精异丙甲草胺的合成研究.doc

精异丙甲草胺的合成研究药llr僵磁PesticideScienceandAdministration2011,32(11)糖再甲尊胺的合康蹇张海滨(南通江山农药化工股份有限公司,江苏南通226017)StudyonSynthesisofS.metolachlorZhangHaibin(NantongJiangshanAgrochemical&ChemicalsCo.Ltd.,Nantong226017,China)Abstract:ThisarticleintroducesthedifferentsynthesisprocessesofS-metolachlor,andprecentsaprocessofsynthesizingsmetolachlorthroughcatalyticasymmetrichydrogenation.weoptimizethereactiontimeinstepII,thetemperatureandpressureinstep,thematerialratioinsteplVtoimprovetheintermediateyieldandproductquality.Keywords:s-metolachlor;synthesis摘要:精异丙甲草胺不同合成方法的介绍.重点介绍亚胺不对称加氢合成路线,并对合成路线进行了研究和优化,试验中优化了亚胺反应时间,胺醚反应温度和压力,酰化反应物料配比对中间体收率和产品质量的影响.关键词:精异丙甲草胺:合成中图分类号:$482.4文献标识码:A文章编号:10025480(2011)一1126041概述精异丙甲草胺,是一种高效,低毒,低残留的选择性芽前除草剂1.当前我国仍以异丙甲草胺生产为主.其中S构型的异丙甲草胺具有除草活性.而R构型的异丙甲草胺没有除草活性,因此有50%的R构型异丙甲草胺既没有药效,还被释放到环境中,不但造成了对环境的污染,而且也增加了原料的投入【】1.相同的使用剂量下,精异丙甲草胺的活性是异丙甲草胺的1.41.6倍1.因此开展精异丙甲草胺合成研究十分必要2合成方法综述张玉瑞13等介绍了以丙二醇甲醚,苯胺(MEA),氯乙酰氯,氢气等为原料,经精馏,脱氢,加氢烷基化,酰化,脱溶等工序制备异丙甲胺原药,主含量97%,水分0.3%.其创新点在于采用国产普通原料,采用3种专用催化剂及制备方法.但合成的是混合体的异丙甲草胺.精异丙甲草胺的合成主要方法有以下3种:2.1拆分法拆分的原理是对N一(2一甲基一6一乙基苯基)丙氨酸酯进行化学或酶动力学拆分,再进行还原,酰基化,甲基化等得到S一异丙甲草胺.吉林大学4i研究采用了全新设计的生物催化酶方法制备高旋光纯S一异丙甲草胺,所合成的S一异丙甲草胺,具有收率高,产品质量好和三废少等优点2.2手性原料合成法朱红军等5_发明了一种采用手性子合成(S)一异丙甲草胺的全合成路收稿日期:2011-08-12作者简介:张海滨(1977一),男,江苏如皋人,高级工程师,主要从事农药及化工中间体的研究与管理.联系电Email:.一26一一厶U一阳重lr僵礁PesticideScienceandAdministration2011,32(11)线.具体是利用(D)一乳酸甲酯或(D)一乳酸乙酯为原料先与对甲苯磺酰氯反应生成(R)一2一(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯,再与2一甲基一6一乙基苯胺反应得到S一(一)一N一(2一甲基一6一乙基苯基)丙氨酸酯.然后与还原剂C反应得到S一(一)一N一(1一甲基一2一羟乙基)一2一甲基一6一乙基苯胺,进一步与氯乙酰氯酰化,最后甲基化得到(S)一异丙甲草胺.整个过程无需拆分,但由于酰基化的选择性等问题使总收率不能令人满意,工业化生产的成本仍较高.2.3亚胺的不对称加氢合成法该方法是目前研究和采用较多的合成路线,其技术难点是手性催化剂的合成.包文娟等6介绍了精异丙甲草胺的不对称催化合成研究开发过程.从Rlof等人提出的4种可能的反应路线:烯胺氢化,(R)一甲氧基异丙醇衍生物(MOA)的亲核取代,亚胺(MEA)氢化,直接催化烃化消旋体的甲氧基异丙醇中,结合实现催化步骤,合成步骤的难易程度.以及合成成本进行比较,发现对映选择性催化是至关重要的一步,同时通过综合各种因素分析,HansUlrichBlaser等人决定选择具有较大成功可能性的烯胺氢化和亲核取代反应两条路线.最终HansUlrichBlaser研究小组通过长达l4年坚持不懈的努力终于于1996年首次实现精异丙甲草胺的工业化生产,成为全球第一个采用不对称方法工业合成的手性农药.吴明荣等同介绍了一种以甲酰基二茂铁为起始原料,经过二甲胺基二茂铁基乙腈的合成,1一二甲胺基一1一二茂铁基乙烷的合成,拆分后得到一种手性催化剂.用于合成精异丙甲草胺;含量96%,对映体过量值(ee)值78%.朱红军等【81发明了一类手性双膦配体及其铱复合催化剂,制备方法及其用途.这些双膦配体是以手性的(R)一(S)一1一二甲胺基乙基二茂铁为原料.通过在丁基锂作用下与二苯基氯化膦反应.继而与二芳基膦烷进行取代反应获得的.这些手性双膦配体分别与三氯化铱的双环辛二烯配合物及四丁基碘化铵,冰醋酸作用,可得到亚胺不对称氢化催化剂.用此铱一双膦催化剂催化2一甲基一6一乙基一N一亚甲基苯胺(MEA一亚胺)氢化反应可得到(S)N一(1一甲氧基一2一丙基)一2一甲基一6一乙基苯胺(S)一NAA),ee值可达到86.5%;将(S)一NAA与氯乙酰氯进行酰化反应获得ee值86%的S一异丙甲草胺.本文在使用国外成熟的手性催化剂IrXyliphos进行亚胺不对称加氢的基础上,对其加成反应,加氢反应,酰化反应合成步骤开展了研究和优化试验.3合成试验3.1仪器与原料3.1.1实验原料2一甲基一6一乙基苯胺(MEA),工业品,含量99.5%;甲氧基丙酮(酮醚),工业品,含量I>99.5%;氢气,工业品,含量99.99%,水分0.01%;氯乙酰氯(CAC),工业品,含量99%.二氯含量0.3%.3.1.2实验仪器加热碗,电动搅拌器,电子天平,有机合成标准磨口仪器.3.2制备试验3.2.1StepI:甲氧基丙酮的制备.托.H一H3甲氧基丙酮的制备参照文献gAol,本次试验优化采用的是外购的甲氧基丙酮工业品.3.2.2StepII:亚胺的制备,一剂甲苯,1.05mol酮醚和少量相转移催化剂,升温条件下边反应边回流脱水.气谱中控反应液dMEA含量<O.3%后反应结束.负压脱溶,精馏得到含量99%的亚胺中间体,收率95%(以3.2.3Step111:胺醚的制备一27譬两召一霭PesticideScienceandAdministration2011,32(11)(I:H3H.H2CCH2OCH厂Cal(H,tiCHCHOCH,在高压反应釜中投入计量准确的1nlol亚胺和一定量的IrXyliphos催化剂,碘化钾和乙酸,用氮气和氢气轮流置换各2次,升温至8090,通过调节氢气通量控制釜内压力在4.55.5MPa,并维持该反应条件下进行加氢反应.气谱中控反应液中亚胺含量<0-3%后反应结束,亚胺转化率>/99.5%.脱溶,精馏后得到含量>-99%的胺醚中间体,收率92%(以亚胺计).3.2.4StepIV:精异丙甲草胺的制备H3(i3t,.一(:H(,H在反应瓶中投入计量准确的中间体胺醚,缚酸剂碳酸钠,溶剂甲苯,维持8090下慢慢滴加等mol的氯乙酰氯,滴加完毕后,继续保温反应2h,反应结束.水洗2次后,分去废水,油层负压脱溶,得到含量>196%的精异丙甲草胺原油,ee.值85%,收率92%(以胺醚计).4改进优化实验4.1亚胺合成中反应时间的确定该反应步骤是由MEA和酮醚加成反应得到中间体胺醚,同时反应副产一分子的水,因此如何保证反应生成的水不停的从反应体系中及时移出,是促进反应正向进行的关键.通过选用与水不溶且共沸的甲苯作为溶剂,反应中通过回流分水不停的将反应水从反应体系中分出.通过中控反应液中MEA的含量最终确定了反应的时间为10h,对比数据(表1).表1时间对亚胺合成的影响由上表数据可以看出,反应时间不够,MEA反应不完全;反应时间太长,虽然MEA反应完全,但副反应逐渐增加,收率反而下降了,因此优化后的亚胺反应时间确定为10h,收率达tJ95.4%(以MEA计).4.2胺醚合成中反应温度,压力的确定为了明确反应压力和温度对产品含量和反应收率的影响,我们设计了两因素三水平的正交试验,实验数据(表2).表2温度和压力对胺醚合成的影响由正交试验数据可以看出.温度是影响氢化反应的主要因素,反应压力次之.优化后的最佳反应参数为反应温度8090,反应压力4.55.5MPa.4.3酰化反应中物料配比的确定缩合反应中胺醚和氯乙酰氯的配比对反应有一定的影响,试验优化了不同配比对反应收率和含量的影响,实验数据(表3).表3物料配比对酰化反应的影响由上表数据可以看出,物料配比对反应的收率影响不是很大.如果氯乙酰氯少,胺醚反应不完全,收率下降;如果氯乙酰氯过量,很难通过水洗去除,影响了产品含量,因此优选的物料配比是胺醚:氯乙酰氯=l:1(mol比).一28两,霭蠼PesticideScienceandAdministration2011.32(1l15工艺优化小结5.1通过对亚胺合成中反应时间的优化试验.确定了反应时间为1h.5.2通过对胺醚合成中反应温度,压力的正交优化试验,确定了最佳反应参数为反应温度809O,反应压力4.55.5MPa.5.3通过缩合反应物料配比试验.最佳参数为胺醚:氯乙酰氯=l:1(mol比).参考文献1刘志俊.异丙甲草胺(精异丙甲草胺):拓市场恰逢其时J.山东农药信息,2005,6:2830.20CONNELLPJ,HARMSCT,ALLENJRF.Metolachlor.SmetolachlorandtheirrolewithinsustainableweedmanagementJ.CropProtect,1998,17(3):2072】2.3张玉瑞,徐家俊,张新昌.异丙甲草胺合成技术研究J.中国技术专家网,20081015.4高效手性除草剂异丙甲草胺通过鉴定J.今日农药,2009,10:21.5朱红军,李玉峰,陈巍,等.一种合成(S)一异丙甲草胺的新方法P1:CNCN101367746.2009218.6包文娟,吴永果,冯忖,等.精异丙甲草胺的不对称催化合成研究进展J.世界农药,2007,29(Z1):2634.7吴明荣,黄伟定,顾桂烽.精异丙甲草胺的合成研究与开发C.第十届全国农药交流会论文集,2010:2024.8朱红军,李玉峰,于国权,等.一类手性双膦配体及其铱复合催化剂,制备方法及在不对称氢化合成(S)一异丙甲草胺中的应用P:CN101857612A.20101013.9杨桂秋,于春睿,于秀兰,等.甲氧基丙酮的合成J.沈阳化工学院,2004,18(2):9799.10陈明,乔凯,苏杰,等.1一甲氧基一2一丙醇催化脱氢制备甲氧基丙酮.当代化工,2005,34(4):238240.-?-+一+-+一+溴大刹将暂停乐暴属澳大利亚农药和兽药管理局(APVMA)建议暂停有机磷杀虫/杀螨剂乐果的产品登记.APVMA指出,最近的残留和膳食风险评估发现,在很多作物上乐果的残留量超出了1月份颁布的健康标准.管理局指出,一些被检测者的农药接触剂量超过了急性安全参考剂量,因此降低而不是超过安全极限才能保护消费者的健康.作为可能是暂停该农药使用的第一步,