLF1) 为靶点的创新药 物研发及机制分析；天然产物及中药创新药物的发现及作用机制研究。主编和参与学术专著撰写 10 余部。主持和参与国内外科研项目 20 余项，包括主 持国家自然基金委重点项目和面上项目、国家科技部创新药物重大专项、教育部博士 点基金等课题、子课题；主持或参与“十五”国家科技攻关项目、国家科技部 973 项目、国家科技部 863 项目、国家自然基金委生物小分子重大项目、日本科技厅、日本学术振 兴会、日中医学会等科研项目的研究。发表 SCI 论文 50 余篇，核心期刊论文 100 余篇； 研究成果获国家专利、中华医学科技奖和北京市科技进步奖多项。*基金项目：国家自然科学基金项目（No.81274122、No.81202507、No.81373997、No.81373998），国家“重大新药创制”科技重大专项项目（No.2012ZX09301002-004、No.2012ZX09103101-006），北京市自然科学基金项目（No.7142115、No.7131013），教育部博士点 基金重点项目（No.20121106130001），新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室资助项目（No.BZ0150），中央级公益 性科研所基本科研业务费专项资金项目（No.2014RC03）作者简介：王真真，女，助理研究员；研究方向：神经精神药理学；E-mail：通讯作者：陈乃宏，男，研究员，博士生导师；研究方向：神经系统疾患创新药物研究；TelFax E-mail：【摘要】 抑郁症（depression）是一种以情绪低落、悲观厌世、认知和睡眠障碍为主要特征的情感性精神障碍，临 床一线抗抑郁药主要是基于单胺假说的药物，通过对单胺递质的调节发挥抗抑郁作用，尽管疗效肯定，但普遍存 在起效延迟、有效率低、不良反应多等诸多缺憾，单胺假说也不能解释抑郁症的全部现象。因此，近年来除单胺 假说外的其它假说越来越引起重视，炎症假说认为应激刺激引发炎症过程，最终导致抑郁症的发生，该文着重通 过抑郁症的（神经）炎症假说阐述抑郁症与炎症的关系。【关键词】 抑郁症；前炎症因子；抗抑郁药；抗炎药；发病机制【中图分类号】 R964 【文献标识码】 A 文章编号：2095-1396（2013）05-0027-011Depression and Inf lammationWANG Zhen-zhen1，2, CHEN Nai-hong11. Institute of Materia Medica & Neuroscience Center, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, 100050, China2. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, 410208, China【ABSTRACT】 Depression is an affective disorder characterized by a state of low mood, pessimism, cognitive and sleep disorders. Despite the widespread prescription of monoaminergic neurotransmitter modulators, the monoamine hypothesis cannot explain all the phenomena of depression. Moreover, limited drug efficacies, slow onset of action and undesirable side effects have made urgent the task of discovering novel therapeutics. Thus, several hypotheses other than the monoamine hypothesis have received much attention in recent years. The inflammatory hypothesis of depression is that inflammatory mechanisms play a crucial role in the pathophysiological mechanisms of major depression. This review will focus on progress of the (neuro)inflammatory hypothesis of depression.【KEY WORDS】 depression；proinflammatory cytokine；antidepressant；anti-inflammatory；pathogenesis抑郁症（depression）是一种以情绪低落、悲观厌世、 认知和睡眠障碍为主要特征的情感性精神障碍，具有 高复发率、高致残率、高自杀率和低识别率、低就诊率、 低治疗率的特点1-2。预计到 2020 年，抑郁症将成为 全球第二大疾病负担源，仅次于缺血性心脏病，将占全 部疾病总负担的 5.7%3。目 前 临 床 一 线 抗 抑 郁 药 主 要 是 基 于 单 胺 假 说4 的药物，通过对单胺递质的调节发挥抗抑郁作用，主要 包 括 选 择 性 5- 羟 色 胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）重 摄 取 抑 制 剂（selective serotonin reuptake inhibitors， SSRI）、NE 重摄取抑制剂（NE reuptake inhibitors，NRI） 及 5-HT 和 NE 双 重 重 摄 取 抑 制 剂（serotonin and NE dual-reuptake inhibitors，SNRI）等。这类药物虽然在临 床上广泛使用，然而其有效性5-6、安全性7-8、耐受性9 以及药物的作用机制10-13等均备受争议，单胺假说也 不能解释抑郁症的全部现象，因此近些年来包括炎症 假说、神经营养和可塑性假说、谷氨酸神经递质异常假说等纷纷兴起，本文主要阐述抑郁症的（神经）炎症假 说以及二者的关系。1 抑郁症的炎症假说炎 症 可 能 参 与 抑 郁 症 病 理 生 理 过 程 的 假 说 最 早 是 由 Smith 于 1991 年 提 出 的14，这 一 假 说 也 陆 续 得 到 了 大 量 研 究 结 果 的 支 持，包 括： 非 抑 郁 症 的 癌 症 患者服用前炎症细胞因子后，经常出现一些足以满足 抑郁症诊断标准的症状15-17，一旦停止服用前炎症细 胞因子，这些症状即可消失16。所谓前炎症细胞因子（proinflammatory cytokine）是 能 够 促 进 炎 症 发 生 的 一 类细胞因子，属于促炎症细胞因子类，主要包括肿瘤坏 死 因 子 （tumor necrosis factor-，TNF-）、白 细 胞 介 素 1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-8 等；抑郁症患者 血液和脑脊液中炎症生物标志物和前炎症因子水平升 高18-21； 前 炎 症 因 子 可 引 起 5-HT 水 平 的 改 变22；前炎症因子可解释抑郁症中的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴 功 能 亢 进23；抑郁症患者存在前炎症因子多态性，使其对炎症反 应的易感性增加24-26；前炎症因子水平的变化可预 测抑郁症的临床病程进展27；抑郁症与炎症介导的 疾病有更高的共患病率28等。炎症假说认为：应激刺 激引发炎症过程，进而使 5-HT 系统和 HPA 轴的正常 生理功能发生异常改变，最终导致抑郁症的发生。那么，炎症过程是如何参与抑郁症的发病过程的 呢？研究发现，其机制可能包括如下几方面：氧化应 激和一氧化氮（nitric oxide，NO）应激途径29；色氨 酸代谢产物（tryptophan catabolite，TRYCAT）途径30； -3 多 不 饱 和 脂 肪 酸（-3 polyunsaturated fatty减少、脑容量降低，通过核磁共振成像技术可以在抑郁 症患者脑内观察到这些改变46。2 抑郁症的神经炎症假说外 周 炎 症 是 如 何 影 响 到 发 生 在 脑 内 的 抑 郁 症 的 呢？研究发现，抑郁症患者尸检发现整个前炎症因子 网络 mRNA 水平上调47，TNF- 和 IL-1等前炎症因 子虽然是在外周免疫细胞产生的，而且不能以扩散的 方式通过血脑屏障，但却能通过以下方式进入中枢神 经系统，促进中枢神经系统细胞因子的合成：进入血 脑屏障有缺损的脑区或者通过内皮细胞转运体主动转 运入中枢神经系统48；促进血脑屏障内皮细胞产生acids，PUFAs）减少31；神经退行性改变和神经元再前 列 腺 素（prostaglandin，PG）E2，PGE2可 通 过 激 活 小生减少32-33等。1.1氧化应激和 NO 应激途径 研究表明，抑郁症患者血浆活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）和活性氮（radical nitrogen species，RNS） 水平显著升高34-35，而锌、维生素 E 和 C、谷胱甘肽、辅 酶 Q10 等抗氧化成分水平则显著降低。这些改变会导 致脂肪酸、蛋白和 DNA 的过氧化和硝基化修饰，使细 胞膜脂肪酸、蛋白功能和稳定性以及 DNA 受损伤，最 终导致细胞凋亡、脑组织萎缩。1.2色氨酸代谢产物途径在 抑 郁 症 病 理 生 理 过 程 中 发 挥 重 要 作 用 的 干 扰 素 （interferon-，IFN-）、IL-6、TNF-、脂 多 糖（lipopolysaccharides，LPS）和氧化应激均可诱导生成吲 哚胺 - 吡咯 2，3- 双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase， IDO）36，活化的 IDO 可减少血浆中合成 5-HT 所需的 色氨酸水平37-38，增加色氨酸代谢产物如犬尿氨酸和喹 啉酸的水平39-40，最终导致抑郁样症状的出现。1.3 -3 多不饱和脂肪酸减少前炎症因子能够刺激 HPA 轴释放糖皮质激素，而 -3 多不饱和脂肪酸能够减少 TNF- 和 IL-1等前炎 症 因 子 的 生 成41-42，从 而 减 轻 抑 郁 症 状。-3 多 不 饱 和脂肪酸还能够调节膜蛋白的四级结构和膜流动性， 促进单胺递质与膜受体的结合43 。此外，-3 多不饱 和脂肪酸可以上调脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）等神经营养因子的表达41，44， 具有神经保护作用。1.4神经退行性改变和神经元再生减少TNF-、IL-1和 IL-6 等前炎症因子释放的增加 可导致抑郁症患者糖皮质激素水平升高23、神经元再 生减少45，前炎症因子也可以直接损伤神经元、减少星 形胶质细胞释放神经营养因子31，进而导致海马、杏仁 核、前额皮质、前扣带回和基底核等脑区受损，脑细胞胶质细胞和星形胶质细胞进而激活神经元49；通过 细胞因子受体影响与之相联系的迷走神经等神经传入 信号，告知中枢神经系统存在系统性炎症50，进而激活 下丘脑等脑区参与发病过程，激活脑血管周围的巨噬 细胞和内皮细胞，促进前炎症因子的释放51。小胶质细胞是最早对外周炎症信号给予应答的细 胞，启动包括细胞因子、趋化因子、活性氧和活性氮等 炎症级联反应。然后是星形胶质细胞被激活，进一步放 大炎症信号，IL-1、IL-6、TNF-、IFN-，可诱导生成 IDO，使色氨酸减少、喹啉酸增多，进而使神经营养因子 减少、谷氨酸兴奋性神经毒性增强51。基于这些现象产生了两种神经炎症假说：第一种 是炎症和神经退行性变假说33，45，这一假说认为炎症 引发的神经毒性和神经退行性变是抑郁症的发病原因 之一；第二种假说与第一种假说基本相似，只是强调了 心理应激的始动因素，认为应激导致神经元微损伤，伴 发神经元再生和神经营养因子释放减少以及神经炎症 活性增强，最终导致抑郁症状的出现52。3 抗抑郁药具有抗炎效应3.1抗抑郁药对炎症介质的影响 目前已有大量临床研究表明，抗抑郁药能够抑制外周血中炎症介质水平的升高53-54，而抗抑郁药对脑 脊 液 和 尸 检 脑 组 织 中 炎 症 介 质 水 平 影 响 的 报 道 则 相 对 较 少，Palhagen 等 报 道 SSRI 类 抗 抑 郁 药 西 酞 普 兰（citalopram）对于抑郁症患者脑脊液中 IL-6 水平的增 加没有影响55。大量动物实验表明抗抑郁药能减轻炎症反应。在 外周，氯米帕明（clomipramine）和丙咪嗪（imipramine） 能 够 抑 制 淋 巴 细 胞 释 放 IL-1和 TNF-，西 酞 普 兰 能 够抑制激活的单核细胞释放 IL-1和 TNF-56，舍曲 林（sertraline）和 帕 罗 西 汀（paroxetine）可 显 著 减 少 T淋巴细胞释放 TNF-57；在中枢神经系统，地昔帕明（desipramine）能减少 LPS 诱导的大鼠皮层组织 TNF-、 IL-1、诱 导 型 一 氧 化 氮 合 酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和核转录因子（nuclear factorB，NF-B） 水平的升高58，帕罗西汀能阻断 IFN- 诱导的下丘脑 IL-1水平的升高59。3.2抗抑郁药对激活的小胶质细胞的影响 目 前 虽 然 尚 无 直 接 的 证 据 表 明 小 胶 质 细 胞 参 与了 抑 郁 症 的 发 病 过 程，但 有 研 究 表 明，自 杀 的 抑 郁 症 患者脑中小胶质细胞增生显著60，而且心理应激可通 过 升 高 糖 皮 质 激 素 水 平 促 进 小 胶 质 细 胞 的 增 殖61， 而 各 种 抗 抑 郁 药 可 显 著 抑 制 多 种 刺 激 诱 发 的 小 胶 质 细 胞 活 性 增 强53。 例 如，氟 西 汀（fluoxetine）可 显 著 减少脑缺血导致的小胶质细胞增生，抑制 LPS 刺激引 起的大鼠原代小胶质细胞 TNF-、IL-1、环氧化酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）、NO 和 iNOS mRNA 水平 的升高和 NF-B 的激活62；帕罗西汀和舍曲林能抑制 IFN-诱导的 6-3 细胞（小鼠小胶质细胞）产生 TNF- 和 NO，降低 Ca2+ 升高的水平63；地昔帕明能抑制 LPS 诱导的小胶质细胞增生53；氯米帕明和丙咪嗪可显著 减少 LPS 刺激引起的 BV2 细胞（小鼠小胶质细胞）分 泌 TNF-、IL-1和 NO，抑制 NF-B 信号通路活性64； 在培养的混合胶质细胞上，吗氯贝胺（moclobemide）能 够 剂 量 依 赖 性 的 减 少 LPS 诱 导 的 IL-1和 TNF- 的 释放以及 NF-B 的激活65；文拉法辛（venlafaxine）在 混合胶质细胞上也表现出抗炎症效应，能够抑制 LPS诱导的 TNF- 和 NO 的释放66。3.3抗抑郁药对激活的星形胶质细胞的影响 研究发现，抑郁症患者前额皮质区星形胶质细胞数量显著减少67-68。此外，在抑郁症患者和长期应激 的树鼩上发现海马脑区的星形胶质细胞数量也显著减 少69。口服给予氟西汀 28 天则可显著逆转长期应激 所导致的星形胶质细胞数量的减少69，也能增加大鼠 海马脑区星形胶质细胞神经营养蛋白 S100的表达水 平70。阿米替林（amitriptyline）能增加星形胶质细胞 源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）的 表 达71，而 这 种 作 用 可 能 是 抗 抑 郁 药所特有的，因为抗精神病药和抗焦虑药均不能诱导 GDNF 的 释 放72。GDNF 则 可 进 一 步 抑 制 TNF- 和 IL-1的释放以及 NF-B 的激活73。此外，慢性应激 可导致星形胶质细胞缝隙连接结构和功能受损，而氟 西汀和度洛西汀则可显著逆转这些改变74。3.4抗抑郁药发挥抗炎作用的机制 尽管抗抑郁药的抗炎效应已经得到了充分的确证，但其发挥抗炎作用的机制尚未完全阐明，已有的研究表明其抗炎作用机制可能与 NF-B、IL-10 和 cAMP 有关。3.4.1NF-B慢性应激等抑郁症的关键危险因素都与 NF-B 信 号通路的激活有关75-76，三环类抗抑郁药氯米帕明和 丙咪嗪均能减少小胶质细胞和星形胶质细胞 NF-B 的 核转位77，其它抗抑郁药（如氟西汀和米氮平）也能降 低 NF-B 的活性58，62，78。有意思的是，抗抑郁药的这 些效应只表现在已经损伤的细胞上，而在其它情况下 则未必会影响到 NF-B 信号通路。3.4.2IL-10IL-10 的抗炎效应已经得到大量研究的证实，那么 抗抑郁药是否是通过提高 IL-10 的水平发挥抗炎效应 的呢？从已报道的研究结果来看，这一结论存在很大争 议。例如，硬膜内注射阿米替林和吗啡可显著上调小胶 质细胞 IL-10 的水平79，文拉法辛则显著下调体外培养 的树突细胞 IL-10 的水平80，而氟西汀、舍曲林、氯米帕 明和吗氯贝胺对 IL-10 的释放并没有显著的影响81-83。3.4.3环磷酸腺苷（cyclic adenosinc monoph osphate， cAMP）抗 抑 郁 药 可 激 活 细 胞 内 AC-cAMP-PKA 信 号 途 径84，而在包括小胶质细胞和巨噬细胞在内的许多种 细 胞，cAMP 信 号 通 路 的 上 调 可 显 著 抑 制 前 炎 症 因 子 的释放85-86，抑制炎症转录因子 NF-B 87和 IFN-诱 导 的 信 号 传 导 及 转 录 激 活 因 子（signal transducer and activator of transcription，STAT）1 的 激 活88。 进 一 步 研究发现，抗抑郁药抑制 IFN-诱导小胶质细胞释放 IL-6 和 NO 的 作 用 可 被 cAMP 抑 制 剂 SQ 22536 和 蛋 白 激 酶 A（protein kinase A，PKA）抑 制 剂 Rp-3，5- cAMPS 所 逆 转89，表 明 抗 抑 郁 药 在 小 胶 质 细 胞 上 的 抗 炎 效 应 至 少 部 分 是 由 cAMP 信 号 途 径 介 导 的。 此 外，抑 制 PKA 可 减 弱 抗 抑 郁 药 氟 西 汀 和 舍 曲 林 抑 制 TNF- 释放的作用，但是抑制 AC 活性对抗抑郁药减 少 TNF- 释放的作用没有影响66。4 抗炎药是否有抗抑郁效应？如果炎症的确是抑郁症的病因之一，那么从理论 上推测抗炎药应该具有抗抑郁作用，然而目前为止这 方面的研究报道还很有限90。4.1TNF- 拮抗剂最 著 名 的 报 道 是 Tyring 等 人 在 研 究 TNF- 拮 抗 剂 依 那 西 普（entanercept）对 银 屑 病 的 治 疗 作 用 时，偶 然发现依那西普还能够改善患者的抑郁症状，与安慰 剂组相比可显著降低抑郁评分，并且其抗抑郁效应不 依赖于与其治疗银屑病的作用91。TNF- 单克隆抗体 英 利 昔 单 抗（infliximab）在 进 行 抗 炎 治 疗 的 患 者 身 上也表现出了显著的抗抑郁作用92-93，但这种作用只在 TNF- 和 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎症 标志物水平显著升高的情况下才表现出来，而在这些 炎症标志物处于正常水平时则并未表现出显著的抗抑 郁作用94。此外，TNF- 拮抗剂在治疗过程中还可能 增加患者感染的风险95。4.2 非甾体抗炎药4.2.1 乙酰水杨酸非 甾 体 抗 炎 药 乙 酰 水 杨 酸（acetyl-salicylic acid， ASA）可通过不可逆抑制剂环氧酶 -1（cyclo-oxygen-ase， COX-1）和 COX-2，减少前列腺素和血栓素，进而降低 TNF- 和 IL-6 的 水 平96。 研 究 表 明，ASA 不 仅 单 独 应用具有抗抑郁作用97，而且与 SSRI 类抗抑郁药合用 可 增 强 SSRI 的 疗 效，缩 短 起 效 时 间98-99。 此 外，ASA 和他汀类药物也可降低抑郁症的患病风险100。尽管 ASA 治疗抑郁症的作用目前尚无定论，但从已有的研 究和正在进行的研究来看101，ASA 很有希望成为抑郁 症的治疗药物或辅助治疗药物。4.2.2 塞来考昔COX-2 抑制剂塞来考昔（celecoxib）作为辅助治疗 药物可增强氟西汀、瑞波西汀（reboxetine）等一线抗抑 郁药的疗效102-104，改善抑郁所致的认知功能障碍105， 而 塞 来 考 昔 单 独 应 用 则 无 显 著 的 抗 抑 郁 作 用106-107。 但是，也有研究发现塞来考昔能加剧神经炎症，增加心 血管疾病的患病风险，不建议作为抗抑郁药的辅助治 疗药物106，因此塞来考昔的抗抑郁辅助治疗作用仍有 待进一步的研究。4.3四环类抗生素 四环类抗生素米诺环素（minocycline）具有抗炎、抗氧化应激、神经保护等作用，可通过多种途径发挥抗抑 郁作用108-109，能够显著减少 LPS 诱导的抑郁样行为， 改善抑郁所致的认知功能障碍110-111，而且与锂制剂的 效应相似112-113，因此可能对双相抑郁的患者有效。目 前，将米诺环素作为治疗单相抑郁（NCT01574742）和双 相 抑 郁（NCT01429272，NCT01514422，NCT01403662）辅助治疗药物的临床试验正在进行中101，114。此外，另 一种四环类抗生素多西环素（doxycycline）也表现出显 著改善 LPS 诱导的小鼠抑郁行为的效应115。4.4 -3 多不饱和脂肪酸-3 多不饱和脂肪酸是一类人体无法从头合成的 不 饱 和 脂 肪 酸，它 可 通 过 与 花 生 四 烯 酸（arachidonic acid，AA）竞争结合 COX 酶降低 PGE2 水平，减少前炎 症因子的产生，从而发挥抗炎作用116。大量的临床、 临床前和流行病学研究表明，-3 多不饱和脂肪酸抗抑 郁作用显著，而且患者的耐受性好117-118。此外，-3 多不饱和脂肪酸作为辅助治疗药物也能增强一线抗抑郁 药的疗效119-121。4.5姜黄素姜黄根茎提取成分姜黄素具有抗炎、抗氧化应激 的效应，因此一直以来主要用于补充替代疗法122。近 些年研究表明，姜黄素可通过抑制 NF-B 激活和前炎 症因子释放、减轻氧化应激损伤、稳定 HPA 轴功能活性 发挥抗抑郁作用123-125。然而，目前尚缺乏姜黄素抗抑 郁作用的临床试验报道，因此有关姜黄素的抗抑郁疗 效和治疗剂量还有待进一步的研究。5 结语大量研究结果让我们相信炎症是抑郁症的重要病 因之一，然而如果炎症过程的确在抑郁症的病因病理 机制中发挥重要作用，那么仍然有许多问题有待解决。 比如外周炎症的改善是否也会减轻中枢系统的炎症反 应以及炎症标志物与抑郁症患者的脑功能变化是否存 在量效关系等。抑郁症的炎症假说不仅为我们理解抑 郁症的躯体症状和精神症状之间的鸿沟架起了桥梁， 也为提高临床一线抗抑郁药的疗效和抗抑郁药的研发 提供了新的思路和分子靶点。参考文献1Belmaker R H，Galila Agam. Major depressive disorder J.N Engl J Med，2008，358（1）：55-68.2Ronald C Kessler，Patricia Berglund，Olga Demler，et al.The epidemiology of major depressive disorder：results from the National Comorbidity Survey Replication（NCS-R）J. JAMA，2003，289（23）：3095-3105.3 Colin D Mathers，Dejan Loncar. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 J. PLoS Med，2006，3（11）：e442.4 Schildkraut J J. The catecholamine hypothesis of affective disorders. A review of supporting evidence J . I n t J Psychiatry，1967，4（3）：203-217.5Jay C Fournier，Robert J DeRubeis，Steven D Hollon，et al.Antidepressant drug effects and depression severity：a patient- level meta-analysis J. JAMA，2010，303（1）：47-53.6Maurizio Fava. Partial responders to antidepressant treatment： switching strategies J. J Clin Psychiatry，2009，70（7）：e24.7Meera Vaswani，Farzana K Linda，Subramanyam Ramesh. Role of selective serotonin reuptake inhibitors in psychiatric disorders： a comprehensive review J. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2003，27（1）：85-102.8Robert D Gibbons，C Hendricks Brown，Kwan Hur，etal. Early evidence on the effects of regulatorssuicidality22Frederick Rohan Walker. A critical review of the mechanismwarnings on SSRI prescriptions and suicide in children andof action for the selective serotonin reuptake inhibitors：adolescents J. Am J Psychiatry，2007，164（9）：1356-1363.do these drugs possess anti-inflammatory properties and9Montgomery S A，Baldwin D S，Riley A. Antidepressanthow relevant is this in the treatment of depression？J.medications：a review of the evidence for drug-induced sexualNeuropharmacology，2013，67：304-317.dysfunction J. J Affect Disord，2002，69（1-3）：119-140.23M i c h a e l M a e s . Evidence for an immune response in10Jeffrey R Lacasse，Jonathan Leo. Serotonin and depression：major depression：a review and hypothesis J . P r o ga disconnect between the advertisements and the scientificNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry，1995，19（1）：11-literature J. PLoS Med，2005，2（12）：e392.38.11Matthew J Taylor，Nick Freemantle，John R Geddes，24Bernhard T Baune，Udo Dannlowski，Katharina Domschke，et al. Early onset of selective serotonin reuptake inhibitoret al. The interleukin 1 beta（IL1B）gene is associated withantidepressant action：systematic review and meta-analysis J.failure to achieve remission and impaired emotion processingArch Gen Psychiatry，2006，63（11）：1217-1223.in major depression J. Biol Psychiatry，2010，67（6）：543-12Stephen M Stahl. Blue genes and the monoamine hypothesis549.of depression J. J Clin Psychiatry，2000，61（2）：77-78.25Galecki P，Florkowski A，Bienkiewicz M，et al. Functional13Ruhe H G，Mason N S，Schene A H. Mood is indirectlypolymorphism of cyclooxygenase-2 gene（G-765C）inrelated to serotonin，norepinephrine and dopamine levels indepressive patients J. Neuropsychobiology，2010，62（2）：humans：a meta-analysis of monoamine depletion studies J.116-120.Mol Psychiatry，2007，12（4）：331-359.26Cerri A P，Arosio B，Viazzoli C，et al. The -308（G/A）14Smith R S. The macrophage theory of depression J. Medsingle nucleotide polymorphism in the TNF-alpha gene andHypotheses，1991，35（4）：298-306.the risk of major depression in the elderly J. Int J Geriatr15Martensson U，Nassberger L. Influence of antidepressantsPsychiatry，2010，25（3）：219-223.on mitogen stimulation of human lymphocytes J. Toxicol In27Raedler T J. Inflammatory mechanisms in major depressiveVitro，1993，7（3）：241-245.disorder J. Curr Opin Psychiatry，2011，24（6）：519-525.16Niiranen A，Laaksonen R，Iivanainen M，et al. Behavioral28Rajeev Krishnadas，Jonathan Cavanagh. Depression：anassessment of patients treated with alpha-interferon J. Actainammatory illness ？ J. J Neurol Neurosurg Psychiatry，Psychiatr Scand，1988，78（5）：622-626.2012，83（5）：495-502.17Spriggs D R，Sherman M L，Michie H，et al. Recombinant29Michael Maes，Pitor Galecki，Yong Seun Chang，et al.human tumor necrosis factor administered as a 24-hourA review on the oxidative and nitrosative stress（O&NS）intravenous infusion. A phase I and pharmacologic study J. Jpathways in major depression and their possible contributionNatl Cancer Inst，1988，80（13）：1039-1044.to the（neuro）degenerative processes in that illness J. Prog18Yekta Dowlati，Nathan Herrmann，Walter Swardfager，etNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2011，35（3）：676-al. A meta-analysis of cytokines in major depression J. Biol692.Psychiatry，2010，67（5）：446-457.30Maes M，Leonard B E，Myint A M，et al. The new5-HT19M Bryant Howren，Donald M Lamkin，Jerry Suls. Associationshypothesis of depression：cell-mediated immune activationof depression with C-reactive protein，IL-1，and IL-6 ：a meta-induces indoleamine 2，3-dioxygenase，which leads to loweranalysis J. Psychosom Med，2009，71（2）：171-186.plasma tryptophan and an increased synthesis of detrimental20Liu Yang，Roger Chun-Man Ho，Anselm Mak. Interleukintryptophan catabolites（TRYCATs），both of which contribute（IL）-6，tumour necrosis factor alpha（TNF-alpha）and solubleto the onset of depression J. Prog Neuropsychopharmacolinterleukin-2 receptors（sIL-2R）are elevated in patients withBiol Psychiatry，2011，35（3）：702-721.major depressive disorder：a meta-analysis and meta-regression31Song Cai，Wang Hua. Cytokines mediated inammation andJ. J Affect Disord，2012，139（3）：230-239.decreased neurogenesis in animal models of depression J.21N o r b e r t M u l l e r ，Ay e - M u M y i n t ，M a r k u s J S c h w a r z .Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2011，35（3）：Inammatory biomarkers and depression J. Neurotox Res，760-768.2011，19（2）：308-318.32Marta Kubera，Ewa Obuchowicz，Lisa Goehler，et al. In animalmodels，psychosocial stress-induced（neuro）inflammation， apoptosis and reduced neurogenesis are associated to the onset of depression J. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2011，35（3）：744-759.33M i c h a e l M a e s ，B r i a n