糖尿病降糖治疗

2型糖尿病的药物降糖治疗 血糖控制的意义 糖尿病控制和并发症研究 DCCT 英国前瞻性糖尿病研究 UKPDS ADVANCE TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes 等研究 血糖控制可以减少糖尿病微血管并发症的发生发展相关大型临床研究显示 血糖控制可以减少大血管并发症的风险 但是相对于其他大血管病变的危险因子 如血脂紊乱 高血压和凝血功能的异常而言 高血糖对大血管病变发生和发展所起的作用较弱 2型糖尿病自然病程 2型糖尿病的发展过程正常血糖 正常糖耐量阶段高血糖阶段 IGT及 或IFG糖尿病糖尿病进展中可经过不需胰岛素 为代谢控制而需要胰岛素及为了生存而需要胰岛素三个过程患者的血糖控制状态可在阶段间逆转 如经治疗体重减轻后 可进展或停滞于某一阶段 即患者毕生可终止于某一阶段 不一定最终进入需胰岛素维持生存的状态 糖尿病口服降糖药 磺脲类相继问世一代 二代磺脲类双胍类 糖苷酶抑制剂餐时血糖调节剂瑞格列奈噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂那格列奈GLP 1类似物DPP 抑制剂 1957年 1990年 1997年 2000年 2006年 2007年 朱禧星 现代糖尿病学 上海 复旦大学出版社 2000 1 2 磺脲类作用机制 代谢 ATP ADP Ca2 Ca2 SU SUR1 Kir6 2 KATP通道 VDCC 胰岛素分泌 TMikietal JournalofMolecularEndocrinology1999 22 113 123 偶见 少见 较常见 很常见 磺脲类药物 磺脲类适用对象 适用于无急性并发症的 通过饮食 运动控制不佳的2型糖尿病患者老年患者或以餐后血糖升高为主 宜选用短效类 如格列吡嗪轻 中度肾功能不全患者可选用格列喹酮病程较长 空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中 长效类药物 尚无证据表明该类药物促进 细胞生长或者加速 细胞衰竭 磺脲类的禁忌证 1型糖尿病患者急性严重感染 手术 创伤或糖尿病急性并发症者严重的肝 脑 心 肾 眼等并发症者 杨文英等 中华内分泌代谢杂志2004 20 4 附录 磺脲类的不良反应 低血糖 最常见 与剂量过大 饮食不配合 使用长效制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用的药物等有关 尤其多见于肝 肾功能不全和老年患者体重增加其他不良反应 恶心 呕吐 胆汁淤积性黄疸 肝功能异常 白细胞减少 粒细胞缺乏 贫血 血小板减少 皮疹等这些反应均非常罕见 磺脲类用法 用法餐前给药普通制剂 餐前30分钟缓释制剂 早餐时从小剂量开始逐渐增加剂量谨慎的调整剂量 格列本脲 第二代磺脲类的第一个品种降糖效果与其他磺脲类药物相当 半衰期较长 持续作用时间长严重和致死性低血糖发生率明显高于其他磺脲类药物 一旦发生需要留院几天观察血糖体重中度增加 从小剂量开始 每日一到二次 每天1 25 15mg 按需要缓慢调整剂量 格列吡嗪 短效制剂 吸收迅速 生物利用完全降糖效果等同于格列本脲由于代谢和清除较快 因此低血糖发生率较低每日2 3次 每天2 5 25mg 应在餐前给药 摄食对其吸收有轻度延迟 格列吡嗪控释片 降糖作用与速效格列吡嗪相似与速效格列吡嗪相比 低血糖发生率并不增加每日一次 剂量为5 20mg 可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平整片吞服 不能嚼碎 分开和碾碎 不必担心粪便中偶尔出现药片样的东西 格列齐特 中长效制剂服药后11和14小时之间达到最大血药浓度 半衰期20小时低血糖同其他磺脲类每日2次 每日剂量范围约80 320mg 格列齐特缓释片 长效制剂首次剂量30mg格列齐特缓释片30mg 格列齐特80mg半衰期12 20小时 有效血药浓度维持24小时低血糖发生率同其他磺脲类每日一次 每日剂量范围30 120mg 格列喹酮 短效制剂作用弱95 经肝脏代谢 5 经肾脏排出对轻中度肾功能损害患者可考虑应用 严重肾功能不全禁用每日1 3次 每日剂量范围15 120mg 最大剂量不超过180mg 格列美脲 长效降糖药与格列本脲的降糖效果相当口服后2 3小时内达到最大降糖作用 降糖作用在24小时仍然存在低血糖发生率低于格列本脲每日一次给药 剂量范围1 8mg 推荐起始剂量每日1mg 平均维持剂量每日1 4mg整片吞服体外研究发现具有胰腺外作用 消渴丸 成分 中药 优降糖10粒中含有优降糖2 5毫克每日剂量最大为30粒有较强的降糖作用注意事项同格列苯脲 磺脲类药物失效 磺脲类药物原发性失效定义大约10 的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时 血糖不能控制 磺脲类药物继发性失效定义有些患者在初始治疗时反应良好 但经过数月或数年后疗效减弱或消失 每年发生率5 10 原因 细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解 磺脲类药物失效 大约10年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素 继发性失效不仅发生于磺脲类药物 双胍类药物的继发失效每年发生率也约5 10 联合用药可以减少继发性失效的发生率 如和双胍类药物 噻唑烷二酮类 胰岛素合用 非磺脲类促泌剂 格列奈类作用机制 非磺脲类与磺脲类药物一样均通过关闭K ATP通道起作用不同之处为 与 细胞结合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞 非磺脲类促泌剂 格列奈类作用特点 口服吸收快 作用快 作用时间短餐前口服可改善早期相胰岛素分泌 产生类似生理胰岛素的分泌模式 具有较好地降低餐后血糖及糖化血红蛋白的作用 非磺脲类促泌剂 格列奈类临床适应证及用法 同磺脲类 主要用于通过饮食 运动控制不佳的2型糖尿病本药可以单独使用 与二甲双胍合用对控制血糖具有协同作用 还可与罗格列酮 胰岛素联合使用 磺脲类除外 用药原则 餐前即刻服用服药灵活 进餐服药 不进餐不服药 偶见 少见 较常见 很常见 非磺脲类促泌剂 格列奈类 非磺脲类促泌剂 格列奈类种类 瑞格列奈 那格列奈 米格列奈 瑞格列奈 口服后迅速吸收 30分钟内起效 1小时达峰值 半衰期1小时左右 4 6小时后作用基本消失降糖效果与磺脲类相当低血糖少主要通过肝脏代谢 形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用每日三次 餐前即刻服用 每天剂量范围约1 16mg 瑞格列奈的禁忌证 不良反应 低血糖 但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻禁忌症1型糖尿病患者急性严重感染 手术 创伤或糖尿病急性并发症者妊娠或哺乳妇女12岁以下儿童严重肝功能不全的患者 二甲双胍的作用机制 双胍类药物作用机制 叶任高主编 内科学 第6版 北京 人民卫生出版社 2004 803 4 减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用 尤其是肌肉抑制食欲降低血浆游离脂肪酸和增加脂肪氧化减轻胰岛素抵抗 改善胰岛素敏感性不刺激胰岛素分泌 双胍类药物的种类 苯乙双胍因为有引起乳酸酸中毒的可能和有更安全的二甲双胍欧美澳发达国家已经禁用国内仅有很好的农村地区有可能还在应用不主张应用该药 二甲双胍 二甲双胍适应证 为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药 可使HbA1c下降1 2 可单用或联合其他药物1型糖尿病患者在胰岛素应用的基础上 如血糖波动较大 加用双胍类有利于稳定病情糖耐量低减 IGT 的干预治疗 有研究表明二甲双胍可预防或延缓IGT向糖尿病转化胰岛素抵抗综合征 临床常表现为高胰岛素血症 高血糖 高血脂 高尿酸血症 肥胖等 二甲双胍治疗的禁忌证 肾功能下降 血肌酐男性 1 5mg dl和女性 1 4mg dl或者肌酐清除率 60ml min需要药物治疗的充血性心力衰竭 和其他严重心肺疾患年龄 80岁 除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间 暂停使用维生素B12 叶酸缺乏未纠正者 二甲双胍的不良反应 胃肠道症状 呈剂量依赖性并为一过性 常见症状为金属味 厌食 恶心 腹痛 腹泻乳酸性酸中毒 出现乳酸酸中毒的几乎均是肾功能受损或者患有易出现肾功能受损疾病的患者维生素B12吸收不良 但极少引起贫血 二甲双胍用法 半衰期短每日2 3次随餐服药 可以使胃肠道反应降到最小 肠溶片可餐前服用每日剂量范围约500 2000mg 葡萄糖苷酶抑制剂作用机制 中国2型糖尿病防治指南2007 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收 降低餐后血糖适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 葡萄糖苷酶抑制剂适应证 2型糖尿病患者 尤其是餐后血糖高 而空腹血糖正常或不太高者 降低糖耐量低减者的餐后血糖可单独用药或与其他降糖药物联合应用 葡萄糖苷酶抑制剂禁忌证 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 包括炎症 溃疡 消化不良 疝等 肝损害者肾功能不全 阿卡波糖 内生肌酐清除率 25ml min 妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用 葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 胃肠道反应 包括腹部不适 胀气 腹泻 是由于过多的碳水化合物进入结肠后被发酵所致 服用初期明显 坚持服用或减量可减轻个别病例出现胆汁淤积性黄疸单独治疗不出现低血糖 联用磺脲类药物或其他胰岛素促泌剂 或胰岛素时可能会发生低血糖 低血糖的处理必须使用葡萄糖 药物特性 噻唑烷二酮 罗格列酮 吡格列酮 O CH3 O N S N N O O N S N O Et O 噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活PPAR peroxisomeproliferator activatedreceptor 过氧化物酶增殖体激活受体 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成 而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性 潘长玉主译 糖尿病学 第14版 北京 人民卫生出版社 2007 723 5 噻唑烷二酮类药物的临床适应证 适用于2型糖尿病患者 尤其是对胰岛素抵抗者可以单独或和其他口服降糖药物合用可以防止或延缓IGT进展为糖尿病 噻唑烷二酮类药物的不良反应 水肿常见体重增加增加心衰风险贫血可能增加女性骨折的风险 噻唑烷二酮类药物应用注意事项 体重增加和水肿 是噻唑烷二酮类药物的主要副作用 这种副作用在与胰岛素联用时表现更加明显 加重充血性心衰的危险 单用或与其它抗糖尿病药物合用可引起液体潴留单用时不会低血糖 但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联用时可增加发生低血糖的风险肝功能 在用药前及使用过程中注意肝功能的监测 对活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2 5倍的患者不推荐使用不宜用于1型糖尿病 孕妇 乳母 儿童老年患者慎用 罗格列酮事件进展 有数据显示文迪雅有增加心血管疾病风险比如心脏病发作和中风美国FDA 极大程度限制文迪雅 罗西格列酮 的临床使用 只用于那些用其他药物无法控制血糖的患者欧盟医药管理处EuropeanMedicinesAgency EMA 2010年9月23日下午正式宣布 暂停使用文迪雅 罗格列酮 我国 对安全性开展综合评价 相关政策未出台 但是指南已经严格限制使用 GLP 1类似物 胰升糖素样多肽1 glucagonlikepeptide 1 GLP 1 肠促胰岛激素 可通过促进胰岛 细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌 抑制胰岛 细胞胰升糖素分泌 延缓胃排空 降低食欲等多重作用机制而发挥降糖效应二肽基肽酶 4 dipeptidylpeptidase4 DDP 4 快速降解GLP 1 使其在血中的半衰期仅为1 2min 需要持续输注才能发挥作用GLP 1类似物 与GLP 1具有一定的同源性 可以产生相应的药理作用 但是不被DDP 4降解 艾塞那肽 艾塞那肽 来源于巨蜥唾液 与人GLP 1具有53 的同源性通过与GLP 1受体结合而发挥降糖作用 其不容易被DDP 4降解 故作用时间延长 可每日皮下注射2次 利那鲁肽 liraglutide 已在欧盟上市 其与人GLP 1的同源性达97 只替换了1个氨基酸 同时连接了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链 可与白蛋白结合 避免被DDP 4快速降解 每日仅需皮下注射1次 DDP 4抑制剂 DPP 4 GLP 1和抑胃肽 gastricinhibitorypolypeptide GIP 两种肠促胰岛素快速降解 DPP 4抑制剂可与DPP 4竞争性结合而抑制其活性 提高内源性GLP 1水平2006年 第一个DPP 4抑制剂西格列汀 sitagliptin 在美国被批准上市 预计近期将也会在中国上市 维格列汀 vildagliptin 沙格列汀 saxagliptin 阿格列汀 alogliptin 等另外3个DPP 4抑制剂也已在国外上市 口服制剂 其降低HbA1c的强度比GLP 1受体激动剂小 胃肠道不良反应小 耐受性好 胰岛素治疗 生理性胰岛素分泌模式 PolonskyKSetal N Engl J Med 1996 334 777 783 胰岛素分类 根据胰岛素的来源和化学结构分为 动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物根据作用特点分为 超短效胰岛素类似物常规 短效 胰岛素中效胰岛素长效胰岛素 包括长效胰岛素类似物 预混胰岛素 包括预混胰岛素类似物 中国2型糖尿病防治指南2007 胰岛素结构 由胰岛 细胞产生在核糖体中形成前胰岛素原在内质网中裂解成胰岛素原 C链连接的A链和B链 在高尔基体囊泡中裂解成C肽和成熟有活性的胰岛素A链 21氨基酸 B链 30氨基酸 动物胰岛素系从猪或牛胰腺提取后反复结晶而成 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 人胰岛素基因重组生物合成人胰岛素通过基因重组技术 在大肠杆菌或酵母菌中插入编码的人胰岛素基因 经发酵后而产生获得人胰岛素 人胰岛素类似物通过对胰岛素分子的氨基酸序列进行修饰 改变普通人胰岛素的特性 速效胰岛素类似物门冬胰岛素 Aspart胰岛素 诺和锐 将胰岛素B链第28位的脯氨酸用门冬氨酸替代而获得 速效胰岛素类似物 较低的餐后1小时和2小时血糖 较少发生低血糖更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用 赖脯胰岛素 Lispro 将胰岛素B链第28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换位置而获得 超短效的胰岛素类似物与普通人胰岛素的差异 真正的餐时胰岛素模拟生理性餐时胰岛素分泌 相对于胰岛素的脉冲分泌模式而言 长效胰岛素类似物甘精胰岛素 Glargine胰岛素 甘氨酸替换A21位天门冬酰胺 B30苏氨酸后连接2个精氨酸而获得 更易形成稳定的六聚体 吸收延缓 皮下注射后不形成明显峰值 较好的模拟了基础胰岛素的分泌 效的胰岛素类似物与NPH人胰岛素的差异 每日一次注射 降糖持续24h平稳无峰血糖控制更合理 低血糖反应更少 根据胰岛素作用时间分类 速效Aspart 诺和锐 Lyspro 赖脯胰岛素 短效普通胰岛素 RI 诺和灵R优泌林R中效中性鱼精蛋白锌胰岛素 NPH 诺和灵N优泌林N 长效鱼精蛋白锌胰岛素 PZI 甘精胰岛素 glargine 地特胰岛素预混诺和灵30R 短效30 中效70 诺和灵50R 短效 中效各50 优泌林70 30 短效30 中效70 优泌乐25 75 速效25 中效75 诺和锐30 速效30 中效70 胰岛素的类别 不同类型胰岛素的作用特点 正常人胰岛素分泌与T2DM胰岛素分泌的差异 体外注射胰岛素存在的问题 一个错误的时间注射一个错误的剂量给予一个错误的分泌模式体外注射胰岛素很难模拟出脉冲的分泌模式 1相分泌或早时相分泌 而这与餐后胰高血糖素的抑制 肝糖输出的减少很相关和错误的分泌部位体外注射胰岛素很难维持肝门静脉的高浓度 这也与肝糖输出的减少很相关 胰岛素起始治疗 2型糖尿病患者在生活方式和口服药联合治疗的基础上血糖仍然不达标 即可以开始联合胰岛素治疗最大剂量的口服降糖药HbA1c 7 时应启动胰岛素难以分型的新诊断的消瘦的糖尿病患者在病程中 包括新诊断的2型糖尿病患者 出现无诱因体重下降 应尽早应用胰岛素 基础胰岛素的使用 基础胰岛素包括中效和长效胰岛素 口服药失效时可实施口服药和基础胰岛素的联合治疗使用方法 继续口服药 联合中效或长效睡前注射起始剂量0 2U kg根据空腹血糖调整用量 每3 4天调整一次 每次1 4U直至空腹血糖达标如白天血糖不达标 可改为每天多次注射 多次胰岛素注射治疗 胰岛素强化治疗 在基础胰岛素和口服药联合治疗后餐后血糖控制欠佳需要进餐时间灵活的患者在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍未达标或反复出现低血糖者使用方法 根据空腹血糖和三餐后血糖调整睡前和三餐前的胰岛素用量每3 5天调整一次 每次1 4U直到血糖达标 胰岛素泵 胰岛素泵治疗的好处 血糖水平控制更好低血糖的发生更少生活质量得到更大提高 方法 采用持续性皮下胰岛素输注 CSII 技术使用胰岛素制剂诺和锐个体化设定两个剂量持续性的基础输注量餐前大剂量 2型糖尿病的降糖治疗 2型糖尿病治疗流程路径 评估患者的特殊病理生理状况 是否存在胰岛素抵抗是否存在胰岛素抵抗综合征的组分 细胞功能处于哪个阶段空腹血糖的异常程度评估患者临床或亚临床糖尿病并发症估计患者预期寿命 初诊糖尿病患者 血糖较高的初发2型糖尿病患者高血糖毒性的迅速缓解减轻胰岛素抵抗和逆转 细胞功能 故新诊断的2型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗 参考条件 HbA1c 8 5 空腹血糖 14mmol l 方案可以选择各种胰岛素强化治疗方案 如多次皮下注射 胰