验证管理规程.doc

文件名称验证管理规程文件编号ESMP01001起 草 人起草日期年 月 日审 核 人审核日期年 月 日批 准 人批准日期年 月 日执行日期年 月 日颁发部门质量保证部版 本 号02目的验证是指能证实任何规程、生产过程、设备、物料活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为，有助于保证产品的质量，明确界定设备和过程，保证过程的再生产能力，是考核和确定企业GMP管理标准和法规的过程。验证工作是企业势在必行并需长久持续执行的基础系统工程，为确保我公司验证工作正常有序的进行和验证结果的真实可靠，特制定我公司的验证工作管理规程。范围本管理规程规定了验证的组织机构，职责权限，明确了验证原则、验证方式、验证方案内容、验证程序、验证的实施办法，验证的文件管理及期待值以外结果的处理办法等，适用于本公司任何验证管理工作。责任质量保证部部长起草，质量总监审核，总经理批准，验证小组及各相关部门执行。内容1 组织机构及职责1.1 专职管理机构：质量保证部1.1.1 负责验证管理的日常工作及公司内验证工作的调度协调及总结工作。1.1.2 负责验证任务下达及临时验证小组的确立工作。1.1.3 负责验证计划及方案审核工作。1.1.4 负责验证的文档管理。1.1.5 负责组织验证评价工作。1.1.6 负责公司有关的验证培训工作。1.2 组织临时验证小组，质量保证部根据各工艺、设备、方法、系统等验证项目及涉及范围，组织临时验证小组，并经GMP领导小组批准后，质量保证部备案。1.2.1 验证小组的组成部门及相关职责1.2.1.1 质量保证部组织制作验证计划，起草验证方案，进行检验方法的验证，取样、检验、环境监测、结果评价及报告等。1.2.1.2 生产技术部参与验证方案制订，实施并同时培训考核操作人员，起草有关规程，收集验证资料、数据、会签验证报告，确定产品待验证工艺条件、标准、限度及检测方法、起草新品种、新工艺的验证方案，并指导完成首批产品验证等。1.2.1.3 设备部设备预确认，确定设备标准限度、能力及维护保养要求、设备操作、维护保养的培训，设备安装及验证中提供服务等。1.2.2 验证小组的职责1.2.2.1 负责验证方案的起草工作。1.2.2.2 参与方案的讨论，确立工作。1.2.2.3 负责方案的实施工作。1.2.2.4 负责实施结果的报告工作。1.2.2.5 参与验证结果的评价工作。1.3 验证委员会：当公司有重大技改项目时，应成立由项目负责人牵头的验证委员会，负责新项目的全部验证工作。1.4 咨询部门1.4.1 公司内部的咨询部门1.4.1.1 质量保证部 1.4.1.2 GMP领导小组1.4.2 公司外部的咨询部门1.4.2.1 项目、设备设计及生产厂家。1.4.2.2 药品监督管理部门。1.4.2.3 外请验证设计部门。1.4.3 咨询部门职责1.4.3.1 搜集GMP及验证工作的国内及国外信息。1.4.3.2 负责验证小组提出的质疑问题的解释及解决办法2 验证的原则2.1 符合公司产品生产实际。2.2 符合有关规范管理的规定。3 验证的项目3.1 方法验证：指验证、生产实施过程中各项质量标准的检验方法的验证，详见“检验方法验证管理规程”（ESMP01004）。3.2 系统验证：指生产公用工程系统，如：水系统、空调净化系统的验证，详见“系统验证管理规程”（ESMP01003）。3.3 设备验证：指生产主要用设备的验证，详见“设备验证管理规程” （ESMP01005）。3.4 清洁验证：指生产主要用设备、人员、环境清洁验证，详见“清洁验证管理规程”（ESMP01006）。3.5 工艺验证：指生产工艺过程验证，详见“过程验证管理规程” （ESMP01007）。4 验证的方式4.1 前验证前验证是指厂房、设施、设备、工艺系统正式投产前的质量活动，系指该产品工艺正式投入使用前必须完成并达到的验证。前验证的成功是确保公司产品从设计到生产转移的必要条件，是证明正式进入常规生产的起点。4.1.1 设计与生产规模的确认验证进行前，无论是技改项目还是新建厂房，应进行下列项目的确认。4.1.1.1 生产环境达到了设定的洁净等级标准。4.1.1.2 生产设备及设施安装符合GMP规模及供应商的有关要求。4.1.1.3 使用原有设备能够达到规定的技术指标，并确认在制品及产品的质量能够达到预期的效果。4.1.1.4 建立相应的管理及技术、操作规程。4.1.2 必须进行的前验证项目4.1.2.1 检验方法及精密计量器具的验证。4.1.2.2 设备验证。4.1.2.3 净化系统及水系统的验证。4.1.2.4 清洁验证。4.1.3 生产工艺前验证的先决条件4.1.3.1 配方的设计、筛选及优选确已完成。4.1.3.2 中试性生产已经完成，关键工艺及工艺变量已经确定，相应的参数的控制限已经摸清。4.1.3.3 已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括文字记载的产品稳定性考查资料。4.1.3.4 至少完成一个批号的试生产，从中试放大至试生产没有出现过明显“数据飘移”现象。4.1.3.5 对生产管理人员及验证小组成员进行必要的培训，使之了解所需验证的工艺及其要求，消除盲目性。4.2 同步验证即以工艺实际运行过程中的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。4.2.1 同步验证的应用范围4.2.1.1 不同规格的同类产品，在已完成其中一种规格的工艺验证的基础上，可进行下一种规程的同步验证。4.2.1.2 在移植一个现成的非无菌产品时，如已有一定的生产类似产品的经验，可进行同步验证。4.2.1.3 由于市场因素，对已通过验证的工艺，需调整生产规模的产品，可进行放大或缩小（附合设计要求限度）的同步验证。4.2.2 同步验证的先决条件4.2.2.1 有完善的取样计划，生产及工艺条件的监控比较充分。4.2.2.2 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性比较好。4.2.2.3 对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。4.2.3 同步验证的实施，要按照有关规定的方法，确定实施时间项目、周期，此时可将生产管理记录等的GMP相关记录利用于验证资料。4.3 回顾性验证旨在证实正式生产工艺条件的适用性验证。4.3.1 回顾性验证的先决条件4.3.1.1 有至少6批符合要求，有20批以上的数据更好，不合格率不得超过10%，如有1批不合格增加10个批次数据。4.3.1.2 检验方法经过验证，检验结果可以用数据表示，可以进行统计学分析。4.3.1.3 批记录符合GMP要求，记录中有明确的工艺条件。4.3.1.4 有关的工艺变量是标准规定的，并一直处于控制状态，如原料标准，洁净区级别分析方法，微生物控制等。4.3.2 回顾性验证特点4.3.2.1 基于较完整生产及质量监控的计划，以便收集足够的资料和数据进行统计学分析及总结。4.3.2.2 总结的资料应包括：批成品检验的结果；批生产记录中的各种偏差说明；在制品、半成品控制检查结果；各种偏差的处理报告，及成品、半成品的不合格数据等。4.3.2.3 如果回顾性验证的结果揭示或预示可能存在的质量故障，则应进行“补充性验证”方案的制订及实施。4.3.3 回顾验证的文件采用按品种分类归案的办法。4.4 再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。4.4.1 变更时的再验证4.4.1.1 关键设备大修或更换。4.4.1.2 批次量数量级的变更。4.4.1.3 趋势分析中发现有系统性偏差。4.4.1.4 生产工艺中有关条件参数的变更。4.4.1.5 程控设备和仪器，经过一定时间运行，性能发生系统偏移。4.4.1.6 对产品有较大影响的原料、材料、工艺制造程序及环境条件变更时，应立即进行验证。4.4.2 定期验证：有些关键工艺由于期限对产品的安全性起着决定性的作用，在设备及规程没有变更情况下也要求定期再验证。4.4.2.1 精密及计量仪器的定期验证：根据计量仪器校正要求，对易发生检测偏差的项目，设定定期验证项目。4.4.2.2 主要灭菌设备的定期验证。4.4.2.3 洁净环境的定期验证。4.4.2.4 水处理系统的定期验证。4.4.2.5 通过同步验证或者回顾性验证发生异常时，需要检查定期验证项目、方法标准及重新考虑，修改时进行再验证。4.4.3 对于年生产批量少于3批的产品工艺验证，可减少每批的生产数量进行3批的确认，当扩大生产批量时，应进行再验证。4.4.4 再验证的管理，除特殊规定外，履行验证管理的要求。4.4.5 进行再验证周期4.4.5.1 空调、水、压缩空气系统：1年。4.4.5.2 灭菌系统再验证周期：1年（干热、湿热灭菌设备）。4.4.5.3 过滤系统再验证周期：1年。4.4.5.5 关键生产设备再验证周期：2年。4.4.5.6 清洁验证再验证周期：3年。5 验证程序5.1 验证项目的提出及验证小组成立：由质量保证部部长提出，经质量总监批准，质量保证部备案。5.2 验证计划书：由质量保证部部长起草，一式两份，一份由质量保证部存档，一份下达至验证小组。5.3 验证计划书内容至少包括验证对象，期待结果，实施时间。5.4 验证方案的制定5.4.1 草案产生5.4.1.1 外聘单位提供草案，交本公司验证委员会。5.4.1.2 验证小组起草，交质量保证部。5.4.2 验证方案的确立。质量保证部组织相关人员对草案进行审核会签，根据验证方案会签意见表做出判定。5.5 方案修改补充，如草案未通过，起草部门根据审核结果进行重新修改后提出。验证方案基本内容如下：5.5.1 验证项目5.5.2 验证的目标、范围5.5.3 验证试验内容及执行细则、执行部门5.5.4 检验方法以及认可的标准5.5.5 期待的标准及超出预期标准的处理方法5.5.6 结果评价的方法5.5.7 实施日程表5.5.8 制作人、审批人5.5.9 制作，审批日期。有修改的要标明修改日期及人员5.5.10 验证过程中记录和审批所用表格5.5.11 其它必要的事项5.6 验证实施5.6.1 相关部门的配合：根据确认的验证方案，质量保证部对需参与部门予以协调。5.6.2 准备工作由各验证小组责任人负责确认检验方法的验证和标准器具及标准品准备等工作。5.6.2.1 检验方法的验证的确认5.6.2.1.1 精密仪器的验证确认5.6.2.1.2 检验方法的科学性及合理性的确认5.6.2.1.3 人员操作的确认5.6.3 分阶段验证由验证小组实施，质量保证部监督，在实施中有时需要对验证方案进一步补充和修改，可做一个补充性的验证方案，而不必将整个方案改写，在补充性验证方案中应说明修改或补充的具体内容原因。5.6.3.1 由质量保证部根据各相关工作的进度确定验证项目的实施时间，实施验证由验证小组承担，质量保证部部长监督，实施中出现需要对验证方案的补充与修改，可由验证小组提请补充性验证方案，在补充方案中，应说明修改或补充的具体内容及理由，同时由原方案审批人批准后实施。5.6.3.2 分阶段实施验证的一般顺序5.6.3.2.1 设备验证5.6.3.2.2 系统验证5.6.3.2.3 清洗验证5.6.3.2.4 产品工艺验证5.6.4 在人员与条件许可的情况下，可同时进行二个以上的项目验证，但必须由不同的项目责任人担任。5.7 验证的报告5.7.1 验证报告基本内容5.7.1.1 验证题目5.7.1.2 验证目的5.7.1.3 验证小组名称（包括人员）5.7.1.4 验证方法5.7.1.5 期待结果5.7.1.6 验证结果及总结5.7.1.7 实施日期5.7.1.8 验证过程的原始资料数据5.7.1.9 再验证时间、内容说明5.7.2 验证报告由验证项目实施部门提出5.7.3 验证报告的审核5.7.3.1 审核内容5.7.3.1.1 检验主要验证试验是否按计划完成5.7.3.1.2 检查验证方案在实施过程中是否修改，修改的理由是否明确并有批准手续。5.7.3.1.3 重要试验结果的记录是否完整5.7.3.1.4 验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否做过调查，是否有适当的解释并获得批准。5.7.3.2 验证报告审核由质量保证部部长组织相关人员审核，必须包括验证小组成员、GMP管理小组成员。5.8 验证报告的评价5.8.1 判断合格标准的原则5.8.1.1 凡在我国GMP及药典有明确规定的按规定办。5.8.1.2 国内尚无法定标准而WHO的GMP已经明确要求或国际医药界已有的公认惯例。5.8.1.3 国家行业管理中的法定标准。5.8.2 验证报告必须由验证方案的会签人员加以评估批准。6 验证结果的处理6.1 经