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第十一章 弥漫性肺间质疾病 第一节 概述 弥漫性间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)是以肺泡壁为主并包括肺泡周围组织及其相邻支撑结构病变的一组疾病群。病变可波及细支气管。 由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺顺应性降低,导致肺容量减少和限制性通气障碍。此外, 细支气管炎变以及肺小血管闭塞引起通气/血流比例失调和弥散能力降低, 最终发生低氧血症和呼吸衰竭。本组疾病有以下临床特点:活动后呼吸困难; X 线胸片可见双肺弥漫性阴影; 肺功能表现为限制性通气功能障碍、 弥散功能降低和肺泡动脉血氧分压差(A-aDO2)增大; 组织学显示不同程度的纤维化和炎变伴或不伴肺实质肉芽肿或继发性血管病变。 【病因和发病机制】 一、病因及分类 引起ILD的病因很多,可达180种以上。由于其异质性,迄今缺乏理想的分类方法,一般按已知病因和未明病因分为两大类,见表2-11-1。 表2-11-1 弥漫性间质性肺疾病的主要病因机不可失 已明病因 未明病因 (以下主要表现为肺泡炎、间质性改变和纤维化) 石棉 特发性肺纤维化 烟尘、有害气体 胶原血管病 药物(抗生素)和化疗药 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性 放射线 脊柱炎、系统性硬化症、干燥综合征,多发 吸入性肺炎 性肌炎和皮肌炎 急性呼吸窘迫综合征后 肺泡出血综合征 Goodpasture综合征、特发性肺含铁血黄 素沉着症 肺泡蛋白沉积症 嗜酸细胞性肺炎 淋巴管平滑肌瘤病 淀粉样变 遗传性疾病 结节性硬化症、神经纤维瘤病、Niemann- pick病(类脂组织细胞增多症)Gaucher病 (角苷脂贮积病)Hermansky-pudlak综合征 胃肠及肝脏病 Crohn病、原发性胆管硬化症、慢性活动 性肝炎、溃疡性结肠炎、脏器移植 (以下表现为肺泡炎、间质性病变和纤维化伴有肉芽肿) 外源性过敏性肺泡炎(有 机粉尘) 铍肺、矽肺(无机粉尘) 结节病 朗罕氏细胞肉芽肿病(嗜酸细胞 肉芽肿) 肉芽肿性血管炎 Wegeners肉芽肿、churg-strauss 综合征、类淋巴瘤样肉芽肿 支气管中心性肉芽肿病 近年来,在上述分类的基础上, 有学者将弥漫性肺间质病从临床角度按不同病因分成六大类别,即: 特发性肺纤维化; 胶原血管/结缔组织病和肺 -肾综合征; 肉芽肿性疾病; 吸入性病因; 遗传性病因; 特殊病因。 该分类法逐渐被临床医生接受。二、发病机制ILD的发病机制目前尚不十分清楚。随着细胞生物学和分子生物学技术的进展,越来越认识到细胞因子介导的细胞和细胞间相互作用在决定肺泡炎和纤维化的结果上起重要作用。虽然引起弥漫性肺间质病的病因不同,但其发病都从肺泡炎开始,以纤维化告终。目前认为其主要过程如下: 在不同病因的作用下首先表现为肺泡上皮和血管内皮损伤及血液中蛋白成分漏出,形成肺泡炎的初始阶段; 病变进一步发展使炎症细胞、免疫效应细胞进入肺内并释放介质; 在前述细胞及其释放介质的作用下,成纤维细胞活化、增殖及产生胶原和细胞外基质,形成纤维化。研究表明,ILD 早期型肺泡上皮细胞受损或丧失、型肺泡细胞增生、血管内皮细胞受损,肺泡内可有各种炎症细胞浸润。损伤后活化的型上皮细胞增加转化生长因子(TGF-)的分泌,以趋化单核/巨噬细胞。肺血管内皮细胞受损并产生舒血管物质,使血管通透性增加,肺循环中凝血酶、纤维连结素(FN)、血小板衍生生长因子(PDGF)及胰岛素样生长因子 - 1(IGF-1)等活性物质不断进入肺内。在肺泡炎阶段, 各种炎症和免疫效应细胞与细胞因子网络间产生复杂的相互作用,最终通过刺激成纤维细胞增殖并产生胶原导致肺纤维化。不同疾病的发病机制也有差异。在特发性肺纤维化,活化的巨噬细胞释放出中性粒细胞趋化因子,吸引中性粒细胞至下呼吸道,引起以中性粒细胞增加为主的肺泡炎。 属于中性粒细胞肺泡炎的疾病还有家族性肺纤维化、胶原血管病伴肺间质纤维化、石棉肺等。在结节病,活化的巨噬细胞主要通过释放白介素1从外周血将辅助T 淋巴细胞趋化入肺内并活化增殖,形成淋巴细胞性肺泡炎。属于本类的还有外源性过敏性肺泡炎、铍肺等。在肺泡炎阶段或肺纤维化早期主要以型胶原增加为主,如能除去病因、接受治疗,其病变可能逆转;随后病变转为慢性,以型胶原沉积为主,导致不可逆转的肺纤维化。如病变进行性加重,间质内胶原组织紊乱,镜检可见大量纤维组织增生,肺泡隔破坏, 形成囊性纤维化,甚至进一步肺泡结构完全损害,形成广泛无功能的蜂窝肺。 【诊 断】 一、临床表现 不同病因引起的ILD其发病年龄不同,儿童和老人均可患此病。最突出的症状是进行性气短和干咳,部分患者有不同程度的乏力、食欲不振、体重减轻和关节痛等临床表现。在疾病早期,体检可无阳性所见。随着病情进展, 患者表现为呼吸急促,部分患者可见杵状指(趾)。常可在双肺于吸气时听到velcro音。晚期, 主要发展为以低氧为主的呼吸衰竭。 二、胸部影像学 是诊断ILD重要的手段。早期肺泡炎在X线胸片呈磨玻璃样阴影;病变进一步发展,双肺显示弥漫性斑点结节状、网状或网状结节状阴影,严重者出现蜂窝肺。部分患者肺容积缩小。HRCT对早期肺纤维化及蜂窝肺有很大的诊断价值。 三、呼吸功能检查 表现为限制性通气功能障碍,如肺活量和肺总量减低, 残气量随病情进展而减低。肺顺应性差,弥散功能降低。中晚期出现通气与血流比例失调, 因而出现低氧血症,并引起代偿性过度通气导致低碳酸血症。 四、支气管肺泡灌洗 应用纤维支气管镜对右肺中叶或左肺舌叶用生理盐水进行局部灌洗,收集回收液并对其中细胞成分及有关物质进行分析,为肺疾病的诊断、鉴别诊断和治疗提供有价值的参考资料。非吸烟健康者支气管肺泡灌洗液细胞总数为5-10106个/ml,其中肺泡巨噬细胞占85%-90%,淋巴细胞占10%-15%, 中性和嗜酸粒细胞仅占1%以下。ILD患者的效应细胞总数可达正常的2-3倍,细胞类型比例因病而异。表现为中性粒细胞增多的主要疾病有特发性肺纤维化、 胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等;表现为淋巴细胞增多的主要疾病有结节病、过敏性肺泡炎、慢性铍肺等。灌洗液呈牛乳样外观提示肺泡蛋白沉着症。此外,瘤细胞、白血病细胞、卡氏肺囊孢子虫、含铁血黄素吞噬细胞的检查对ILD的病因诊断和鉴别诊断很有价值。 五、血液检查 对间质性肺疾病的诊断价值有限。 但血清血管紧张素转换酶检查对结节病诊断,血清抗原沉淀抗体检查对外源性过敏性肺泡炎的诊断意义较大。 六、肺活检 主要有用纤维支气管镜进行经支气管肺活检和电视胸腔镜肺活检或局部开胸、在直视下有选择地摘取较大的肺组织等取材方法,对组织标本进行病理检查以明确诊断。 通过对患者进行上述前三项检查,基本可诊断是否患有弥漫性间质性肺病; 进行后三项或更多的检查,目的是明确病因。 第二节 特发性肺纤维化 特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF),是原因不明的慢性肺间质病中较为常见的代表性疾病。欧洲学者称其为隐原性致纤维化性肺泡炎(Cryptogenic fibrosing alveolitis,CFA)。本病临床上多表现为进行性呼吸困难伴有刺激性干咳,双肺闻及velcro音,常有杵状指(趾),胸部X线示双肺弥漫性网状阴影,肺功能为限制性通气障碍。病情一般进行性发展,最终因呼吸衰竭导致死亡。 【病因和发病机制】 IPF的直接致病因子尚不清楚。迄今已有一些关于家族性肺纤维化的报告, 因此遗传因素或先天性易感因子的存在可能与本病的发病有关,尤其是第14对染色体上的特异基因可能是IPF的高危因素。此外,病毒感染或某些有毒物质是否与本病的发病有关,尚需进一步的研究。 IPF的发病过程可概括为肺泡的免疫和炎症反应、肺实质损伤和受损肺泡修复(纤维化)三个环节,而慢性炎症则是基本的病理基础。在不明病因的作用下, 首先被激活的是肺泡巨噬细胞。 被激活的肺泡巨噬细胞可释放中性粒细胞趋化因子和许多间质细胞的生长因子、纤维连结素、损伤上皮细胞的毒性氧化物等。 巨噬细胞的上述介质可趋化中性粒细胞至肺泡并破坏肺泡壁,在肺泡炎的形成中起关键作用。同时, 局部淋巴结在识别病因抗原后使特异性淋巴细胞发生克隆性增生,增生活化的淋巴细胞再循环到肺脏,启动特异性免疫反应。疾病的早期,肺泡内常见淋巴细胞增高;重症进展期中性粒细胞明显增加。 大量募集至肺泡的各种炎症细胞引起肺泡免疫性炎症反应和炎症细胞释放的毒性氧化物、蛋白酶类、细胞粘附分子及细胞毒等造成广泛的肺损伤。在肺损伤的同时,复杂的修复和纤维化过程也在进行。在肺泡巨噬细胞等细胞释放生成因子的作用下,合成型胶原的成纤维细胞异常增殖和活化并随病程进展而持续。病程早期期胶原含量增加,此后型胶原含量增高,使型/型比值逐渐降低,胶原代谢失常。大量型胶原的沉积,使肺纤维化不断进展,伴有平滑肌细胞的增殖,肺内血管也被累及。正常的肺泡毁损,形成大片瘢痕组织,最终形成蜂窝肺。 【病 理】传统的IPF病理分类由liebow提出,即:普通型间质性肺炎(UIP),脱屑型间质性肺炎(DIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BIP或BOOP)、淋巴样间质性肺炎(LIP)和巨细胞型间质性肺炎(GIP)。但现已明确,LIP代表了一种与免疫缺陷相关的淋巴增殖性疾病,GIP是吸入重金属尘肺的表现,二者均不属“特发性”,而BIP 主要表现为肺泡腔内而并非间质病变,因此,1998年由Katzenstein和Myers提出新的病理分类,即UIP、DIP/ 呼吸性细支气管炎间质性肺病(RBILD)、急性间质性肺炎(AIP,Hamman-Rich病) 和非特异性间质性肺炎(NSIP)四亚组。2000年,美国胸科学会和欧洲呼吸学会组织专家委员会,对 IPF达成新共识。认为IPF病理所见应符合UIP,其他亚组不属于IPF,应与 UIP区别开来(见表2-11-2)。 表2-11-2 UIP、DIP、AIP和NSIP的病理特征 病理特点 UIP DIP/RBILD AIP NSIP 时相分布 多变 一致 一致 一致 间质炎症 少 少 少 突出 胶原沉积 有,灶状 多变,弥漫(DIP) 无 多变,弥漫性 灶状,轻微(RBILD) 成纤维细胞增殖灶 明显 无 弥漫性 偶见,弥漫或罕见 BOOP 无 无 无 偶见,灶性 镜下蜂窝变 有 无 无 罕见 肺泡腔内AM聚集 偶见 有,弥漫性(DIP) 无 偶见 灶状 细支气管周围 灶状 透明膜 无 无 偶见、灶状 无 【临床表现】 男女发病率相仿,好发于40岁以后。起病隐袭,进行性呼吸困难是最突出的症状,尤其是活动后呼吸困难更为明显。部分病人有不同程度的咳嗽,主要为干咳或有少许白色粘液痰。可出现食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等症状。疾病早期,可能查不到肺部体征。随着病情进展可出现呼吸浅快、紫绀,吸气时双肺中下野可闻及Velcro音。杵状指(趾)多见。 【实验室和特殊检查】 一、胸部影像学 是诊断本病的重要依据。双肺可见弥漫性间质病变阴影,以中下肺野边缘部位为著。早期为磨玻璃样变化,随后出现结节与网状影。结节大小不等, 可分为粟粒(直径2mm)、小结节(2-3mm)、中结节(3-5mm)。常为结节、 线状及网状影共存。晚期出现蜂窝肺,肺容积缩小。一般不累及胸膜。在疾病早期普通胸片未见异常时, CT则可能发现异常病灶。 二、肺功能检查 表现为限制性通气功能障碍,肺活量、肺总量减少,弥散功能降低,A-aDO2增大,肺顺应性下降。动脉血气分析为低氧血症,常伴有二氧化碳降低, 后者由低氧引起的肺泡过度通气所致。 三、纤维支气管镜检查 纤支镜检查主要目的是为排除其他疾患,如结节病、结核病、新生物等。纤支镜直接观察多无异常发现。支气管肺泡灌洗液中细胞成分因病期同可有差异。疾病早期也可能出现淋巴细胞轻度增多,随疾病进展则表现为中性粒细胞增高。 四、肺组织活检 本项检查可为IPF诊断提供重要病理依据。 但由于这是一种创伤性检查,会给病人带来不同程度的痛苦,因此,对年老体弱、呼吸功能很差及拒绝做活检者根据临床所见和上述三项检查并排除其他致病原因后基本可作出临床诊断。 【诊断和鉴别诊断】 IPF临床诊断的主要标准为: 排除其他引起间质性肺病的病因。 肺功能呈限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍。 HRCT见两肺底基底部网状阴影, 小范围轻微磨玻璃样低透明度。 TBLB和BAL不支持其他疾病诊断。次要诊断标准是: 年龄大于50岁。 隐匿起病,不能解释的运动后呼吸困难。 疾病持续时间大于3个月。 双肺底可闻及Velcro音。如符合全部主要标准和次要标准中的3项,IPF临床诊断的正确性明显增加。 IPF的确诊需要外科手术肺活检。 【治疗】 目前,对IPF尚缺乏有效的治疗方法。临床上常用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂,但效果并不满意。一、糖皮质激素 常用泼尼松,起始治疗剂量每天可用1mg/kg口服, 假若客观表现有进步,2-3周后逐渐减至30-40mg/d,密切观察3-6个月，若病情稳定,渐减至15-30mg/d的维持量,可继续服用1年或更久。 若无客观确实的疗效,治疗剂量2-3周后即较迅速减至维持量,加用免疫抑制剂或停用。二、免疫抑制剂 目前使用较多的有环磷酰胺、氨甲喋呤和6-硫基嘌呤等。 环磷酰胺一般用量为100-150mg/d,口服,应注意周围血白细胞计数要不低于4109/L。疗程视病情反应,总量可达8-12g。氨甲喋呤口服较为方便。可采用每周一次10mg 的给药方法。 三、其他对症治疗措施 氧气疗法治疗低氧血症,改善右心功能和及时控制细菌和真菌性肺部继发感染都是十分重要的。 四、肺移植 近年来IPF已成为单肺移植的公认对象, 我国和技术先进的国家已经开展并收到了一定的效果。 【预 后】 IPF因其发病原因未明,治疗措施尚未能改变其自然病程。大部分患者存活时间为3-5年。 第三节 结节病 结节病(Sarcoidosis)是一种病因未明、多器官受累的肉芽肿性疾病。任何器官均可受累,但以肺脏和胸内淋巴结受累最常见。本病特征性的病理所见为淋巴细胞和单核-巨噬细胞集聚及非干酪性类上皮肉芽肿形成。 结节病多见于中、青年人,女性发病率略高于男性,寒冷地区和国家较多,热带地区较少。美国年发病率11/10万-40/10万,北欧地区年发病率为17.6/10万-20 /10万,日本为20/10万左右。该病在我国并不少见,但目前尚无确切的流行病学资料。 结节病多呈自限性,大多预后良好,当可能出现器官衰竭危险或病变呈慢性进展时,糖皮质激素是主要治疗手段。 【病因和发病机制】 病因尚不清楚。家系研究表明,结节病具有遗传易感性,但遗传方式不明确,说明易感性可能是多基因的,且与环境因素有关。许多学者认为本病为感染性病原所致, 但至今尚无令人信服的原发感染因素的证据。目前多认为结节病是在不明病因的作用下T辅助细胞1/T辅助细胞2(Th1/Th2)出现自身免疫反应的结果。大量研究资料表明,CD4+ T淋巴细胞和单核-巨噬细胞激活、增殖为主的细胞免疫功能增加在发病中起重要作用。其基本病理过程可分为三个阶段。 肺泡炎阶段:在未明抗原的刺激下,肺泡内巨噬细胞和CD4+ T淋巴细胞被激活,巨噬细胞不仅具有捕捉抗原、处理抗原向T 淋巴细胞呈递抗原信息的能力,而且还可以分泌白介素-1(IL-1),激活T淋巴细胞并促其增殖。激活的T淋巴细胞一方面分泌IL-2再激活其他T淋巴细胞,另一方面分泌单核细胞趋化因子(MCF)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等,使单核细胞和巨噬细胞不断在肺泡内集聚,形成结节病的早期病理变化肺泡炎。 非干酪性坏死肉芽肿形成:随着病变进展,肺泡炎的细胞成分不断减少,而由单核细胞及巨噬细胞转变的类上皮细胞逐渐增多, 在促进肉芽肿形成的多种细胞因子作用下 ,典型的非干酪性坏死肉芽肿逐渐形成。间质纤维化:后期,在巨噬细胞释放的纤维连结素和纤维母细胞生长因子(FGF) 及肉芽肿局部的肿瘤坏死因子(TNF-)和转化生长因子-(TGF-)等作用下, 大量成纤维细胞增殖并与细胞外基质粘附,最终形成纤维化。 很多结节病患者肉芽肿炎症可以完全消散,主要是由于Th1 免疫反应有效地消除了未明抗原。在肉芽肿中还可见细胞凋亡的小体,提示凋亡也是肉芽肿消散的机制之一。总之,结节病是未明抗原与机体免疫相互作用的结果, 如果免疫反应不能有效地消除抗原,细胞因子产生失控,病变持续;如消除抗原,细胞因子平衡,则病变得到修复、消退。 【病理】 初发阶段为单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞广泛浸润的肺泡炎,累及肺泡壁和间质。结节病肉芽肿无干酪样病变,可见上皮样细胞聚集,其中有多核巨噬细胞,周围有淋巴细胞。在巨噬细胞的胞浆中可见有包涵体,如卵圆形的舒曼(Schaumann)小体,双折光的结晶和星状小体(Asteroid)。在慢性阶段 ,肉芽肿周围的成纤维细胞胶原化和玻璃样变,成为非特异性纤维化。 【临床表现】 结节病是一种多系统性疾病,临床表现与受累脏器有关。急性者少见, 临床以隐匿的亚急性或慢性起病者常见。结节病缺乏特异性临床表现,约2/3病人无任何症状,而在健康体检时发现。全身症状可能有发热、乏力、消瘦、盗汗等。 一、 胸内结节病 肺门、纵隔淋巴结及肺实质受累最为常见,约占90%以上。可表现为咳嗽、咳痰、胸闷、血痰等。发展成广泛肺纤维化时,可有活动后气短,甚至发绀。广泛肺气肿可并发自发性气胸。 二、 肺外结节病 结节病累及其他系统及其临床表现见表2-11-3。 表2-11-3 结节病累及肺外系统及其临床表现 器官/系统 发生率（%） 主要临床表现 眼 20-25 虹膜睫状体炎,角膜、结膜炎,急性色素层炎 皮肤 20-25 结节性红斑、冻疮样狼疮、斑疹、丘疹 表浅淋巴结 20-30 多为轻度肿大,活动佳,无触痛 肝脾 10-20 肝肿大、脾肿大 神经系统 10 颅神经麻庳,神经肌病,脑肿瘤,脑膜炎 骨关节 5-10 多发性关节炎、指骨囊性变 心脏 5 心律失常 内分泌系统 2-10 高钙血症 【实验室和特殊检查】 一、 血液检查 活动进展期可有白细胞减少,贫血、血沉增快。 近半数患者血清球蛋白(和)增加、白蛋白减少。血钙增高,血清碱性磷酸酶增高。血尿酸增高反映肾功能减退。血清血管紧张素转换酶(SACE)增高(正常值为17.6-34u/ml)对本病诊断有一定价值。 二、 结核菌素试验 约2/3的结节病患者对5IU的PPD皮肤试验无反应或呈弱反应。 三、 Kveim抗原试验 以急性结节病患者的脾或淋巴结的生理盐水悬液作抗原,取 0.1-0.2ml作皮内注射,4-6周局部形成结节。再将结节组织作切片检查, 发现无干酪坏死性的肉芽肿即可作出诊断,阳性率75%-85%。因无标准抗原,应用受限。 四、 支气管肺泡灌洗液检查 在肺泡炎阶段,BALF中细胞总数增加,以T 淋巴细胞增加为主,且CD4+、CD4+/CD8+比值明显增加。当淋巴细胞分数大于28%时,提示病变活动。 五、 活体组织检查 取皮肤病灶、淋巴结和经纤维支气管镜进行肺活检作病理检查,可获得诊断。 六、 X线检查 胸部X线是诊断胸内结节病最常见、最重要的方法。胸内结节病的 X线表现可分为4型或期。 0期 肺部X线检查阴性,肺部清晰。 期 两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大,常伴右气管旁淋巴结肿大,约占51%。 期 肺门淋巴结肿大,伴肺浸润。肺部疾病广泛对称地分布于两侧,呈1-3mm 的结节状、点状或絮状阴影。少数病例可分布在一侧肺或某些肺段。病灶可在1-2年内逐渐吸收,或发展成肺间质纤维化,约占25%。 期 仅见肺部浸润或纤维化,而无肺门淋巴结肿大,约占15%(也有将肺进行性纤维化列为期)。 以上分期不反映疾病发展顺序的规律。 七、 67Ga肺扫描 67Ga扫描是诊断活动性结节病较为敏感的指标之一。67Ga能被活化的巨噬细胞摄取,因此,其聚集程度能反映病变的活动性和范围,但无特异性。 【诊断和鉴别诊断】 结节病的诊断取决于相应的临床表现及组织活检,并除外其他肉芽肿性疾病。我国目前的诊断标准是: 胸片示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大(偶见单侧),伴或不伴肺内网状、结节状、片状阴影。必要时参考胸部CT进行分期。 组织活检证实或符合结节病。 Kveim试验阳性。 结核菌素试验呈阴性或弱阳性。 高血钙、高尿钙,碱性磷酸酶增高,血浆免疫球蛋白增高,BALF中T淋巴细胞及CD4+/CD8+比值增高。 SACE活性增高。具有、或、者,可诊断结节病。第、 条为重要参考指标。 结节病活动性的判定可分为: 有活动:病情进展,SACE活性增高,免疫球蛋白增高或血沉增快。BALF中淋巴细胞分数和CD4+/CD8+比值明显增加。67Ga扫描阳性。无活动:临床稳定或好转,上述客观指标基本正常。 结节病需与下列疾病进行鉴别: 一、肺门淋巴结结核 患者较年轻,常有结核中毒症状,结核菌素试验阳性,肺门淋巴结肿大多为单侧性,可见钙化。肺部可见原发结核病灶。 二、淋巴瘤 常见发热、贫血、消瘦等全身症状,胸内肿大淋巴结多为单侧或双侧不对称性,有时可出现纵隔压迫症状。淋巴结活检可资鉴别。 三、肺门转移性肿瘤 肺门淋巴结肿大多为单侧或双侧不对称性,有原发肿瘤的临床表现。 四、其他肉芽肿性疾病 矽肺、外源性过敏性肺泡炎、 铍肺等能引起肺部肉芽肿性病变的疾病,均应结合临床和检查资料与结节病进行鉴别。 【治疗】 由于大多数病人可自行缓解,因此对病情稳定、无症状者不需治疗。出现下列情况需要进行治疗: 症状持续或进行性肺损害; 器官功能受到危害如眼部严重受累,中枢神经系统或心脏受累,肝、肾功能障碍; 持续性高血钙; 局部激素治疗无效的后或前葡萄膜炎; 垂体病变; 肌病; 可触及的脾肿大或有脾功亢进证据如血小板减少等; 明显乏力、体重下降、毁容性皮肤损害及淋巴结肿大。 一、肾上腺皮质激素治疗 是治疗结节病的主要手段,能迅速改善症状及逆转器官功能障碍,对慢性结节病可预防或阻止进行性肺纤维化。最初剂量一般为泼尼松40mg/d,2周后减至30mg/d,此后每周减5mg/d至15mg/d,并维持6-8个月。以后每2-4周减2.5mg/d,总疗程一年或更长。长期服用肾上腺皮质激素应注意其副作用。 吸入激素对防止进行性肺损伤无效,故不推荐使用。 二、氯喹 适用于皮肤粘膜受损为主的结节病,特别是冻疮样狼疮、严重鼻结节病且对肾上腺皮质激素无反应者。初始剂量500mg/d,2周后减半,维持治疗半年。 三、细胞毒制剂 用于肾上腺皮质激素治疗效果不佳的患者。氨甲碟呤、 硫唑嘌呤常用,环磷酰胺用于难治性病例。 【预后】伴结节性红斑的急性结节病(Lofgren综合征)一般可在数周到数月内自行缓解, 预后良好。69%-80%的期结节病患者亦可自行缓解,期的自然缓解率为50-60%,期则较少能自然缓解。慢性进行性结节病可侵犯心、脑重要器官,引起广泛肺纤维化导致患者死亡。本病的病死率约为5%。 第四节 外源性过敏性肺泡炎 外源性过敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis,EAA)为吸入外界有机粉尘所引起的过敏性肺泡炎。组织学特征为肺泡炎和慢性间质性肺炎 ,伴非干酪性肉芽肿,有时累及终末细支气管。临床主要表现为吸入有机粉尘后出现发热、咳嗽、呼吸困难及不同程度的肺功能障碍等。本病有以下四个特点: 吸入有机(多属植物性) 粉尘引起发病; 证明有特异性沉淀抗体; 有肺泡及小气道炎症或类似结节病样的肉芽肿病理改变; 慢性过程可发生肺纤维化。 【病 因】 外源性过敏性肺泡炎多数是在工作场所吸入了植物或动物的有机粉尘所引起。 现已查明能引起特异性沉淀反应的抗原物质已近20种之多,引起过敏性肺泡炎的主要抗原来源和沉淀反应物(抗原)如表2-11-3: 表2-11-3. 各种过敏性肺泡炎的抗原来源和沉淀反应物(抗原) 病 名 抗原来源 沉淀反应物(抗原) 霉草尘肺(农民肺) 发霉枯草 凡尼微小多孢菌 普通嗜热性放线菌 甘蔗渣肺 发霉加热的甘蔗渣 糖嗜热性放线菌 蘑菇培植工人肺 蘑菇堆肥 凡尼微小多孢菌和普通嗜热性放线菌 剥离枫树皮工人肺 发霉枫树皮 树皮假黑粉菌 麦芽工人肺 发霉大麦、麦芽 棒形曲菌 鸟类饲养者肺 鸽、鹦鹉、鸡排泄物 清蛋白或排泻物 垂体粉工人肺 异种垂体粉末 清蛋白、垂体抗原(牛、豚) 小麦象鼻虫病 污染的小麦粉 谷仓象鼻虫 红杉病 发霉的红木锯末 锤束霉菌属金黄担子菌芽 制酪工人肺 发霉的干酪 青霉菌类 软木尘肺 发霉橡皮木软木碎末 发霉软木碎末(抗原未明) 咖啡工人肺 咖啡豆 咖啡豆粉尘 湿化器和空调器肺 湿化和空调系统 嗜热放线菌 中水污染 修整皮毛工人肺 动物皮毛 动物皮毛粉尘 纸浆工人肺 霉木屑 细极链格孢子 本病可见于接触同种抗原的各种不同职业,虽然很多人的职业或爱好与某种抗原有关,但实际上仅有少数人发病,说明个体易感性不同。 【发病机制】外源性过敏性肺泡炎的发病机制目前虽然仍有未明确之处,但以下观点基本被认同。已证实本病有特异的IgG沉淀抗体和免疫复合物(toxic complex)的形成,说明本病发病与抗原-抗体复合物所引起的第型变态反应有关。本病的病理组织学所见类似感染性肉芽肿疾病,初期以淋巴细胞浸润为主,以后形成肉芽肿,符合迟发型型变态反应为主的病理改变。 试管内证明凡尼微小多孢菌以及鸽子的排泄物抗原可使淋巴细胞转化为淋巴母细胞并证明有移动抑制因子(MIF)的产生, 提示细胞免疫也参与本病的发病。动物的实验性过敏性肺泡炎的结果支持型变态反应与本病相关。总之,型型变态反应在本病发病中均起作用，如同某些过敏性疾病一样,有时并不是单纯某一型的变态反应,而是由某一型占主导地位的多种变态反应所引起。过敏性肺泡炎是在肺脏引起以清除异物为目的的机体反应,在清除异物过程中,对不同的异物,机体所发生的变态反应也就会有所不同。 【临床表现】 一、急性型 吸入抗原后4-8小时,出现全身倦怠、恶寒、发热,同时伴有干咳和呼吸困难。查体两肺可闻及捻发音。重症可有紫绀。脱离抗原后12 小时左右, 大部分病例的上述症状开始缓解。有的病例症状可持续一周以上。 二、亚急型 一般由急性发展而来,咳嗽及呼吸困难持续,可有紫绀。 症状可持续数日或数周。主要由于未能脱离吸入性抗原所致。 三、慢性型 发病较隐袭,轻度咳嗽,可有少量痰液,多数病例常被诊为急、慢性支气管炎。由于不断地吸入抗原,病情逐渐加重,气短进行性加重,甚至不能参加劳动。慢性型病例多因不能及时得到诊治和长期未能脱离作业环境而发展为慢性肺间质纤维化,此时双肺可闻及velcro音。杵状指(趾)少见。最终导致呼吸衰竭。 【实验室和特殊检查】 一、血液检查 急性型患者外周血中性粒细胞和淋巴细胞常升高,血沉加快,C反应蛋白和类风湿因子可阳性,血清免疫球蛋白亦可升高。 二、胸部影像学 胸部X线改变较临床症状出现晚些, 大多数病例全肺野可见磨玻璃样改变,甚至出现粟粒样阴影,表现为间质性病变的影像。急性发作时很似肺水肿的X线改变,两侧出现多数腺泡状、边缘模糊的小圆形影像, 全肺野可见到微小的点状或条状影。上述X线所见可在临床症状得到改善后2-3周逐渐消散。 慢性经过或反复发作病例则出现弥漫性肺间质纤维化的X线特征,甚至出现蜂窝样阴影。 三、肺功能检查 急性期肺活量、第一秒用力呼出气量减少,PaO2降低。肺弥散功能降低。症状消失后弥散功能在很长时期不能恢复。慢性型肺活量明显降低,并有不可逆性的限制性通气和弥散功能障碍。 四、特异性抗体检查 血清中可出现有特异性抗原的沉淀抗体,但并不一定所有病例都能获得证明。另外,接触抗原者即使不出现症状,也可能在血清中检出沉淀抗体,有沉淀抗体只能说明已经接触过该抗原物质。 五、抗原皮肤试验 多数病例在注射抗原后15分钟左右可出现皮肤丘疹、 红晕等速发型反应，部分病例在6-8小时后出现明显的发红和硬结,表现为Arthus 反应。迟发型变态应甚少。 六、支气管肺泡灌洗 BALF中细胞总数增加,可达正常的3-5倍;淋巴细胞增高为主,主要是T淋巴细胞;在T淋巴细胞中多数为抑制性T细胞(CD8+),故CD4+/CD8+常小于1。 【诊 断】 本病诊断要点如下: 有吸入有机粉尘的病史; 发热、咳嗽、呼吸困难、 两肺底部闻及捻发音; 胸部X线呈磨玻璃样及微细颗粒状阴影、弥漫性网织或小结节影; 以弥散功能障碍为主并限制性通气功能障碍; 血清沉淀反应阳性; BALF 中淋巴细胞明显增高,CD4/CD81等。必要时可慎重进行吸入激发试验。 肺活组织检查可提高确诊率。 【鉴别诊断】 急性型 主要和支气管哮喘进行鉴别。后者多在吸入抗原后即刻发病,以喘息为主,无发热。双肺哮鸣音,血清IgE升高,胸部X线为过度通气改变等。上述要点可资鉴别。 慢性型 主要和IPF进行鉴别。要点如表2-11-4。 表2-11-4 外源性过敏性肺泡炎与IPF鉴别 EAA IPF 过敏接触史 + - 杵状指(趾) 无或轻微 多有 环境诱发 + - 血清沉淀抗体 + - 组织病理 肉芽肿 UIP BALF 淋巴细胞增多 中性粒细胞增多 【治 疗】 应尽快且仔细地获取病人的职业史、生活环境状况,转移病人脱离致病原, 卧床休息。呼吸困难、紫绀者应予吸氧。抗生素可酌情使用,以防继发感染。一般急性病例在脱离工作环境后数日症状可自行消失,肺功能恢复。重症和亚急性肺泡炎伴明显症状和肺功能损害的病例,除脱离工作环境、避免再吸入抗原外, 可应用肾上腺皮质激素治疗。常用泼尼松口服,剂量30-60mg/d,2-4周后视病情减量以至停药。对慢性、 肺已明显纤维化的病例,激素只能对尚存的部分炎症有效,对已形成的纤维化、蜂窝肺无效。 各种预防措施如收割的干草和谷物应晒干后入仓;饲养禽类的场所经常清洁, 妥善处理鸟粪;湿化器和系统中的水保持清洁,避免污染等措施均有助于本病。 第五节 矽 肺 矽肺(silicosis)是长期吸入含有游离二氧化硅粉尘(简称矽尘)引起的疾病, 主要在肺内引起广泛结节性纤维化。严重者影响呼吸功能,丧失劳动能力, 甚至导致呼吸衰竭,是尘肺中最常见的类型。 【病 因】 二氧化硅广泛存在于构成地壳的岩石之中。游离的二氧化硅结晶以石英、 燧石、方石英、鳞石英和稀少的黑硅石等形式存在。石英在自然界分布最广,因而石英粉尘对人体危害性也就最大。约有95%的矿石含有不同比例的石英。玻璃、耐火材料、搪瓷、陶瓷等工业生产中的原料也含有不同量的石英砂。石英含有97%以上的游离二氧化硅,所以矽肺主要发生在从事接触二氧化硅粉尘的矿工、工人、工程兵和农民中。 生产环境空气中粉尘浓度越高,吸入矽尘量越多,发病率越高,发病亦越快。实验证明,0.5-2m米的粉尘危害性最大。一般接触粉尘短者不到1年,长者10余年可发生矽肺。也有在短期内吸入大量游离矽尘,即使脱离接触,也可能在若干年后出现晚发性矽肺。 【发病机制】 游离二氧化硅颗粒进入肺泡,被聚集在肺淋巴管起始部位的肺巨噬细胞所吞噬。游离二氧化硅对巨噬细胞有明显的毒性作用,巨噬细胞吞噬二氧化硅粉尘后发生巨噬细胞自溶。 目前认为自溶的机制是由于石英与水结合后，石英表面的氢氧化硅基团和巨噬细胞膜脂蛋白结构中的氢原子受体(氧、氮及硫原子)形成氢键,导致吞噬细胞溶酶体崩解,最后细胞膜本身也被破坏。矽尘释出后又被其他巨噬细胞吞噬,如此反复进行。受损或自溶破坏的巨噬细胞释放出“致纤维化形成因子”使纤维母细胞增生， 进而形成胶原纤维。二氧化硅粉尘蓄积在组织间隙内可形成巨噬细胞肉芽肿。 巨噬细胞崩解时释放抗原(二氧化硅),刺激免疫活性细胞产生抗体。抗原抗体反应产生复合物并与补体一起形成玻璃样物质沉积在胶原纤维上,使新形成的结缔组织呈透明样外观。 【病 理】 矽肺的基本病变是矽结节的形成和弥漫性肺间质纤维化。 典型的矽结节为呈同心圆排列的玻璃样变的胶原纤维,位于支气管和血管周围,直径为0.3-1.5mm。肺门淋巴结形成矽结节时,出现淋巴结肿大、硬化,可在其内或周围出现钙化,在X 线胸片上表现为肺门淋巴结“蛋壳样钙化”。 【临床表现】 矽肺的临床表现有三种形式,即慢性、急性和介于二者间的加速性, 与接尘浓度、矽尘含量和接尘时间相关。临床上最常见的是慢性矽肺。 按X线的特征矽肺分为、期。症状和体征在、期矽肺不明显, 期矽肺较为明显。 咳嗽、咳痰多由呼吸道炎症引起,一般痰不多。少数患者可有血痰。前胸常有针刺样痛或闷痛,劳动后加重。呼吸困难的程度与病变范围和进展快慢有关。病变广泛和进展快者,呼吸困难明显。全身症状可有失眠、心悸及胃纳不佳。期矽肺出现大块纤维化时,使肺组织收缩,可有叩诊浊音和气管移位。出现肺气肿时，则两肺下部有过清音,呼吸音减低。伴有慢性支气管炎者可有干湿罗音,偶有杵状指(趾)。 矽肺的进展一般较缓慢。期进展到期约需10-20年。一旦出现结节融合或大块纤维化则进展加快。本病晚期易并发肺结核、肺部感染、COPD和自发性气胸等,可使病情加剧、进展加快。 【实验室和特殊检查】 一、X线检查 胸部X线检查对矽肺诊断是不可缺少的。接触含矽尘量高的患者,常以圆形或类圆形阴影为主,早期出现于两侧中下肺野的内中带,后逐渐向上扩展,亦可出现在两上肺野。含矽尘量低或为混合性粉尘,多以类圆或不规则阴影为主。大阴影一般多见于两肺上野中外带,常呈对称性具跨叶的八字形,其外缘肺透亮度较高。 因大块肺纤维化收缩使肺门上移。肺门阴影密度增加,有时可见“蛋壳样钙化”的淋巴结。胸膜可有增厚、粘连或钙化的改变。 二、肺功能检查 早期患者肺功能损害不明显,晚期可出现限制性通气功能障碍和弥散障碍。主要做为劳动能力鉴定的依据。 【诊断和鉴别诊断】 必须有矽尘作业的职业史为前提,主要以投照合乎要求的X线胸片检查为依据,参考临床表现,进行综合分析,才能确诊。 我国于1986年12月公布了尘肺诊断标准及处理原则,现将尘肺X 线诊断分期的标准叙述如下: 一、无尘肺(代号0) (一) 0 无尘肺的X线表现。 (二) 0+ X线表现尚不够诊断为“”者。 二、一期尘肺(代号) (一) 有密集度1级,即有肯定的,直径在2cm范围内有10 个上下的类圆形小阴影(1cm),分布范围至少在两肺区内(左右肺上中下共6个区)各有一处;或有密度集1 级的不规则小阴影(一群粗细、长短、形态不一的致密阴影),其分布范围不少于两肺区。肺纹理清晰可见。 (二) + 小阴影明显增多,但密集度与分布范围中有一项不够定为“”者。 三、二期尘肺(代号) (一) 有密集度2级,即多量的类圆形或不规则形小阴影, 分布范围超过四个肺区,肺纹理尚可辨认或部分消失;或有密集度3级,即有很多类圆形或不规则阴影,分布范围达到4个肺区,肺纹理部分或全部消失。 (二)+