美国最新临床医学问答——帕金森病.doc

1. 帕金森病的名称是怎么得来的?现在确认是杰姆斯帕金森于1817年首次描述的本病,所以后来以他的名字命名为“帕金森病”。2. 帕金森病于帕金森综合征有何区别?帕金森综合征,或帕金森神经功能障碍是一系列神经症状(疲劳、震颤、行动迟缓、行走困难)和体征(运动过缓、身体前驱、拖曳步态、齿轮样强直、静止性震颤)的统称。帕金森综合征的大多数症状始发于中年,随着年事的增长,症状出现的频率也逐渐升高。帕金森综合征在它所出现的各个地方都很流行,发达国家超过60岁以上的人中,约有1%的患有各种不同形式的帕金森综合征。帕金森综合征可表现为上述症状和体征的任何形式的组合。大多数表现都是逐渐出现的,甚至很难觉察。并不是每个患者都会出现所有症状和体征。最早出现的症状通常是静止性震颤(单独表现出来),但由于它很难与其他类型的震颤相区别,所以常被视作为帕金森震颤。极少数情况下,帕金森综合征也可突然出现某些自觉性体征,如遭受躯体或生理性的创伤后发生震颤。在所有具有症状或体征的患者中,80%90%的人属于特发性的帕金森综合征或帕金森病。临床上,至少要有3项以上主要表现才能诊断为帕金森病。帕金森病是一个临床诊断,只有经过详细、全面的病史回顾和体格检查,并结合少量必需的实验室检查,排除其他原因的帕金森综合征之后才能作出此诊断。帕金森病的诊断标准*单侧起病并持续偏位左旋多巴诱导的运动障碍静止性震颤接受左旋多巴治疗5年或5年以上仍然有效进行性功能减退临床病程达到或超过10年左旋多巴治疗效果显著*具备3项或3项以上才能确认为帕金森病。摘自英国联合王国帕金森病社会脑库3. 帕金森病有哪些病理改变?本病定位于上侧脑干,这里是色素(黑色素)神经元的特别集结区,神经元内的物质黑质发生进行性的退变,其原因目前尚不清楚。尸解可以看到进行性退变后残留的黑质神经元内的胞质内容物雷维小体,这是帕金森病特有的组织学标记。正常生理条件下,黑质神经元是脑内儿茶酚胺和神经递质多巴胺的主要来源:位于脑干腹侧的黑质纹状体通路将黑质的多巴胺传递到与外侧脑室相邻的纹状体(尾状核和豆状核),这些神经元在脑内集结就形成所谓的基底神经节。多巴胺在连接基底神经节和大脑皮质的正常生理循环中发挥着主要作用,并且在复杂的神经传递网络中担当主角。应用多巴胺前体物质左旋多巴治疗帕金森病的多巴胺替代疗法通常可以改善许多患者的大多数功能障碍。4. 帕金森综合征有哪些主要和次要的症状/体征?帕金森综合征的临床表现主要表现 次要表现静止性震颤(46Hz)运动过缓齿轮样肌肉强直姿势欠稳面具脸动作细小疲劳流涎发音低弱5. 其他哪些神经病变也是以帕金森综合征为主要临床特征的?帕金森阳性综合征大约有10%的帕金森综合征病人的病理解剖位置不在黑质的色素神经元,但它们的临床表现都类似于帕金森病。如进行性核上瘫(PSP)、纹状体黑质变性和自主不能的帕金森综合征(夏德雷格综合征)等退行性病变的早期表现。但帕金森阳性综合征患者早期很少有震颤,更多见的是姿势欠稳和明显的步态障碍。现在,如果一个人同时出现两种以上的运动系统的退行性病变,就称之为多系统萎缩。由于左旋多巴对帕金森阳性综合征病人通常无效或疗效很轻微,因此,疾病的发展通常更快。脑血管疾病有血管危险因素的老年人,特别是高血压病人,他们所表现的帕金森综合征可能是因为多灶性缺血所致,很难与帕金森病相鉴别。较早出现的步态欠稳、额叶释放体征、明显的认知损伤、没有或仅有轻微的震颤以及MRI扫描所发现的多发性梗塞灶等少数特征性改变,是血管因素帕金森综合征相异于帕金森病之处。6. 药物会引起帕金森综合征吗?不论是长期使用,还是短期使用,所有的精神抑制药都有可能使老年人出现帕金森综合征或其他运动系统病变。特别是甲氧氯普胺(也是一种精神抑制药),它与抗抑郁作用更强的氯丙嗪和氟哌啶醇一样能导致帕金森综合征记住这一点非常重要。精神抑制药致帕金森综合征的机制都相同:缓解精神病症状,阻断基底神经节后的多巴胺受体和mesolimbic大脑皮质。利血平曾是一种标准的抗高血压药,目前还偶尔与其他抗高血压药联用,但利血平可通过消耗突触前的儿茶酚胺储备(包括多巴胺)而并发帕金森综合征,但它对多巴胺受体本身没有影响。1. 帕金森综合征应与哪些神经病变相鉴别?（1） 衰老步态类似于帕金森综合征的拖曳步态,它是老年人的一种运动病变,因为这种病变的老年人不能按正常行走的基本节律起步或持续行走,所以病情严重的老年人根本不能走路。由于这些老年人腰以上部位一般没有帕金森综合征的其他表现,故又称为低体帕金森综合征。如果有多次小中风史的老年人既有碎步步态、又有老年步态、同时还伴有“起步困难”是,他们在行走之初就会出现短暂的僵硬。（2） 特发性震颤(ET)是另一种特发性运动病变,老年人发病率较高,通常具有家族性发病倾向。它与帕金森静止性震颤相反在自主运动时激活、静息时减轻。详细的神经学检查是鉴别ET和帕金森病的关键。如果让患者写字,一般可以获得线索:帕金森病患者的字体小而紧;ET患者的字摇晃而体大。（3） 中风它有时是帕金森病的病因。帕金森综合征患者通常单侧起病,臂或腿屈曲而僵直,所以看上去像是中风所致(尤其是没有震颤时)。但通过认真的体检可以发现:他们有单侧帕金森综合征的确凿证据(齿轮样强直、手指和脚趾的运动过缓),并没有中风病人神经功能缺陷的典型表现,如肌体的肌力和感觉均正常、反射对称、巴彬斯基征阴性。2. 阿尔茨海姆病与帕金森病之间有何联系?阿尔茨海姆病(AD)目前是西方世界老年人中最为多见的神经疾病。20%30%的AD患者可表现为帕金森综合征。许多尸解发现,AD病人中脑内黑质神经元数量有中度的减少。有趣的是:在帕金森病患者中也发现了AD和帕金森病的重叠现象,即高达20%30%的帕金森病病人发生痴呆,尸解证实这些痴呆病人存在着AD的病理改变。神经病学中,伴帕金森综合征的AD以及伴痴呆的帕金森病的临床诊断常常是一个鸡生蛋蛋生鸡的难题。如果只是凭临床表现出现的先后次序去判断一个患者主要是哪种病变,通常会出错。这种情况下,患者的临床表现与临床病理学之间有着紧密的联系,AD和帕金森病之间的高并发率可能提示:两种疾病之间存在着某种广泛而仍属未知的发病机制,是这种机制导致了脑内广泛分布的、特异的、易损的神经纤维发生了变性。3. 一个有帕金森综合征的病人应接受哪些诊断学检查?经典的帕金森病的诊断事实上是纯临床诊断,并不需要什么实验室检查。但如果不能确诊,许多医生会选择脑影像学检查,特别是MRI扫描。帕金森病患者的MRI或CT扫描并不会看到明显的异常,这些检查有时仅对非典型的帕金森综合征才有帮助。偶尔,那些由脑积水引起的帕金森综合征只有CT或MRI才能显示大片脑室,脑室腹膜分流术能改善这些病人的神经功能。40岁以下的帕金森综合征患者,必须测定血和尿中铜以排除威尔逊病。它是一种铜代谢异常的遗传性疾病。儿童和年轻人的帕金森综合征也可能是某些其他遗传性疾病的某种表现,如常染色体显性的神经系统亚速尔病。左旋多巴治疗有显著疗效这通常是证实帕金森病诊断正确的最可靠依据。尽管所有类型的帕金森综合征患者在病变的早期都有可能对左旋多巴治疗有反应,但如果反应轻微或缺乏反应则通常提示为一种非典型的帕金森状态。4. 帕金森综合征会影响其他器官系统吗?胃肠道蠕动减慢便秘假性肠梗阻或巨结肠(常见)顽固性便秘或嵌塞呼吸系统肺通气不足喉鸣泌尿道尿频尿急尿失禁视觉系统视物不清复视5. 帕金森病有哪些病因?这个问题迷惑着所有的人。虽然某些偶然证据也能使专家们达成一个站得住脚的病因学说,但本病的大部分病因至今仍然是一个迷。病因学证据可笼统地分为三大类,各类之间既相互独立;又相互交叉:（1） 虽然大半个世纪以前就已经知道,大约10%15%的帕金森病人有帕金森综合征的阳性家族史,但尸解中能够获得帕金森病证据(雷维小体)的常染色体系谱确很少。而且,对孪生子的研究发现,即使有一个孪生子患帕金森病,其他孪生子患本病的几率仍然很低。还有,这些常染色体显性家族的发病情况和帕金森病非特异性的家族聚集现象(后一种情况更多见)支持着这样一个观点:所有帕金森病患者的根本原因是一个外显率和表现度都在不断变化的异常基因。（2） 许多流行病学调查显示:大量的环境侵袭,包括以往头部损伤、长期暴露于杀虫剂或其他毒物之中及农村生活,都可能成为后来帕金森病形成的危险因素。（3） 神经元随衰老而逐渐死亡,死亡的神经组织不能再生,所以,年纪越高,死亡的神经元就越多,所丢失的神经化学递质也会增加。这样,那些较敏感的人就可能发生老年性的神经病变,如帕金森病和阿尔茨海姆病。6. 什么是神经保护或神经保护性治疗?神经保护的前提是:相信可以通过药物稳定细胞或防止细胞坏死的方法延缓或组织神经的退变。一种B型单胺氧化物抑制剂司来吉兰能阻断MPTP形成MPP+(MPP+是一种创新药物MPTP的氧化性副产品,具有强烈的神经毒性,能引起严重的的帕金森综合征)而预防其毒性作用。这种药物的发现促成了一个假说的形成:司来吉兰可以通过抑制多巴胺氧化形成具有膜破坏性的氧自由基而延缓帕金森病的功能退化进程。有一项用司来吉兰治疗早期帕金森病的双盲、随机临床试验发现:与安慰剂相比,司来吉兰几乎能使患者对左旋多巴的需求时间缩短一年之久。但谈到司来吉兰对神经元的实际作用,这方面的证据还令人难以捉摸。目前许多神经病学家根据其潜在的神经保护作用而用来治疗早期的帕金森病病人。最近从人的神经系统中发现了一类生长因子,它可能会成为具有神经保护临床意义的一类全新药物。这些生物活性物质可以自然的方式在疾病过程中促进细胞的生长和维持膜的稳定性。7. 哪些药物对帕金森病最为有效?帕金森病的治疗药物药物作用机制缓解强度副作用左旋多巴/甲基多巴肼激活DA受体+恶心运动障碍精神病低血压便秘多巴胺激动剂(甲磺酸溴隐亭、甲磺酸硫丙麦角林)激活DA受体+恶心低血压下肢浮肿精神病金刚烷胺释放突触小泡中的DA+精神病下肢水肿网状青斑抗胆碱药(安坦、甲磺酸苯扎托品、盐酸丙环定)阻断Ach受体+记忆力降低视觉模糊精神病前列腺病变口干司来吉兰(盐酸司米吉兰)MAO抑制剂阻断DA再摄取?神经保护+精神病低血压DA=多巴胺;Ach乙酰胆碱;MAO单胺氧化酶应用上述药物治疗帕金森病应注意四个基本原则:（1） 治疗开始时不能两种或两种以上的药物同时使用;（2） 从最小临床剂量开始,逐渐增加用药剂量决不要陡然用药;（3） 调整药物剂量时,决不要两种或两种以上的药物同时调整剂量,除非病人危急所需;（4） 复方用药并非绝对不可,如果最初的药物(通常是左旋多巴)作用不够明显时,许多神经病学家建议尽早合用2种或3种药物。1. 为什么左旋多巴要与甲基多巴肼合用?30年前,左旋多巴作为一种神奇新药被介绍用于帕金森病。尽管其药理作用复杂,但至今仍是治疗本病的最佳药物,它有着最优的治疗边缘(与治疗作用相比,其副作用最少)。左旋多巴是多巴胺的前体,具有生化惰性(即非神经递质),但他易于透过血脑屏障(BBB)达脑,在脑内经多巴脱羧酶(DD)作用转化为多巴胺。另一方面,有活性的神经递质多巴胺在全身需要利用时却不能进入脑内,这是因为其分子结构不允许它透过BBB。问题在于:左旋多巴在到达脑之前需在肠和肝脏经外周的DD作用,迅速脱羧转化为多巴胺,这样就失去了治疗帕金森病的临床意义,除非用大剂量的左旋多巴去饱和这种转化酶,但又常常令患者出现难以忍受的恶心。20世纪70年代初期发展起来的DD抑制剂甲基多巴肼解决了这一问题,当甲基多巴肼与左旋多巴联用时,左旋多巴的用量减少80%就能见到临床疗效,避免了单用左旋多巴的大部分副作用,并使过多的患者可以接受左旋多巴治疗。2. 治疗能否使所有帕金森综合征病人及本综合征的全部临床表现都得到改善?很遗憾,情况并非如此。疾病早期的主要表现静止性震颤、强直和运动减慢通常反应较好,但不一定是同时见效。震颤的改善多滞后于强直和运动减慢,但最终总会有所缓解。在所有见效的病人中,只有50%的人反应是“很好”或“优”。对左旋多巴/甲基多巴肼治疗完全缺乏反应的患者通常预后欠佳或属于某种帕金森阳性病变。帕金森综合征所有表现中最令人苦恼的是姿势欠稳(PI)。虽积极试用所有多巴胺能药物也可能偶尔会产生显著疗效(作这种努力是很有价值的),但包括左旋多巴在内的大多数药物对PI疗效甚微或不会见效。多巴胺替代疗法对PI的作用相对弱于它对帕金森综合征的其他表现,这提示本综合征还有一条非多巴胺能的病理生理机制。3. 针对帕金森病的此药临床表现,有哪些重要的辅助药物?治疗帕金森病的辅助药物药物适应症药物适应症抗抑郁药抑郁西沙必利便秘三环类氯氮平药物诱导的精神病SSRIs氟氢可的松直立性低血压抗焦虑药焦虑、惊恐安眠药失眠苯二氮类苯二氮类甲基多巴肼多巴胺诱导的恶心苯海拉明SSRI选择性5-羟色胺再摄取抑制剂4. 哪些药会与抗帕金森药(APDs)发生药物相互作用? 可能恶化帕金森综合征的药物药物运用目的不良疗效甲基多巴抗高血压消耗突触前儿茶酚胺胺碘酮抗心律失常未知阿莫沙平抗抑郁阻断NE和5-羟色胺的再摄取阻断DA受体硫氮卓酮钙通道阻滞剂未知锂盐抗精神病药、抗躁狂抑郁症未知MAO抑制剂*抗抑郁阻断DA和NE的再摄取哌替啶止痛药?甲氧氯普胺胃肠动力药阻断DA受体精神抑制药(氯氮平除外)抗精神病、抗精神分裂症阻断DA受体罂素碱舒张血管药?阻断DA受体利血平抗高血压消耗突触前儿茶酚胺*A、B两亚型的MAO(单胺氧化酶)抑制剂与司来吉兰不同,后者只抑制B型。但当与左旋多巴合用时,MAO抑制剂会引起严重的高血压,因此它们禁忌合用。DA多巴胺;NE去甲肾上腺素此表所列的都是所有帕金森病病人应当禁忌或使用APDs时须注意的药物,其中精神抑制药(强力安定药和甲氧氯普胺)最为重要,不论患者有无帕金森病,它们都能阻断纹状体的多巴胺受体,产生严重的“锥体外”(帕金森病的)副作用。“非典型”的精神抑制药氯氮平不会发生锥体外副作用,可用于控制帕金森病病人的精神病变,特别是由APDs所导致的精神病表现。同时使用司来吉兰和抗抑郁药可能抑制5-羟色胺的摄取(选择性5-羟色胺重摄取抑制剂和三环类抗抑郁药),甚至发生急性5-羟色胺危象(高血压、大汗、焦虑不安、精神病),因此最近对两者合用提出了警告。5. 非药物治疗有用吗?最重要的非药物疗法有躯体疗法、职业疗法和语言疗法。每个人都有地方和时间开展这些疗法,并且可以反复,不需担心用药过量等问题。躯体疗法对全身状况、肢体伸张强直和肌肉失用都有好处。如果结合科学的治疗措施,它可以使一个病情正在恶化的病人保存抗拒疾病的信心,使病情得到稳定。本疗法特别适用于那些处于疾病晚期或重病病人,药物疗法对他们受到限制。良好的营养有利于增强患者的体质。大多数刚接受左旋多巴治疗的患者都知道,高蛋白膳食可以抑制药物带来的某些不适。蛋白质被吸收后的分解,以及此后血液中大量中性氨基酸的转运都是通过同一运载系统将吸收的左旋多巴输送到脑的。针刺可以缓解帕金森综合征病人的疼痛甚至抑郁。尽管针刺治疗疾病已有多个世纪的历史,但它对神经系统的作用机制仍不清楚。6. 帕金森病有哪些手术疗法?帕金森病的神经外科手术包括两大类;部分切除术破坏基底节重要部分小而精细的目标细胞群。最常使用的两种手术目标是内侧苍白球和腹-外侧丘脑。因为严重的运动过慢、强直以及静止性震颤都是因为这些区域的神经元活性的病理性亢进导致的。20世纪60年代后期,左旋多巴应用于临床之后,逐渐取代了苍白球切开术,但这种手术目前又重新回到了临床,这是因为有研究发现该手术能缓解左旋多巴长期使用所带来的某些更严重的运动问题(特别是运动障碍)。高级计算机显像已使手术中的目标定位更加准确。丘脑切开术专用于治疗难治性帕金森震颤,但它对帕金森病其他表现的作用不如苍白球切开术。前瞻性研究发现,目前外科切除术中的基底神经节电刺激疗法可能是一种疗效相当但安全更为可靠的选择。恢复性手术包括胎儿中脑移植术、植入各种基因工程细胞系、或植入那些可以直接将多巴胺移入神经元丰富的纹状体组织的装置。胎儿组织移植术仅在世界上个别地区开展,经过对人和灵长类动物长达20年的实验,还未肯定其临床价值,伦理和法律问题也可能限制其应用。其他植入技术用基因技术改造病毒载体、或用培养细胞转运多巴胺和生长因子正在实验动物身上研究和发展。7. 帕金森病病人会有疼痛和感觉异常吗?有,相当常见。就诊时抱怨关节强直、疼痛或麻木的患者并不鲜见。帕金森病常表现为单侧或不对称病变,运动功能相对较强的一侧常常出现疼痛或感觉异常。正确的治疗能在缓解强直和改善关节活动功能的同时使疼痛得到缓解。躯体治疗能显著提高病人的自我感觉。疼痛也可能是APD治疗的副作用。左旋多巴可能在峰剂量药效或药效正在消逝时诱发肢体肌肉出现痛性张力障碍性挛缩。晨起时发现脚部肌张力障碍也并不少见,服用当天的第一剂左旋多巴后,这种感觉就会消失。8. 帕金森病患者常见抑郁症吗?非常多见。帕金森病的整个过程中都可以见到抑郁症,即使抗抑郁药和心理疗法对患者有所帮助,但抑郁症仍易于再发。重度抑郁或难以解释的抑郁可能预示着运动原病变,它们可在运动原症状出现前数月或数年发生。帕金森病运动原病变的主要生物化学改变是基底神经节的多巴胺不足。去甲肾上腺素和5-羟色胺的消耗也较多,但不如多巴胺那样明显,它们是中脑少量神经元的丢失导致的。事实上,目前所有的抗抑郁药都是通过在脑内阻断突触的5-羟色胺和去甲肾上腺素或同时阻断两者而发挥作用的,许多类似的神经递质都可以用来激活去甲肾上腺素或5-羟色胺身体。因此,主要和次要生化物质的丢失都可以成为帕金森病患者并发运动原病变的精神病变(包括抑郁症)的共同病理基础。9. 帕金森病可以导致哪些认知功能问题?大多数帕金森病病人即使在疾病的早期都可能出现精神活动的异常。虽然某些改变(主要是语言等)很微妙,临床表现并不是很明显,但患者通常埋怨反应迟钝,难以完成某些高级的认知活动,尤其是他们所从事的职业对躯体能力和智力都有较高要求时候。思想迟钝一词已用来描述这种思维减慢的状态。帕金森病患者可能出现操作功能(作出某些决定的能力)的异常这一点已得到了广泛的证实。即使患者对工作以外的事还能够独立应付,但这些功能障碍也可能迫使那些工作压力较大的患者提前退休。精神改变和运动原的退行性病变与帕金森病的病程相关。严重的精神紊乱,如周期性的精纯错乱、幻视、妄想、夜间焦虑和失眠都见于本病更晚期的时候,并常因各种APDs的应用而诱发或恶化。认知功能已经受到帕金森病损害的患者更易受药物诱发而出现谵妄。有20%30%的病人会发生痴呆,大多出现于疾病的后期(这时运动原功能已经严重受损),但也并不尽然。帕金森病的痴呆影响到运动原,导致精神功能障碍,它对患者社会和个人功能的影响比阿尔茨海姆病更加复杂。由于晚期的阿尔茨海姆病患者有高发的语言功能严重障碍,因此它被神经心理学归为一种皮质性痴呆。帕金森痴呆与之不同,它被称为皮质下痴呆,这种痴呆病人功能受损最严重的部分是非语言功能,如记忆再现、视觉-空间定位和额叶操作功能。10. 帕金森病的自然病史变化不定是帕金森病自然病史的唯一显著特征。随着病程的延长,所有病人多年以后的情况都会更糟,但每位病人病情发展的步调并不一致。我们很难从患者身上找到能够反应预后的特征,即使有,也是极个别情况。大多数患者的功能丧失都需要一个十分漫长的过程,有些需要30年或更长的时间。患者是否会出现姿势欠稳也是难以预料的,但通常是在其他临床表现被治疗成功几年后才后显现出来。姿势欠稳标志着功能的陡然恶化,但此后不一定会继续降低,许多患者的功能状态不可预料地停留在一个新的水平并持续一段长短不同的时间,直