肝癌诊疗规范肝癌靶区勾画原则及放疗进展.ppt

肝癌诊疗规范放射治疗靶区勾画原则及进展 解放军302医院肿瘤放射治疗中心李玉2014年4月2日 世界卫生组织 WHO 在2014年2月3日发表了 全球癌症报告2014 研究称2012年全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加 新增癌症病例有近一半出现在亚洲 其中大部分在中国 2012年 中国新增癌症病例高居第一位 在肝 食道 胃和肺等4种恶性肿瘤中 中国新增病例和死亡人数均居世界首位 背景资料 2014全球癌症报告 2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡 其中 中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡 分别占全球总量的21 9 和26 8 2014全球癌症报告 我国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率肝癌位于第4位 我国肝癌发病现状 我国肿瘤登记地区恶性肿瘤死亡率肝癌位于第2位 我国肝癌死亡现状 我国肝癌患者的肝病背景 C期53 9 B期27 1 D期2 6 A期15 3 我国肝癌患者的BCLC分期情况 数据来源于2008 2009中国肝癌特征和治疗分析调研 确诊时 大多数HCC患者已达BCLC中晚期 80 78 的HCC患者伴有肝脏疾病 以乙肝为主 中国肝癌患者的临床特征 目前对原发性肝癌的治疗仍以外科手术治疗为主要手段 但手术切除只占有20 左右 根治性切除可是5年生存率达到50 但这些都是高选择的病人 术后3年复发率为40 50 5年转移及复发率在60 70 左右 肝癌5年生存率发达国家为6 发展中国家为5 SurgOncol 2007 141 5 589 587 ShimadaK J AnnSurgOncol 2007 14 8 2337 2347 肝癌治疗现状 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 美国国家综合癌症网 NCCN 肝癌临床实践指南 美国肝病研究协会 AASLD 肝癌临床治疗指南 欧洲 EASL EORTC 肝癌临床实践指南 巴塞罗那 BCLC 肝癌分期和治疗策略 亚太肝病学会 APASL 肝癌治疗指南 日本肝脏病学会 JSH 共识肝癌治疗策略 因为肝癌的复杂性 众多治疗指南没有一个能符合我国国情 所以不能被我国完全接受 为规范我国原发性肝癌的临床诊疗行为 进一步提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后 卫生部组织专家经过认真的研究和讨论 2011年9月制定并颁布了 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 肝癌病因和发病机理 肝炎病毒感染和肝硬化霉菌及其毒素亚硝胺类化合物 酒精等寄生虫感染 藻类遗传因素 病毒性肝炎 肝癌患者中约有1 3有慢性肝炎史肝癌高发区人群HBsAg阳性率 低发肝癌患者血清HBV标志物阳性率达90 免疫组化法示肝癌细胞中有HBsAg存在HBVDNA序列可整合到宿主肝细胞的DNA中HBV的X基因可改变肝细胞基因的表达HCV与肝癌发病密切相关肝炎病毒是促癌因素之一 肝硬化肝癌患者合并肝硬化占50 90 肝癌合并乙肝后肝硬化的类型 大结节性肝硬化肝硬化发展为肝癌 10 20 左右恶变的原因 坏死 增生 不典型性增生 肝细胞癌 黄曲霉毒素代谢产物黄曲霉毒素B1有强烈致癌作用 动物实验 化学物质 苯并芘 六氯芘 氯仿 亚硝胺类 偶氮芥类 酒精 有机氯农药 寄生虫 肝吸虫病 胆管细胞癌多种因素协同作用 肝炎病毒为主 病理 小癌型直径 3cm不超过2个瘤结节 界限清楚 结节型直径 5cm直径大小不等呈多个散在的圆形 椭圆型结节 巨块型直径 5cm单块 多块或融合的巨大实体肿块 弥漫型癌结节极小或无明显结节 癌组织弥漫分布 大体形态分类 细胞分型肝细胞型 占90 由肝细胞发展而来胆管细胞型 少见 由胆管上皮细胞发展而来混合型 更少见 癌细胞呈过渡形态 病理 1 血行转移肝内转移 最早 最常见 门脉癌栓肝外转移 肺最多见 次之肾上腺 骨 主动脉旁淋巴结 脑等2 淋巴转移 肝门淋巴结最多 胰 脾 主动脉旁 锁骨上3 种植转移 少见 腹膜 横膈 盆腔 转移途径肝脏肿瘤向外播撒 肝癌脑转移 肝癌脑转移率虽然非常低 国外1916例尸检报告肝癌脑转移率为2 文献统计肝癌脑转移率为0 6 其它部位肿瘤肝转移 原发性肝癌的筛查监测及诊断我国肝癌发病病因复杂 主要有肝炎病毒感染 由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要 因此 肝癌的早期筛查和早期监测尤为重要 常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白 alpha fetoprotein AFP 和肝脏超声检查 US 对于 40岁的男性或 50岁女性 具有HBV和 或HCV感染 嗜酒 合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群 一般是每隔6个月进行一次检查 2010版AASLD指南不将AFP作为筛查指标 欧美学者认为AFP的敏感性和特异性不高 但我国HCC与HBV感染有关 与西方国家多为HCV 酒精和代谢性因素不同 仍将AFP作为常规监测筛查的指标 标准仍以病理学诊断为诊断金标准 国内外公认的所有实体肿瘤中 惟有HCC可采用临床诊断标准 同时满足以下条件中的1 2 1 两项或者1 2 2 3三项时 可确立HCC 1 具有肝硬化以及HBV 或 HCV感染的证据 2 典型HCC影像学特征 CT和 或 MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化 而静脉期或延迟期快速洗脱 1 如果肝脏占位直径 2cm CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征 即可诊断HCC 2 如果肝脏占位直径为1 2cm 则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征 方可诊断HCC 3 血清AFP 400ug L持续1个月或 200ug L持续2个月 并排除其他原因引起的AFP升高 包括妊娠 生殖系胚胎源性肿瘤 活动性肝病及继发性肝癌等 尽管制定了HCC临床诊断标准 但由于疾病的多样性和不确定性 临床上具体病例仍需仔细鉴别 严密追踪或建议做选择性肝动脉造影或进行肝穿刺活检 诊断 原发性肝癌诊断流程 原发性肝癌诊断流程中可以看出 CTMRDSA相互结合效果更佳明确 肝癌局部治疗 手术治疗非手术治疗放射治疗 化疗激素治疗免疫疗法分子靶向治疗 肝癌系统治疗 肝癌治疗 综合系统治疗是肝癌治疗的趋势我国HCC患者发现时多为中晚期 多有慢性肝病的背景 单一手术或其他治疗难以解决所有问题 有必要采取多学科综合治疗 肝癌的治疗已由原来的单一治疗步入了多学科综合系统治疗 治疗趋势一定会大大提高我国原发性肝癌患者长期生存率 降低病死率 如一直以来 外科大夫对肝脏肿瘤个个以手术切除为首选 现在经过对患者进行综合的评价和客观的分析 包括肿瘤的大小 数目以及有没有远处器官的转移和患者的全身情况等 手术治疗已成为肝癌综合治疗方法中的选择之一 肝癌治疗 肝癌多学科综合治疗模式建议 肝切术后生存率自90年代以来未有明显提高 60年代至90年代 肝癌手术治疗后生存率明显提高 但90年代至今 尽管诊断 治疗 手术技术等均有改善 但患者的生存率却未有明显进步 1998 2008 1988 1997 1978 1987 1968 1977 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 生存时间 月 0 20 40 60 80 100 术后累积生存率 复旦大学中山医院数据 手术疗效 肝移植术后可提高生存率 但复发率高也不容小视 5年生存率达65 78 DFS 无疾病生存期 LDLT 活体肝移植 DDLT 尸体肝移植 P 0 05 MelloulE etal SeminOncol 2012 39 4 510 21 肝移植疗效 2002年的香港及巴塞罗那研究奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的基础 3年总体生存率 262 29 1持续客观有效率 3 6个月 351 39 2 1 LlovetJM etal Lancet 2002 359 1734 9 2 LoC M etal Hepatology 2002 35 1164 71 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 6 18 12 30 24 36 0 42 介入治疗2002年巴萨罗那分期奠定了介入治疗在肝癌中的地位 远期疗效有限5年生存率欠佳达不到临床治愈 只针对局部的治疗措施难以栓塞肿瘤的全部供血血管引起的肿瘤缺血会反馈刺激肿瘤血管的进一步生长治疗后VEGF水平的升高影响HCC预后 介入治疗 射频消融 RFA 微波消融 MWA 冷冻治疗 Cryoablation 高功率超声聚焦消融 HIFU 无水乙醇注射治疗 PEI 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 消融治疗 总生存率 射频消融与手术切除接近 MinamiY etal IntJHepatol 2011 104685 Epub2011May11 射频消融后局部复发率1 7 41 MinamiY etal IntJHepatol 2011 104685 Epub2011May11 以上数据都是高选择符合适应症的患者疗效 然而真正实际疗效由于适应症把握的不当 远远达不到数据所报 消融治疗 适应症不严 消融治疗 技术的毁灭 2012EASL指南 欧洲肝脏病研究协会 不推荐采用系统化疗药物治疗肝癌 EASL EORTCclinicalpracticeguidelines managementofhepatocellularcarcinoma JHepatol 2012 56 4 908 43 肝癌化疗 EACH研究 FOLFOX4方案 对比多柔比星治疗晚期HCC的随机 开放 多中心 期临床研究 OS 总生存期 TTP 至肿瘤进展时间 FOLFOX4方案 奥沙利铂 5 氟尿嘧啶 亚叶酸钙 OinS etal JClinOncol 2010 28 15s suppl abstr4008 FOLFOX4方案优于多柔比星方案 化疗研究最新进展 EACH研究FOLFOX4方案优于多柔比星方案 1 GigliaJL etal CancerControl 2010 17 2 120 9 2 NowakA etal CochraneDatabaseSystRev 2004 3 CD001024 3 BeckerG etal Hepatology 2007 45 1 9 15 支持他莫昔芬组 支持对照组 安慰剂或无治疗 总体效应检测 Z 0 86 P 0 39 异质性 Chi2 1214 df 9 P 0 21 I2 26 激素治疗 未证实获益 目前 在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞 1 GigliaJL etal CancerControl 2010 17 2 120 9 2 ThomasMB etal AnnSurgOncol 2008 15 4 1008 14 免疫疗法 探索中 AlejandroF MariaER CarlosR etal SeminLiverDis 2010 30 61 74 BCLC分期和治疗策略 2010 消融术 0期PST0 Child PughA级 极早期 0 1HCC 2cm原位癌 早期 A 1个HCC或3个结节 3cm PST0 晚期 C 门脉侵犯 N1 M1 PST1 2 终末期 D 肝移植 TACE 手术切除 根治疗法 姑息疗法 相关疾病 有 无 3个结节 3cm 升高 正常 1个HCC 门脉压力 胆红素 D期PST 2 Child PughC级 HCC 中期 B 多结节 PST0 A C期PST0 2 Child PughA B级 索拉非尼 靶向药物BCLC分期和治疗策略 2010 推荐索拉非尼作为晚期HCC标准治疗 尽管索拉菲尼在肝癌的治疗中备受关注 但仍不能满足亚太地区的需求 多数患者由于药物成本及副作用 无法使用索拉菲尼进行治疗 研究表明 服用索拉菲尼 100 出现毒副作用 72 5 因毒副作用减少索拉菲尼用量 41 因毒副作用永久停止服用 停药原因分别是手足综合征 血小板降低 高血压 低磷血症 中性粒细胞减少 EurJCancer 2011 47 2117 2127 由于肝癌的恶性程度高 进展迅速 对于不能手术切除的原发性肝癌目前尚没有具明显优势的治疗手段 需要包括放疗在内的多学科综合治疗体系共同应对放疗与手术 放疗与TACE 以及放疗与系统性药物的结合已成为治疗原发性肝癌肝内或肝外病灶的重要组成部分 卫生部原发性肝癌放射治疗规范2011 肝癌放射治疗 随着科学技术及对肝脏的认识的发展 肝癌放射治疗在最近10年得到重新肯定 治疗疗效已经得到业内认可 并作为中晚期患者的治疗手段 在原发性肝癌诊治指南中得到推荐 估计有65 的原发性肝癌患者在某一阶段需要放射治疗 放射治疗 放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一20世纪90年代以前 由于放疗的效果差 且对肝脏损伤也大 因此HCC患者较少进行放疗90年代中期之后 现代精确放疗技术的发展 出现了三维适形放疗 3DCRT 调强适形放疗 IMRT 和立体定向放疗 SBRT 等技术 为放疗治疗肝癌提供了新的机会国内 外学者已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除 经过选择的HCC患者 放疗后3年生存率可达25 30 自1956年Ariel应用外照射治疗肝癌至今已50多年历史放射治疗技术经历了全肝照射 局部照射 全肝移动条照射等不同的过程肝脏被认为是放射治疗 禁区 全肝的放射耐受剂量一般不超过30Gy 全肝移动条照射 实际上肝癌属于放射敏感肿瘤 敏感性相当于低分化鳞癌 如鼻咽癌 随着CT的普及 电脑处理图像技术突飞猛进 放射治疗设备和影像学的进步 精确放疗成为可能三维适形放疗 3D CRT 是应用最为广泛的立体定向放疗系统 通过共面或非共面高能射线束入射形状的调整 形成与靶区三维空间形状相符合的剂量分布 此技术可减少正常肝组织损伤 同时提升肿瘤剂量 目前已得到普遍认可 一般认为 下述肝癌患者可考虑放疗 肿瘤局限 因肝功能不佳不能进行手术切除或肿瘤位于重要解剖结构 在技术上无法切除或患者拒绝手术另外 对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗 以控制疼痛或缓解压迫等 主要适用于下列情况 一般情况好 如KPS 70分 肝功能Child PughA级 单个病灶手术后有残留病灶者需要肝脏局部肿瘤处理 否则会产生严重的并发症 如肝门的梗阻 门静脉和肝静脉的瘤栓远处转移灶的姑息治疗 如淋巴结转移 肾上腺转移及骨转移 可减轻患者的症状 改善生活质量 作为肝癌综合治疗的重要手段 放疗的适应证如下 限于肝内HCC 放疗联合肝动脉介入治疗 提高有效率和生存率HCC伴癌栓 对于外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓放疗可延长患者生存HCC伴淋巴结转移 延长淋巴结转移患者的生存期HCC肾上腺转移 缓解肾上腺转移患者出现的症状HCC骨转移 缓解骨转移患者的症状 提高生存质量ICC 延长切除术后切缘阳性和不能切除ICC患者的生存期 肝癌放疗绝对禁忌症 肝癌放疗绝对禁忌症 肝功能Child PughC 大分割照射 如每次5Gy 每周照射3次 总剂量50Gy 对肿瘤的杀灭效应强 但是对正常肝脏的放射损伤也大常规分割放射 如2Gy 次 每日1次 每周照射5次 总剂量50 62Gy 正常肝脏的耐受性好 对肿瘤也有明显的抑制哪种分割方法更好 还需进一步的临床实践和研究比较 但是对需要在短期缓解临床症状的患者 更适用于大分割放疗 因为肿瘤的退缩较快 症状改善明显 对需要在短期缓解临床症状的患者更适于大分割放疗 肝癌放疗剂量 RTOG 放疗肿瘤研究组 qd 每天 ADR 多柔比星 ChengSH LinYM ChuangVP etal Apilotstudyofthree dimensionalconformalradiotherapyinunresectablehepatocellularcarcinoma JGastroenterolHepatol1999 14 1025 1033 国外放射治疗还参考肝癌术前ICG实验 肝大部分位于右季肋区和腹上区 小部分达左季肋区肝大部分被肋所掩盖 仅在腹上区的左 右肋弓之间有小部分露于剑突下在呼吸时肝可随膈肌上下移动 两个呼吸间肝脏动度为 2 6 23 7mm 左右为 0 1 5 9mm前后为 2 2 5 9mm上下为 0 2 11 7mm 肝脏解剖位置及动度 靶区勾画 1486 9 大体肿瘤的范围 GTV 采用CT和MRI图像融合技术 结合TACE后的碘油沉积来确定 PET CT在肝癌在靶区勾画中作用 PET CT在肝癌治疗中作用 目前PET中最常用的显像剂为18F2FDG 氟代脱氧葡萄糖 利用18F FDG与葡萄糖的分子结构相似性行代谢显像 肿瘤组织葡萄糖代谢活跃 表现为肿瘤组织的高摄取 肝脏本身就是糖原储存地 本身对F FDG聚集程度较高 进而使得分化好的恶性肿瘤与肝脏本身对比不明显 有时无法显示 对原发肝细胞癌的诊断研究指出 原取发性肝细胞癌PET诊断的敏感性仅有50 左右 分化好的恶性肝脏肿瘤与肝脏本身对比不明显 有时无法显示PET CT在肝癌放射治疗中靶区勾画没有太大参考作用 1 患者治疗前准确分期2 预后评估提供有意义的信息 基因表达方面高摄取FDG的肝脏肿瘤病灶较低摄取的肝脏肿瘤病灶有更强的生物侵袭性 分化程度低 肝脏肿瘤病与灶正常肝脏组织SUV比值 1 5者生存期明显缩短 3 疗效评价PET CT 血管造影DSA CT分析肿瘤残留病灶检出的灵敏度和准确度分别为 PET CT血管造影DSACT灵敏度90 3 93 6 61 3 准确度92 3 96 2 75 PET CT在肝癌治疗中作用 2 5 6 7 实施放疗前先进行TACE 再重新评估 进一步放射治疗 这种方案具有以下好处 发现和治疗小的肝癌病灶肿瘤靶区的认定完成放疗计划实施前的验证可能推迟肝内的局部播散 延缓肝内出现播散的时间 TECA在肝癌治疗中作用 靶区定位 临床肿瘤体积 CTV 为GTV外加5 10mm计划体积 PTV 在使用ABC装置条件下为CTV外加6mm 在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定 在没有使用ABC时靶区外放情况 计划体积 PTV 在CTV基础上左右方向外扩 6 9mm前后方向外扩 9 12mm向上外扩 10mm向下外扩 19 21mm 1486 放疗技术 剂量学比较的结果显示 与3DCRT比较 IMRT放疗的靶区剂量适形性更好 且正常肝脏的受照剂量减小因此一般先用3DCRT技术 如果达不到剂量学的要求 则用IMRT技术IMRT更适用于下述患者 肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射或患者的肝硬化严重 不能耐受大剂量照射时 急性期 放疗期间 毒副作用主要包括 厌食 恶心 呕吐 较严重的有上消化道出血急性肝功能损害 胆红素升高 血清ALT升高骨髓抑制急性肝损伤往往可逆 易修复 放疗的后期 4个月内 损伤主要是放射诱导的肝病 RILD 临床表现和诊断标准如下 已接受过肝脏高剂量的放疗在放疗结束后发生临床表现有两种 典型的RILD 发病快 短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大 伴AKP 正常值的2倍 或ALT 正常值的5倍非典型RILD 仅有肝脏功能的损伤 没有肝脏肿大和腹水能排除肝肿瘤发展造成的临床症状和肝功能损害 RILD是一种严重的放射并发症 不可逆 一旦发生 死亡率高达80 治疗主要是对症治疗预防是关键 照射剂量限制在耐受范围内 国人为22Gy 国内资料表明我国肝癌患者肝脏的耐受剂量 全肝平均剂量 是 Chlild PughA级患者23Gy Chlild PughB级患者可能是6Gy 避免RILD发生的关键是在设计放疗计划时 把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内 RILD的诱因 包括原有的肝脏功能差 如Child PughB级肝脏的受照体积大 剂量高同时伴发血管的癌栓 如门静脉和下腔静脉的癌栓如果放疗的同时使用TACE 则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1个月另外 在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者 如 RTOGII级肝损伤 如继续放疗 则以后发生RILD的几率可高达60 因此 对此类患者应停止放疗 避免治疗后RILD的出现 小结 2011年卫生部颁布的原发性诊疗规范中的放射治疗