肝硬化细菌移位.ppt

肝硬化细菌移位研究进展 细菌移位是指肠道内微生物通过肠粘膜屏障进入肠壁组织 肠系膜淋巴结 门静脉及全身各脏器的过程 肝硬化患者由于肠道转运功能减弱 肠道细菌过度生长等原因引起肠粘膜通透性增加 使肠粘膜屏障功能受损 导致细菌移位和内毒素血症的发生 从而发生自发性细菌性腹膜炎或菌血症 临床上肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎发病率达10 25 由于细菌移位常并发凝血紊乱 肾功能异常及多器官功能衰竭 导致肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎感染死亡率高达30 WolochowH etal Hepatology 1990 12 776 781 肠道微菌群 正常成人胃肠道中存在超过500种 大于10个细菌 其组成与数量随部位的不同而有差别 其中绝大多数分布于结肠 正常菌群中的厌氧菌 如双歧杆菌 黏附于肠上皮表面 形成一菌膜屏障层 能抑制内源性与外源性潜在致病菌对肠上皮细胞的黏附与增殖 另一方面 肠道内双歧杆菌 乳酸杆菌等益生菌可通过竞争营养和受体部位 分泌抗生素物质 如亲脂分子 小菌素 过氧化氢等 产生限制性生理环境 如pH 氧化还原电位与针对其他细菌的代谢毒物 以及作用于编码存活基因的信号分子等机制抑制肠道外源性致病菌生长 肝硬化细菌移位的机制 肠道细菌过度生长肠道屏障的损害局部免疫防御机制改变 肠道细菌过度生长肠道细菌因素尤其是肠道细菌过度生长 为发生肝硬化细菌移位机制的关键环节 Owens等的动物试验证实 一肠段中某细菌株的数量与MLN中该菌株的数量呈正相关 提示细菌过度生长 intestinalbacterialovergrowth IBO 是细菌移位的一个重要危险因素 GuarnerC etal Hepatol 1997 26 6 1372 1378 大量研究显示 在正常肠道中 虽然厌氧菌的数量占绝对优势 但它极少移位 同时它还能限制肠内其他细菌的增殖 过度生长与细菌移位 相比之下 需氧革兰阴性菌很容易移位 肝硬化患者易发生肠道厌氧性革兰氏阴性细菌过度生长 且与肝硬化细菌移位及自发性细菌性腹膜炎密切相关 LlovetJM etal JHepatol 1998 28 2 307 313 近来的研究证实肠道细菌过度生长可能为肠动力减弱导致肠道转运延迟所致 但肝硬化发生肠道转运延迟的原因尚不明确 目前把其机制归因于交感刺激 NO合成物的增加 肠壁结构的损害及肠道氧化物的损伤等几方面 在实验条件下发现氧化物可损伤并削弱胃肠动力 而给予抗氧化剂治疗可纠正这种损害 SharmaM etal Pharmacology 2000 60 2 90 96 肠道屏障在肝硬化大鼠中也发现并不是所有的过度生长的肠道细菌均会移位至肠系膜淋巴结 也可能为肠道屏障的结构和 或功能的改变 门脉高压所致的肠道血流淤滞等因素导致的肠粘膜对肠道细菌通透性增高所致 伴有细菌感染的肝硬化患者肠道通透性增加 对肝硬化门脉高压动物模型研究发现 肠粘膜缺氧导致肠粘膜氧化物损伤 并可使肠道通透性增加引起细菌移位 给予肝硬化大鼠抗氧化剂治疗 可有效预防回肠和结肠粘膜损伤 减少细菌移位的发生 ChivaM etal EurJGastroenterolHepatol 2003 15 2 145 150ChivaM etal JHepatol 2002 37 4 456 462 免疫系统改变正常情况下 肠菌移位人MLN可启动一局部免疫应答 在原位被单个核细胞杀死 若局部或全身免疫防御机制不能发挥作用 则BT可启动全身免疫应答 可以认为 在肝硬化患者中 局部肠粘膜免疫系统的肠相关淋巴组织 gut associatedlymphoidtissue GALT 水平 Toll样受体 Toll likereceptor TLR 表达及胞吞能力的改变与BT的发生密切相关 GALT是人体最大的免疫器官 由派伊尔小结 Peyer spatch 固有层淋巴细胞 包括Dc 上皮内淋巴细胞与MLN这4个部分组成 可受肠道微生物增殖的影响 暴露于腔内微生物可使上皮内淋巴细胞增多 使滤泡与固有层内出现生发中心 血清IgG升高 这是肠道防御中的的一项重要机制 发生细菌移位的肝硬化患者由于肝功能损害等原因常合并有免疫系统的改变 肝硬化患者常出现免疫防御机制低下 包括肠壁局部免疫防御能力下降 网状内皮系统功能减弱 腹水调理素活性降低以及中性粒细胞功能失常 由于肠壁局部免疫防御机制低下 使肠道过度生长的细菌较易进入肠系膜淋巴结 并通过MLN进入淋巴 血液循环系统 而机体对循环系统及腹水中的细菌及细菌产物清除能力下降 从而发生肠道细菌移位引起的感染 细菌移位被认为是肝硬化患者肠源性细菌感染如自发性细菌性腹膜炎发病机制的关键因素 然而 一些研究提出细菌移位不仅会导致肝硬化患者发生自发性细菌性腹膜炎 还会激发免疫系统活性 并引起高动力循环状态的紊乱 这可能为细菌产物的释放如从活菌或非活性细菌释放的内毒素和细菌DNA 以及由此引起的病理生理作用 细菌移位的病理生理 Garcia TsaoG etal BestPractResClinGastroenterol 2004 18 2 353 372 AlbillosA etal GastroenterolHepatol 2001 24 9 450 453 自发性细菌性腹膜炎和肾功能不全肝硬化细菌移位的常见后果为菌血症和自发性细菌性腹膜炎 近50 的肝硬化患者于入院时发现合并有细菌感染 而且其院内死亡率高于未合并细菌感染者 由于作为诊断性腹穿常规化 腹水感染的诊断规范标准化及无肾毒性的第三代头孢类抗生素的广泛应用 使得自发性细菌腹膜炎能得到及时有效的治疗 使预后得到很大改善 ToledoC etal Hepatology 1993 17 2 251 257 尽管大部分自发性细菌性腹膜炎得到了较好的诊治 但相当多患者还是发生了肝性脑病 败血症以及进行性肾功能衰竭 有些发生了肝肾综合症甚至死亡 细菌感染是肝硬化患者肾功能衰竭的主要原因 约1 3患有自发性细菌性腹膜炎的患者发生肾功能损害 其中合并有肾功能衰竭者院内死亡率为50 而无肾功能衰竭患者仅为6 由于合并细菌感染 可使NO和促炎性反应因子如肿瘤坏死因子 过度产生 进而使肾功能衰竭进一步加重 研究发现给予抗肿瘤坏死因子 及抗生素治疗 可降低合并细菌性腹膜炎的肝硬化大鼠的死亡率 免疫系统活性细菌移位和菌血症的发生可使细胞因子激活 以及促炎性因子如肿瘤坏死因子 和白介素 6的释放 细菌产物如内毒素和细菌DNA可使未合并细菌感染的肝硬化患者免疫系统激活 研究表明近一半伴有腹水的肝硬化患者血浆内毒素水平增高 细菌内毒素促进肝脏合成内毒素结合蛋白 后者可促使内毒素与CD14结合 进而诱导细胞因子的产生 对于血浆内毒素水平较高的肝硬化患者 给予诺氟沙星可使显著增强的免疫活性有所改善 这表明肠道细菌产物可使未合并细菌感染的伴有腹水的肝硬化患者免疫系统激活 肝硬化患者血浆及腹水中可检测到细菌DNA片段 自动核苷酸序列证实这些DNA片段来至Escherichiacoli杆菌 而Ecoli杆菌是导致肝硬化患者发生自发性细菌性腹膜炎的最常见原因 细菌DNA可激活免疫系统 Francesetal 研究表明血及腹水中均发现细菌DNA的肝硬化患者与无细菌DNA的患者相比 腹水中单核 巨噬细胞的细胞因子产物显著增高 研究表明细菌DNA除了可以作为肝硬化患者存活率的预测指标外 它也是细菌感染后产生过多细胞因子的原因 并可促使肝硬化患者发生肾功能不全 肝硬化患者高动力循环状态肝硬化患者高动力循环主要表现为心输出量增加 心率加快和血容量增加 以及动脉血压 体循环阻力降低 高动力循环起始原因可能是外周和内脏的动脉血管的扩张 当然与依前列醇 肾上腺调控蛋白 高血糖素 P物质等血管扩张因子产生增多相关 但NO的合成增加似乎是肝硬化患者血液动力学改变的最主要原因 肝硬化患者内毒素血症与血浆NO代谢产物之间有着直接联系 内毒素血症通过刺激产生NO在肝硬化高动力循环中起重要作用 同时也促进促炎性细胞因子尤其是可使肝硬化患者发生高动力状态的肿瘤坏死因子 的合成 目前预防肝硬化细菌移位的主要措施有 1 调整肠道内菌群研究表明使用微生态制剂 可以通过调整肠道内的菌群 抑制肠道细菌过度生长 病理研究发现补充微生态制剂可减轻肝硬化时肝细胞损伤及细胞器变形程度 减慢假小叶的形成速度以及改善肠粘膜屏障功能 因此有学者主张补充益生菌调整肠道内环境 应作为预防肝病细菌移位的常规辅助疗法 肝硬化细菌移位的预防 NanjiAA etal ProcSocExpBiolMed 1994 205 3 243 247 2 选择性肠道去污染由于发生细菌移位的细菌绝大部分为肠道革兰氏阴性杆菌 通过应用针对革兰氏阴性杆菌的抗生素 对治疗因肠道细菌移位而引起的肠源性感染有着重要意义 口服抗生素可抑制肝硬化肠道细菌过度生长 并显著降低自发性细菌性腹膜炎的发病率 但预防性使用抗生素可能导致细菌选择性抗生素耐受 目前尚未在临床上得到广泛认可和应用 GinesP etal Hepatology 1990 12 716 724 3 促胃肠动力给予伴有腹水的肝硬化大鼠促动力药如西沙比利 可有效抑制肠道细菌过度生长 减少细菌移位的发生 并曾应用于肝硬化患者防治肠道细菌过度生长 但由于西沙比利等药物的副作用 限制了促动力药物在预防肠道细菌移位方面的应用 PardoA etal Hepatology 2000 31 4 858 863 4 改善肠道组织的氧供改善氧供 是保护肠道粘膜屏障的基础措施 肠粘膜对灌注不足特别敏感 并由此可发生肠粘膜氧化物损害 普萘洛尔对降低门脉压力有一定作用 可使肠道微循环障碍得以改善 从而减轻肠粘膜的损伤 恢复肠粘膜屏障的功能 Perez ParamoM etal Hepatology 2000 31 1 43 48 5 补充胆汁酸有研究表明胆汁酸有抑制细菌生长的作用 细菌可使肠腔内结合胆汁酸去结合 结合胆汁酸在去结合过程可有效抑制肠道细菌 肝硬化患者胆汁分泌显著减少 补充胆汁酸可增加肝硬化胆汁分泌速度增加 使肠腔结合胆汁酸浓度恢复至正常水平 从而抑制肠道细菌过度生长 降低细菌移位发生率 Lorenzo ZunigaV etal Hepatology 2003 37 551 557 当前国内外研究人