血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床与研究热点.doc

血管紧张素受体拮抗剂临床与研究热点吕卓人肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血管生物学和心血管疾病的病理生理调节中起着极其重要的作用。由于Ang水平的异常持续增高与高血压、心脏肥厚、心力衰竭等的发生发展直接有关，因此，阻断Ang与其特异性的受体结合，能起到心脑血管的保护作用。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）降低心血管病死亡率和病残率的效益已经在诸多随机临床试验中得到了证实。自1994年第一个ARB氯沙坦进入临床以来仅12个年头，尤其近年来一系列临床随机试验（RCT）的结果不断使我们对ARB的作用机制、药理作用、临床效果的认识不断更新，也促进基础研究的不断深入，ARB成为心血管药物临床和科研中最活跃的一支新军。1ARB与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是否同一类药物以往一般认为ARB与ACEI均作用于RAAS，拮抗过度激活的RAAS，可归为一类药物。ARB主要用于因咳嗽而不能耐受ACEI者。这一观点已受到挑战。1.1ARB与ACEI作用机制认识的深化：ACEI通过阻断ACE的作用，显著减少了Ang的生成。近年来对RAAS的进一步研究发现Ang不仅可以在ACE的作用下生成Ang，还可以在特异性肽链内切酶的作用下生成Ang-（17）片断。Ang-（17）作用于特异性的Ang-（17）受体，引起血管扩张、血压下降、抗增殖，起到拮抗Ang的不良作用。ACEI可使Ang-（17）增加。此外，激肽释放酶激肽系统（KKS）的新认识揭示了KKS中的激肽原，在激肽释放酶的作用下生成缓激肽（BK），而BK具有升高NO、前列环素、内皮衍生超极化因子（EDHF）和组织纤溶酶原激动剂（t-PA），引起血管扩张、抗增殖、抗氧化应激等有利作用。ACE可促进BK降解为无活性片断，因此ACEI可使BK增加。与ACEI不同，ARB不增高BK水平，从而显著减少了咳嗽等副作用的发生率，但也无缓激肽血管扩张等心血管保护作用。ARB高度选择性地作用于Ang的靶受体AT1水平，过高浓度Ang的不利作用主要通过AT1受体介导。目前发现ARB在阻断AT1受体的同时，增加的Ang与AT2受体结合，可激活BK、一氧化氮（NO）系统及细胞凋亡等许多心脏保护作用。体内的Ang还可通过胃促胰酶、组织蛋白酶G和t-PA等“非经典途径”促成Ang的生成。如心脏内80以上的Ang来自于“非经典途径”，ACEI对此不能发挥作用，而理论上ARB在受体水平能完全阻断Ang的毒性作用。近年来发现一些患者在长期接受ACEI治疗后，降低的Ang水平又会逐渐增高，甚至恢复到治疗前水平。尽管这种所谓Ang“逃逸现象”的确切机制以及临床意义尚不完全清楚，但至少从理论上来说，它有可能使ACEI的治疗效益下降。在受体水平上阻断Ang作用的ARB可防止Ang“逃逸现象”的出现。1.2ACEI与ARB的联合应用：传统的观点是作用机制相同的药物不宜联合应用，因为两者的副反应可能叠加。ACEI与ARB均作用于RAAS，因此从理论上讲，ACEI与ARB不宜同时应用。但是临床试验显示ACEI与ARB联合应用对降低尿蛋白效果更好。Val-Heft研究中93病人合用ACEI，结果显示：缬沙坦与ACEI联合应用的患病率和病死率、再住院率均减低，心衰症状与LVEF改善比单用ACEI更好。CHARM-Added试验对于已经服用ACEI（和受体阻滞剂）的慢性心力衰竭患者，加用坎地沙坦可以进一步减少心血管死亡和住院治疗的危险15。COOPERATE试验的结果显示：ACEI联合氯沙坦ACEI或ARB单用相比较，可进一步降低非糖尿病肾病患者联合终点38（95CI0.180.63，P=0.018）和40（95CI0.170.69，P=0.016）。CALM研究观察高血压、2型糖尿病患者，赖诺普利、坎地沙坦单用均可降低微量白蛋白尿，但是联合应用可进一步降低微量白蛋白尿，效果优于ACEI或ARB单用。上述研究成果也提示ACEI与ARB的作用机制不尽相同，ACEI与ARB联合应用可产生协同作用，但ACEI与ARB联合应用的经验主要来自降低尿蛋白和糖尿病肾病的治疗，是否有普遍意义，须通过设计严谨的RCT，得到可靠的证据才能做出回答。1.3ARB与ACEI之高血压脑保护作用的差异：UKPDS研究表明，卡托普利组与阿替洛尔组在脑卒中发生风险方面无显著差异。CAPPP研究则提示，接受卡托普利治疗者脑卒中发生甚至高于阿替洛尔组。而LIFE研究结果表明，氯沙坦较阿替洛尔明显降低了脑卒中的发生。上述临床试验结果提示，在降低脑卒中风险方面，ARB的效果可能优于ACEI。急性中风的动物模型在相似的降压水平上，经ARB预处理者死亡率明显下降，而ACEI无此作用，且ACEI与ARB合用时干扰了ARB脑保护作用的发挥。Groth等证实，坎地沙坦预处理可以明显改善脑缺血-再灌注损伤动物的预后、减轻脑水肿、缩小梗塞面积。Engelhorn等的研究显示，实验性短暂脑缺血的大鼠在缺血发生前2小时给予坎地沙坦预处理，缺血急性期的脑血流明显增加，梗塞面积减小，预后较好。近年来的研究提示，Ang的脑保护作用可能是通过AT实现的。在脑卒中发生时，病灶区AT表达上调。激活的AT介导局部NO及前列腺素的合成，引起缺血区脑血管扩张，从而改善了缺血区的供血。而ACEI通过抑制BK降解升高了BK水平，使脑血管普遍扩张，非缺血区的脑血管扩张引起“窃血现象”，导致缺血区的供血情况进一步恶化。ARB与ACEI对缺血区脑血流的不同影响可能是ARB脑保护作用的机制之一。由于AT参与了神经细胞分化及组织修复的调控，对神经元及神经胶质细胞的生长、存活、凋亡及神经递质的释放、轴突的生长、神经营养因子的生成均产生影响。AT激活后可能还通过增加脑组织对缺血的耐受性、减轻水肿及促进修复而发挥脑保护作用。ACEI由于降低了Ang的水平而影响了AT上述脑保护作用的实现。此外，ARB拮抗血栓烷A受体、抑制血小板聚集等特殊作用可能也对减少缺血性脑卒中的发生产生有利影响。ARB对高血压脑卒中的保护作用通过双重途径实现的，通过阻滞AT1降低血压、逆转血管重塑，减少了脑卒中发生的危险因素，通过激活AT调节脑血流及神经细胞的生长分化，发挥脑保护作用。尽管已有证据表明，在高血压脑保护方面，ARB的作用优于ACEI，但目前尚无RCT直接比较ARB与ACEI在高血压脑卒中防治中的作用。正在进行中的ONTARGET研究可能会为ARB与ACEI在高血压靶器官保护中的不同作用提供更多的依据。现在看来，ARB与ACEI作用的位点、机制和药理作用均有不同，不能简单地归为同一类药物，尚需要更深入的研究。2Ang受体研究的动向已经发现Ang受体有四种亚型：AT1、AT、AT和AT。AT受体发现于体外培养的神经母细胞瘤细胞中，但对于其是否确实存在尚有争论。AT受体已经在人的脑和肾脏等部位中发现，最近有研究提示，Ang诱导的内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的表达，可能是通过AT受体调节的。AT1受体和AT2受体都是含有大约360个氨基酸的多肽，七次跨越细胞膜。这两种受体与Ang的亲和力相似，但功能截然不同，序列同源性仅为30。目前已知的Ang的生物学作用几乎都通过AT1受体调节。Ang和AT1受体的结合导致尿嘌呤-核苷酸结合蛋白（Gq/11）亚单位的离解，后者激活磷脂酶C，生成二酰基甘油和三磷酸肌醇。三磷酸肌醇促使细胞内储存钙的释放，Ang也增加钙离子经细胞膜通道进入细胞内。钙和二酰基甘油激活蛋白激酶C和钙-调钙蛋白激酶等，后者催化多种蛋白的磷酸化，最终调节与Ang有关的各种细胞功能。这些信号转导过程虽然可以在几秒到几分钟内完成，但也启动了对于Ang刺激的缓慢反应，包括血管生长和心室肥厚。AT2受体在胎儿组织中高度表达，出生后迅速减少。最近的研究发现，敲除AT受体的小鼠能够正常地发育和生长，提示AT受体对于胎儿发育可能并非不可缺少。在成人中，脑、心、肾、肾上腺髓质以及生殖组织中存在较低密度的AT受体。但是在多种病理情况下，例如心力衰竭、肾功能衰竭、心肌梗死、脑损伤、血管损伤时，AT受体的表达会上调。AT受体的生理效应尚不完全清楚。目前临床使用的ARB均为选择性的AT1受体拮抗剂，与AT1受体跨膜结构域中的氨基酸相互作用，占据了7条螺旋线之间的空间，从而阻止Ang和AT1受体的结合，阻断了经AT1受体介导的Ang的病理生理及生物学作用。长期ARB治疗后血浆Ang浓度可增高7倍。大量的Ang更多地作用于AT受体。最初认为，AT受体的作用与AT1受体相拮抗，ARB治疗的效益部分来自于对AT受体的刺激。近期有研究报导，过度刺激AT和AT受体，可产生促发炎症和抗血管生成等不良后果。有研究表明AT的作用并不完全与AT1相反，AT1与AT有部分信号传递途径是相同的，AT介导了部分Ang的有害作用。刺激AT可增加PAI-1的释放而促进血栓形成。显然，目前对于Ang受体的认识还很欠缺，有许多问题需要深入研究。例如ARB拮抗Ang与AT1的结合，过高浓度的Ang蓄积会产生什么样的效应？AT在病理状态下如何变化？其可能发生的正效应和副效应是什么？如何评估对机体的临床意义？此外，AT、AT的生理、病理作用及机制是什么？有何临床意义？3ARB的临床优势3.1高血压：ARB是指南推荐的抗高血压治疗的首选药物之一，ARB与氢氯噻嗪合用有明显的协同作用，可使收缩压和舒张压分别降低16.120.6mmHg和9.913.6mmHg。副作用比ACEI少，依从性好。3.2慢性收缩性心力衰竭：在坎地沙坦降低心力衰竭死亡率病残率研究（CHARM）中，不能耐受ACEI的心力衰竭患者，在接受坎地沙坦治疗33.7个月后，主要终点事件（心血管病死亡或心力衰竭住院）的发生率比安慰剂组降低23（P=0.0004）。美国慢性心力衰竭治疗的建议中把ARB定位为：“ARB用于不能耐受ACEI的心衰病人，如血管性水肿、顽固性咳嗽等”。3.3急性心肌梗死后：心肌梗死后氯沙坦最佳治疗（OPTIMAAL）是一项直接比较ARB和ACEI疗效的临床试验，对5477例急性心肌梗死后患者平均随访2.7年。结果显示，氯沙坦组和卡托普利组的死亡率分别为18.2和16.4，氯沙坦组患者的死亡危险比为1.13（P=0.069）。在缬沙坦急性心肌梗死试验（VALIANT）中，缬沙坦组和卡托普利组的死亡率分别为19.9和19.5，无显著差别（P=0.98）。但是可能由于缬沙坦剂量较大，缬沙坦组的低血压和肾功能异常发生率都显著高于卡托普利组（P0.05），而卡托普利组的咳嗽、皮疹和味觉异常发生率较高。缬沙坦和卡托普利合用组不良反应发生率进一步增高，死亡率却没有更多地降低。提示ARB和ACEI对心肌梗死后的临床疗效雷同。3.4预防脑卒中：在氯沙坦降低高血压终点事件研究（LIFE）中，与-受体阻滞剂阿替洛尔相比，氯沙坦治疗使主要终点事件（死亡、心肌梗死或脑卒中）的发生率降低13（95CI为223，P=0.021），其中脑卒中发生率降低25（95CI为1137，P=0.001）。3.5糖尿病与肾病：ARB对减少糖尿病的发生和减少尿蛋白等方面显示出优势。IDNT、MARVAL、VALUE、IRMA等试验均逆转2型糖尿病伴高血压患者微量白蛋白尿的作用明显、显著减少新发糖尿病、能减少微量蛋白尿进展至大量蛋白尿。不断累积的证据表明，阻滞RAAS的药物能增加胰岛素的敏感性，促进糖代谢的作用，防止2型糖尿病的发生。ARB可延缓微量白蛋白尿或显著糖尿病性肾病的2型糖尿病患者的肾病进展。并且提示ARB的器官保护作用需要较大剂量。基于已有的临床试验证据，指南建议：“2型糖尿病患者应用ARB具有肾脏保护作用”。“正常血压高限的2型糖尿病患者有时单一治疗即可达到目标血压，药物首选应是肾素血管紧张素系统阻滞剂”。“1型或2型糖尿病患者发现微量蛋白尿无论血压水平如何都是降压治疗的适应证，尤其适合用肾素血管紧张素系统阻滞剂治疗”。4ARB靶器官保护作用的评价基于一些大型多中心临床试验，特别是HOPEP、ROGRESS和EUOPA试验的结果，提出了ACEI（最近也提到ARB）具有超越降压的靶器官保护作用的观点，引起了学术界的热烈讨论。4.1ARB是否可增加心梗最近英国医学杂志发表了Verma和Strauss关于“血管紧张素受体拮抗剂与心梗”的评论文章，作者复习了近年来一些有关ARB的RCT的结果（VALUE，CHARM-Alternative，SCOPE，LIFE，RENAAL等），发现没有取得所期待的心血管保护作用，从而提出ARB：“这些药物可增加心肌梗死病人需要被告之”。不少专家对此提出了一系列质疑。（1）该文列举的临床试验是有选择性的，不可避免带来某些偏见。（2）该文中提及的一些RCT中“ARB增加心梗”并没有达到统计学显著性差异。（3）列举的RCT结果多为亚组分析或与钙拮抗剂、受体阻滞剂的比较，而非与ACEI的平行对照。有的研究设计中ARB的剂量偏低。（4）ACEI有关心血管保护作用的RCT多纳入高危患者，显然获益也大，这种比较是非同质的。最近针对Verma和Strauss的观点，英国医学杂志发表了McDonald关于“血管紧张素受体拮抗剂与心梗危险”的系统评价。收集了ARB与安慰剂、ARB与ACEI对照的19个RCT，纳入患者31569人。（1）与安慰剂对照的有2个高血压研究、3个糖尿病肾病研究、5个心衰研究，共计10656名患者。结果显示ARB并没有增加心梗的危险（0.94，95CI0.751.16）。（2）与ACEI对照的有1个高血压研究、1个糖尿病肾病研究、4个心衰研究和3个新近的心梗和心肌缺血综合征的试验，共计10625名患者。结果也未发现ARB增加心梗的危险（1.01，95CI0.871.16）。同时作者也指出该系统评价存在的局限性，如因为纳入标准是ARB与安慰剂或ACEI对照的RCT，所以缬沙坦急性心肌梗死研究（VALIANT）没有纳入。对于ARB是否增加心梗，现在还不能下结论，更不能简单地全面肯定或否定ARB。这也使我们更加关注正在进行的ONTARGET、TRANSCEND等RCT结果的发表；期待设计严密的ARB与ACEI直接对照，以心肌梗死为终点事件的大样本RCT的新证据，只有可靠的证据才获得结论性的意见。4.2ARB是否具有超越降压的肾脏保护作用ARB特殊的肾脏保