索拉非尼的合成工艺改进.doc

索拉非尼的合成工艺改进?168?药物研究?齐鲁药事QihlJlmaceuticalAfhi20081/ol27,No3索拉非尼的合成工艺改进吴思晋,张晓蕾,沈义鹏!,张爱华!(南京工业大学制药与生物科学学院材料化学工程国家重点实验室,江苏南京210009;1.南京中医药大学.江苏南京210046;2.江苏省药物研究所有限公司,江苏南京210000)摘要:目的合成一种新型的多激酶抑制剂.方法以吡啶甲酸为原料,经过氯化,酰胺化,缩和并成盐制备获得对甲基苯磺酸索拉非尼.结果及结论改进后的工艺合成收率高.化合物经过元素分析,质谱,氢谱和红外光谱确证.产品纯度高.关键词:索拉非尼抗肿瘤药物合成多激酶抑制剂中图分类号:TQ4606文献标识码:A文章编号:16727738(2008)03016803ToimprovesynthesistechnologyofSorafenibwUSijin.ZHANGXiaolei,SHENYipeng:,ZHANGAihua!(StateKeyLaboratoryofChemicalEngineeringofCollegeofLifeScienceandPharmaceuticalEngineering.NanjingUniversityofTechnology,Nanjing210009;1.NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210046;2.JiangsuInstituteofPharmaceuticalResearchLimitedCompany,Nanjing210000)ABSTRACT:OBJECTIVETosynthesisanewtypemultikinaseinhibitor.METHODS2-picolinicacidwasusedasstartmaterial,throughchlorination,amidation,condensationsorafenibtosylateweresythesed.RESULTSandCONCLUSIONSrafenibtosylatewassynthesedinhighyield.Thestructureofthetargetcompoundwascornfirmedbyelementanalysis,MS,HNMRandIR.Thepurityofthefinalproductwashigh.KEYWORDS:Sorafenib;antitumor;synthesis;multikinaseinhibitor对甲基苯璜酸索拉非尼(1),化学名为4一(4一3一4一氯一3(三氟甲基)苯基脲基苯氧基)N一甲基毗啶一2一酰胺一4一对甲基苯璜酸盐,分子式ClHC1F.N().?CH().S,相对分子质量是637.0,结构式见图l.由德国Bayer公司研发,2005年l2月20日被美国FDA批准用于进展性肾脏细胞恶性肿瘤治疗.索拉非尼是近2O多年内FDA批准的首个治疗晚期肾细胞癌的药物l_I.图1对甲基苯璜酸索拉非尼索拉非尼是新型信号转导抑制药,能抑制RAF1,BRAF丝氨酸,苏氨酸激酶的活性.以及血管内皮生长因子(VEGF一2,VEGF一3),血小扳衍生化生长因子(PDGF一8),受体酪氨酸激酶KIT,Fms样酪氨酸激酶一3(FL2一3)等多种受体的酪氨酸激酶活性.因而具有双重的抗肿瘤作用:一方面通过抑制RAF/MEK/ERK细胞信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGFR和PDGF受体,阻断新生血管的形成间接地抑制肿瘤生长的目的L2.文献一报道的合成方法为:2一毗啶甲酸(2)与氯化亚砜反应获得4一氯一2一毗啶甲酰氯(3),经甲酯化,氨甲基化获得4一氯一N一甲基一2一毗啶甲酰胺(5),或者直接用化合物(3)与甲胺反应获得化合物(5),电可以由4一氯毗啶与N一甲基甲酰胺直接缩合获得化合物(5).然后在碱性通氮条件下与对氪基苯酚反应获得4一(2一(N甲基氨基甲酰基)一4一毗啶基氧)苯胺(6).化合物(6)与4一氯一3一三氟甲基异氰酸酯一缩合获得N一(4一氯一3一(三氟甲基)苯基)N一(4一(2一(N一甲基氨基甲酰基)一4一毗啶基氧)苯基)脲.即索拉非尼(8).最终与对苯磺酸成盐获得化合物(1).我们在文献基础上,选择使用化合物(2)经由氯化,甲酯化,酰胺化,亲核取代,缩合,成盐等反应获得化合物(1),并进行了工艺改进.在制备化合物(s)的过程中,放弃较危险的方法一4一氯毗啶直接缩合,而选择化合物(2)先进行甲基化再进行酰氯化,以稳定反应,保证收率.在产品处理中使用减压蒸去溶剂,再用乙酸乙酯溶解去除杂质,保证产品质量.在制备化合物(6)的过程中使用I)MF做为溶剂,以确保产品质量以及实验安全性,并且延长通氮反应时阃至lOh.改进后的工艺原料价廉易得,工艺安全,污染小,产率有所提高,适合工业生产.齐鲁药事-QilumacemicalAfJhirs2008ol27,No3/96双光气CNH2C3Glljj一一I_.一f/cOcI,N上,cOOcH3NL,CONHCH3457=洲HOr/NNH,;l图对甲基苯璜酸索拉非尼合成路线l实验部分1.1主要试剂及原料来源,规格熔点在电热熔点仪测定,红外光谱仪为FT一型;质谱采用电喷雾质谱.主要原料均为化学纯或分析纯,购自公司.1.实验l_2.1一氯吡啶一一碳酰氯()的制备:将氯化亚砜(,1.)加热至5O,分批加人化合物(2)(,.,回流l7h.加人甲苯(),抽滤,滤液进行减压蒸馏,获得红棕色油状物,法测含量为Ll一氯吡啶一一羧酸甲酯(4)的制备:室温中将化合物()加入甲醇,在253O.C下反应,抽滤收集晶体,获得米黄色晶体,收率,:l(文献收率65,:l12),测法含量为97%.1.2.4一氯一N一甲基一一吡啶甲酰胺()的制备:取9g化合物(f1).溶于甲醇,形成浅黄色悬浊液.O下滴加甲胺/乙醇的溶液,反应2h.升至室温,减压蒸馏,残留黄色固体.加人乙酸乙酯,抽滤,弃去固体,液体用饱和食盐水洗涤.干燥,蒸馏收集固体.,收率7%,:lO45(文献收率97,:4l_3_),狈4法含量为.I_2.1tl一(2一(一甲基氨基甲酰基)一4一吡啶基本氧)苯胺(6)的制备:将氨基苯酚溶解于,加入叔丁醇钾及化合物(5),.碳酸钾,通氮状态下8O85反应.反应结束,将反应液倒入乙酸乙酯,饱和食盐8?1?水中,分液,水层用乙酸乙酯提取2次.合并乙酸乙酯层,饱和食盐水洗涤4次,干燥.过滤.减压蒸馏.获得()共8.5g,收率85,:3236,测法含量为98.1.2.一氯一三氟甲基异氰酸酯(7)的制备:双光气溶于甲苯,O下内缓慢滴加化合物()的甲苯溶液,下反应,加毕回流,冷却至室温,减压蒸馏用甲苯带除剩余的光气,加人二氯甲烷减压蒸馏,得白色固体(7),测法含量为98%.1.索拉非尼()的制备:将8g化合物()溶解于二氯甲烷,滴加7.3g化合物(7)的二氯甲烷溶液.将反应温度维持在0下反应l.取出冰浴后在室温下反应,有大量棕色晶体析出.抽滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,获得棕色固体lL1.,:.收率为95(文献收率93,:.).测法含量为.1.2.7对甲基苯璜酸盐索拉非尼(1)的制备:将化合物()的重结晶产品(4g)溶解于醋酸乙酯中,过滤有少量不溶固体.滴加对甲基苯璜酸的丙酮饱和溶液,在l下反应l,然后升至室温.晶体析出,抽滤收集获得化合物(1)共.:21l,H测法含量为l.参考文献1徐晓光,赵利枝,郝建秀,等.多激酶抑制药索拉非尼,中国新药与临床杂志,():.车文军.李志裕,尤启动.抗肿瘤药物新靶点与新药研究.药学进展.():.J,.一一:,.一一.IC一HOOCN2/=/HO,C一,?170?06.(CA2003,l39:364958).4WilhelmS.DumasJ,LadouceurG.eta1.DiarylureaswithkinaseinhibitingactivitY:WO,200_ll13274.2004一l229.(CA2005,142:93545).5IoegersM.GehringR,KuhnO,ela1.Process/orthepreparalionof44一(4一hl0ro一3一(trifluoromethy1)pheny1aminocarbony1)aminophenoxy)一Nmethylpyridine一2carboxamide:W0,2006034796.20060406.(CA2006,144:369917).6B.里德,J.迪马,U.基海尔,等.用w一羧基芳基取代德二苯脲齐鲁药事Qil.1q,mmaceulicaAffai,52008Vol27,No3做为raf激酶抑制剂:C,l31098A.2002320.71BankstonD,DumasJ,NateroRta_Aah!ablesynthesisofBay439006:apotentrafkinaseinhibitorforthetrearHlelItofcancer.()rgProccssResDev,2002,6(6):777781.83刘强.背挂荣.魏文珑,等,异氰胺酯化合物的研究进腱.婀化12,2007,27(5):2832.t9王绪根.雌心舜.异腑酸酯的反啦动力学.青岛科技大学.2005,26(5):382385.尼莫地平缓释片制备张辉(山东省立医院,山东济南250021)摘要:目的尼莫地平缓释片制备.方法通过比较体外释放度筛选处方.将尼莫地平微粉化与羟丙甲纤维素等混合.湿法制粒后制备缓释片.测定其释药度.结果羟丙甲纤维素,乳糖等对释放度均有影响.结论试制的与已经上市的尼莫地平缓释片释放行为基本一致.关键词:尼莫地平缓释片释放度中图分类号:TO4606文献标识码:A文章编号:16727738(2008)03017002FormulationandevaluationofsustainedreleasetabletsofnimodipineZHANGHui(ShandongProvincialHospital,Jinan250021)ABSTRACT:OBJECTIVETopreparenimodipinesustainedreleasetablets.METHODSAnoptimumformulationwasscreenedbycomparingreleasecharacteristics.RESULTSThedissolutionrateisdecreasedashydroxypropylmethylcellulose(HPMC)increasing;Lactoseanddextrinisgoodforpreparingnimodipinesustainedreleasetablets;CONCLUSIONNogreatdifferenceindissolutionbehaviorisobservedbetweenmarketnimodipinesustainedreleasetabletsandtrialproducts.KEYWORDS:Nimodipine;sustainedreleasetablet;dissolutionrate尼莫地平(Nimodipine)为二氢吡啶类钙拮抗剂,主要用于脑血管疾患,如脑血管灌注不足,脑血管痉挛,蛛网膜下出血,中风和偏头痛等.尼莫地平生物半衰期短(约1.52h),尼莫地平普通片每日需34次频繁用药,因而有必要采用缓释技术,延缓其作用时间,减少给药次数,提高病人依从性.相比普通片而言,尼莫地平的长效缓,控释制剂产品更能满足患者的需要.尼莫地平缓释片在尼莫地平片的基础上采用缓释技术,提高临床给药的方便和安全性,同时也减轻了副作用.I仪器与试剂Rc一6智能溶出试验仪(天津光学仪器厂);TuVl8lO紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司);尼莫地平(山东新华制药股份有限公司);HPMC(泰安瑞泰纤维素有限公司);云门尔平(山东云门制药有限公司,批号:0506008);所用试剂为分析纯或色谱纯.2方法2.1缓释片的制备取尼莫地平,羟丙甲纤维素l5KM等,置于适当容器中.混合均匀,加水混合制成软材,过l8目筛制粒,颗粒于4O6O烘干;取干颗粒,加0.5硬脂酸镁,混合,用2O目筛整粒;压片.2.2释放度测定取本品,照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法),采用溶出度钡4定第一法装置,以酸性溶液(取异丙醇200mI.加0