长时程增强(LTP)及其与学习记忆的关系.doc

长时程增强（LTP）及其与学习记忆的关系摘要：海马突触活性的长时程增强(1ong-term potentiation，LTP)作为突触可塑性的研究模型，认为是与学习记忆密切相关的神经突触可塑性的生物学基础。 本文综述了长时程增强及其与学习记忆的关系。关键词：海马 长时程增强 学习 记忆Longterm Potentiation (LTP) and the Relationship between LTP and Learning, MemoryAbstractLongterm potentiation(LTP)of synaptic activity in the hippocampus is the most widely researched model of synaptic plasticity, which is believed to underlie the brain function of learning and memory. The reports review1ong-term potentiation (LTP) and the relationship between LTP and learning, memory.Keyword: Hippocampus, Longterm potentiation (LTP), Learning, Memory前 言在神经生物学领域中，与学习、记忆有关的突触机制一直就是人们最关注的问题之一。早在20世纪中中期Cajal就已经提出学习、记忆是由于突触反复被兴奋引起的传递效率的改变。虽然这一假说在理论上成立，但早期的实验却一直未能证明这一点。直到二十世纪六七十年代，Bliss和Lomo研究发现在海马这个被认为在学习过程中起重要作用的脑区中的兴奋性通路上给予短暂的重复刺激，将引起突触传递增强，在无损伤的动物体实验中，这种增强效应将维持数小，甚至数周1-3，这种突触传递的增强被称作突触传递长时程增强(Long-term potentiation, LTP)。在神经科学领域，LTP是两个神经元传递信息中的长期增强，长时程增强(Long-term potentiation, LTP)是由于这些神经元同时的刺激而引起的。正是考虑到神经元是通过化学突触进行信息的传递有及记忆是储存于这些突触中5，所以人们广泛地认为LTP与LTD是形成学习与记忆基础的主要分子机制6。长时程增强(Long-term potentiation, LTP)的发现，不仅为高等动物脑内活动依赖性突触可塑性提供了有力证据，而且为在突触水平上研究学习记忆的神经机制提供了一个理想模型。传统认为LTP是由单个突触诱发的N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体依赖的突触传递效能的持续升高；现认为LTP是指对单突触重复刺激或两组突触以协同方式共同活化而产生的谷氨酸盐兴奋性突触后反应增强4。也就是说：LTP 产生于当几个输入几乎同步到达突触后神经元时，是短时记忆的最佳基础。海马LTP与记忆机制、联合性学习的机制相关。长时程增强(Long-term potentiation, LTP)与长时程记忆（long-term memory,LTM）有许多共同点，比如二者都能被快速诱导，各自都依赖于新蛋白质的合成，都有联合特性，都能持续好几个月等等6，基于这些因素，使得长时程增强(Long-term potentiation, LTP)得以被人们作为学习细胞机制的最佳候选物。因此长时程增强(Long-term potentiation, LTP)可能能解释从所有哺乳动物所具有相对简单经典性条件作用到更为复杂的人类的同水平的认知能力等多种类型的学习6。自从Terje Lmo在1966年第一次在兔子海马中发现以来7，长时程增强(Long-term potentiation, LTP)一直是一个研究热点。现在的大多数的有关长时程增强(Long-term potentiation, LTP)的研究是来更好地理解它的甚而生物学，而其它的研究主要是想找出LTP与形为记忆的因果联系。还有一些人是想通过开发一些方法、药理学或其它类似的方法来以增强LTP来提高学习与记忆能力。1 形成历史1.1早期的学习理论19世纪，神经解剖学家Santiago Ramn y Cajal提出：记忆可能储存于神经元间的相互联系中。到20世纪末，科学家们一致认为成年人大脑的神经元的数量关没有随年龄的增大而有显著的增加。这就使的神经生物学家们更加相信记忆并不是由于新神经元产生而引起的8。由于这种认识，就需要解释在没有新神经元形成的情况下，记忆是怎么形成的。西班牙神经解剖学家Santiago Ramn y Cajal最早提出，学习的机制并不要求形成新的神经元。在他于是1994出版的Croonian Lecture书中提到，记忆可能是能过加强已经存在的神经元间的联系来提高它们间信息交流的效率8。由Donald Hebb于1949年提出Hebbian理论，作为对Ramn y Cajas思想的回应，进一步提出，细胞可通过增加新的联系或进行代谢改变来加强信息交流的能力。目前，虽然这些有关记忆形成的理论得以很好的建立，但是这些前辈相对于他们那个年代更具有远见：因为19世纪末和20世纪初期的神经学家和心理学家并没有阐明动物学习的生物基础所需要的神经电生理技术。直到20世纪中叶才有了这些技术，也就是在同一时期发现了长时程增强(Long-term potentiation, LTP)。1.2长时程增强(Long-term potentiation, LTP)的发现长时程增强(Long-term potentiation, LTP)是在兔子海马中首次发现。在人类，海马位于颞叶内侧。Terje Lmo于1966年在挪威奥斯陆的Per Andersen实验室第一次观察到长时程增强(Long-term potentiation, LTP)。在这个实验室，Terje Lmo用麻醉兔子进行了了一系列的神经电生理学实验，发现了海马在短期记忆中的角色。在实验中，正如预料，突触前纤维，一个对perforant通路纤维的单一的电刺激脉冲在齿状回细胞（突触后细胞）引起了一个EPSP。但Lmo没想到的是，如果他第一次对突触前纤维应用一串高频率刺激时，突触后细胞地这些单脉冲刺激的反应将会在一个长时间内得到加强。当应用这样的一串刺激时，随后的单脉冲刺激更强，这样就延长了突触细胞EPSPs。一个高频率刺激能产生一个突触后细胞对随后单脉冲反应的长效增强的现象，最初被命名为LTP（long-lasting potentiation）92 长时程增强(Long-term potentiation, LTP)类型自从海马最初在兔子海马中发现以来，长时程增强(Long-term potentiation, LTP)已经在许多其它神经结构中观察到，其中包括大脑皮层、小脑、杏仁核以用其它结构中。Robert Malenka 认为长时程增强(Long-term potentiation, LTP)可能发生在所有的哺乳动物大脑的兴奋性突触中。大脑不同区域显示不同的形式或种类的LTP。这些神经元间显示的特定的LTP依赖于许多因素，比如有机体的年龄、一些特殊细胞表达的信号通路上的分子以及信号通路的多样性等等。由于它的可预见性和能够稳定的诱导长时程增强(Long-term potentiation, LTP)，所以海马CA1区已经成为了一个哺乳动物长时程增强(Long-term potentiation, LTP)研究的典型位置。尤其是成年动物海马CA1区NMDA受体依赖性长时程增强(Long-term potentiation, LTP)更是一个最广泛的研究类型，当然也是本文的焦点。3 长时程增强(Long-term potentiation, LTP)的特征NMDA受体依赖性长时程增强(Long-term potentiation, LTP)表现出三个主要的特征：（1）协同性（Cooperativity）：诱导长时程增强(Long-term potentiation, LTP)需要很多纤维同时被激活；（2）联合性（Associativity）：有关的纤维和突触后神经元需要以联合的形式一起活动；（3）特异性（Input-Specificity）：所诱导的长时程增强(Long-term potentiation, LTP)对被激活的通路是特异的，在其他通路上不产生长时程增强(Long-term potentiation, LTP)。4 长时程增强(Long-term potentiation, LTP)形成机制长时程增强(Long-term potentiation, LTP)的全过程包括诱导和维持两个阶段，一般称其为诱导期和维持期(或表达期)。诱导期是指强直刺激后诱发反应逐渐增大直至达最大值的发展过程，而维持期是指诱发反应达最大值之后的持续过程。由于不同脑区的LTP或同一部位不同刺激参数引起的LTP，它们的诱导期与维持期的时间长短并不相同，所以一般又将LTP形成早期(半小时左右)称为早时相LTP (early-phase LTP , E2-LTP)，将其后的阶段称为晚时相LTP ( late-phase LTP ,L-LTP) 。关于E-LTP 和L-LTP在时间的划分上并不十分严格，这与不同研究单位使用的标准不完全相同或在不同脑区获得的研究结果并非完全一致有关。研究发现,LTP的诱导期与维持期有着不同的形成机制10。5 长时程增强(Long-term potentiation, LTP)与学习记忆5.1 LTP与行为记忆的关系尽管细胞培养中的突触的LTP好像为学习与记忆提供了一个完美的底物，但是对于长时程增强(Long-term potentiation, LTP)对形为记忆的作用即在整个机体水平上的学习还不能简单从体外研究中推断。所以还需做进一步的研究证明LTP是否是活体动物学习与记忆的一个必要条件。5.2 LTP在空间记忆中的角色水迷宫实验测试被用来证明NMDA受体在建立空间记忆中的必要性。Richard Morris于1986年提供了第一手的资料证明长时程增强(Long-term potentiation, LTP)的确是体内记忆形成所必需的11。同样，Susumu Tonegawa于是1996年证明海马CA1区是活体老鼠空间记忆形成的关键12。海马NMDA受体活性的增强也能产生增强的LTP和空间学习的整体提高。2001年，Joe Tsien培育了一个通过海马中高表达NR2B亚基而具有NMDA受体功能增强品系的小鼠13。结果绰号为Doogie 小鼠的聪明小鼠不仅长时程增强(Long-term potentiation, LTP)较强而且在空间学习任务中也表现出色。这进一步加强了LTP对海马依赖性记忆形成中的重要性。Gruart 等14报告, 在用声音引起小鼠的瞬膜条件反射实验中, 声音引起眨眼的同时, 在海马区记录到突触后场电位(postsynaptic field potential) 的增强. Whitlock 等15在经过抑制性躲避训练(inhibitory avoidance training)的大鼠海马中, 检测到突触后场电位增强, AMPA 受体的GluR1/2 亚单位数量的增加，以及GluR1 的Ser831磷酸化程度增加。这些变化与高频电刺激诱发的LTP的变化相同。Pastalkova 等16的实验表明，用激酶(PKMz)的专一的抑制剂阻断大鼠海马已形成的晚期LTP(L-LTP)，能使贮存的空间记忆丧失。大鼠在训练中学习到的躲避电击位置的记忆与L-LTP一起消失了。这些实验直接表明, LTP是学习和记忆形成的机制的重要作用。参考文献1Cajal S. R. Histologie du Systeme Nerveux de IHomme et des Vertebres .Vol (Paris :Maloine) ,1911 :9932Hebb D. O. The Organization of Behavior. 19493Eccles J . C. The Neurophysiological Basis of Mind. The Principles of Neurophysiology . ,Oxford : Clarendon Press ,1953 :3144Scott MT. Cognition :Long-term potentiation J . Am J Psych ,2000 ,157 (4) :4922498.5Boron, Walter F. Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch. Elsevier/Saunders. 6Cooke SF, Bliss TV. Plasticity in the human central nervous system. Brain,2006,129 (Pt 7): 165973. 7Terje Lmo. The discovery of long-term potentiation. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003,358 (1432): 61720.8Ramn y Cajal, Santiago. The Croonian Lecture: La Fine Structure des Centres Nerveux. Proceedings of the Royal Society of London ,1894,55: 444468. 9Bliss T, Lmo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol ,1973,232 (2): 33156. 10 Bliss TV , Collingridge GL . A synaptic model of memory :long-term potentiation in t he hippocamp us J . Nature,1993,361(6407) :31 - 39.11 Morris R, Anderson E, Lynch G, et al.Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5. Nature,1986, 319 (6056): 7746.12 McHugh T, Blum K, Tsien J