老年疾病与用药课件.ppt

老年疾病与用药 第1讲老年疾病及用药原则学时 4要求 掌握老年人用药的基本原则 熟悉老年人应慎用或禁用的药物及常见不良反应 了解老年人生理 病理学特点及老年疾病的特点 概述 老年期疾病及特点 老年人的用药问题 复习思考题 概述随着历史的发展 科学的进步 生活水平的提高 世界人口日趋老龄化 这不仅形成了社会结构的改变 同时也为社会经济 政治 医疗保健 教育 家庭均带来了一系列的新问题 发展老年医学已成为当务之急 老年医学 Geriatricmedicine 是临床医学的一个新的分支 研究范围主要是四方面 1 临床医学2 基础医学3 流行病学4 预防医学 老年人年龄结构及老年社会WHO 60岁以上为老年人 60岁以上为老年人口系数大于10 老年型社会 60岁以上为老年人口系数8 10 成年型社会 60岁以上为老年人口系数小于8 年轻型社会 中国现状 2010年 中央财经大学社会保障系主任褚福灵表示 2005年 中国1 人口抽样调查显示 65岁及以上人口达到10045万人 占当年人口的7 7 根据联合国人口老龄化的标准 一个国家60及以上的老年人口占人口总数的比例超过10 或65岁及以上的老年人口占总人口的比例高于7 这个国家就进入老年型社会或老年型国家 根据此标准 说明中国已经处在老龄化阶段 我国人口老龄化特点及分组法特点 绝对数字大 第六次全国人口普查数据显示 截至 年 月 日 岁以上的老年人达 亿 占总人口的 其中 岁以上老年人为 亿 占总人口的 我国是世界上唯一老年人口超过 亿的国家 2 增长速度快 据 国家应对人口老龄化战略研究 课题组预测 年我国老年人口将超过 亿 年达到 亿 年老年人口比例将超过 3 困难老人数量多近 年来 岁以上高龄老年人增加了近一倍 已经超过 万 随着年轻人异地工作 父母与子女异地居住 空巢老人越来越多 年城乡空巢家庭接近 失能半失能老年人已达 多万 4 老龄化先于工业化 发达国家在进入老龄化社会时都实现了工业化 进入后工业化时期 人均国内生产总值一般在 至 万美元之间 目前 万美元左右 而我国现在仍处于工业化 城镇化的进程之中 年进入老龄社会时人均国内生产总值还不足 美元 年才突破 美元 5 老龄化与家庭小型化相伴随 第六次全国人口普查数据显示 目前我国平均每个家庭 人 家庭小型化使家庭养老功能明显弱化 6 老年抚养比快速攀升 年老年抚养比 每百名劳动年龄人口负担老年人的比例 为 大约 个劳动年龄人口负担 个老人 据最新预测 年约 个劳动年龄人口负担 个老人 年约 个劳动年龄人口负担 个老人 分组法 低龄老人 60 69岁中龄老人 70 79岁高龄老人 80岁长寿老人 90岁百岁老人 100岁 年龄组成 时序年龄 取决于出生时期的长短 生物学年龄 取决于人体结构和功能的衰老程度 心理学年龄 受社会因素和心理因素的影响 老年期疾病及其特点随着年龄的增长 老年人器官的功能下降 机体的反应性 代偿功能 免疫力等均降低 年轻人有的病他有 还会患一些老年期特有的病如 老年性痴呆 骨质疏松等 老年期疾病 与增龄 性别 地区 种族 职业 经济条件密切相关 北京 1992 调察结果 前10位的疾病为 高血压 冠心病 白内障 慢支 前列腺病 关节炎 脑卒中 结核病 颈椎病 溃疡病 可导致生活不能自理的6种疾病为 高血压 白内障 脑卒中 冠心病 慢支 骨折 老年期疾病的特点 隐匿性 与机体的反应性不敏感有关 多病性 半数以上的老年患者有两种或两种以上的疾病 不典型性 同样的疾病与年轻人比可有完全不同的表现和病程 发病快 病程短 易恶化 某些脏器的功能可在发病后短期内迅速衰竭 并发症多 i 易出现神经系统症状 ii 易出现水 电解质平衡的紊乱 iii 易并发血栓和栓塞 iv 易并发关节孪缩 褥疮 v 易诱发多器官衰竭 对药物的反应性不同 易出现毒 副作用 个体差异大 老年人的用药问题 一 老年人的药动学特点吸收 肠道血流减少 吸收面积减少30 吸收慢 分布 水分减少 脂肪增加 分布容积变大 代谢 肝血流量减少 代谢能力降低 排泄 肾小球面积减少 肾单位数量减少 排泄能力降低 二 药物的相互作用不良相互作用增加药物不良反应对老年人的危害是应该引起人们充分关注的问题 国外有统计资料显示 住院患者中 发生药物不良反应约为3 其中60岁以上者占40 发生率高出青年组15倍 老年人出现药物不良反应的主要原因1 不对症用药 不但未治好病 反而出现不良反应 2 不注意体质乱用药如 补药 保健药 甚至无适应证用药 3 给药时间 间隔 途径不当 耽误了病情 4 用药剂量过大 不良反应甚至毒性凸现 5 为求速效 使用毒性较强的药物产生中毒 6 中西药调配人员工作失误 误服伪劣药品及未经炮制药品 以及服药方法不当等 也可以造成药物不良反应 7 治病未把握病情好转即停药的 度 长期用药 损害身体 8 用药导致过敏 出现意外险情 9 不适当的合并用药 增加不良反应 10 不注意老年用药禁忌 致损伤重要器官 加速疾病恶化 老年人用药的基本原则1 首先要确定是否需要用药 2 确定合适的剂量 必须作到个体化 3 选择适当的剂型 4 用药尽量简单 5 用药期限及停药都要适当 6 密切注意不良反应 7 定期检查肝 肾功能 电解质及酸碱平衡情况 8 进行血药浓度监测 尤其使用治疗指数低的药物时 9 注意患者对医嘱的顺从性 compliance 老年人合理使用中药的原则1 要强调用药的针对性2 要注意体质差异3 要抓住用药时机4 要时刻注意顾护脾胃5 要谨慎使用药物 应引起注意的老年人常用药物抗生素 青霉素 羧苄青霉素 头孢菌素 氨基糖苷类地高辛 噻嗪类利尿药 消炎止痛药 扑热息痛 阿斯匹林 降压药 受体阻断药 镇静催眠药 抗帕金森病药 抗凝血药 老年人用药的不合理配伍1 布洛芬与氨氯地平合用钙拮抗剂与非类固醇类抗炎药合用 有增加消化道出血的可能 应注意观察临床症状 必要时可停药 2 甲磺酸左氧氟沙星与碳酸钙合用可使甲磺酸左氧氟沙星在胃肠道的吸收减少 从而导致其抗菌作用下降 一般应尽可能避免联合用药 或在服用碳酸钙前后间隔2 4小时使用甲磺酸左氧氟沙星 钙离子是第四凝血因子 布洛芬刺激胃肠道 药物与含金属离子的药物形成络合物 3 甲磺酸左氧氟沙星与氨茶碱合用有可能降低茶碱的清除率 增加其血药浓度 应注意检测血药浓度 必要时可以减量 4 阿司匹林与福辛普利合用阿司匹林可通过抑制前列腺素的合成 减弱福辛普利的降压作用 若血压控制失效 则可考虑增加福辛普利的剂量或减少阿司匹林的剂量 抑制茶碱类在肝中的代谢 有效浓度为10 20ug ml 如果超过 引起毒性反应 抑制体内环氧化酶 从而抑制PG合成 增加PGI2 扩血管 降压 5 整肠生与甲磺酸左氧氟沙星合用后者是抗菌杀菌剂 而整肠生是活菌制剂 两者应避开使用 6 福辛普利与螺内酯合用两者可引起高血钾症 并可能伴有心律不齐或心跳骤停 两者伍用应密切监测血钾 7 西拉普利与格列喹酮两药合用可引起低血糖症 应密切监测血糖 增加胰岛素敏感性 降糖 磺酰脲类降糖药 8 阿司匹林与苯那普利合用阿司匹林抑制前列腺素的合成 减弱苯那普利的降压作用 应在监测血压的情况下 增减苯那普利的用量 9 福辛普利与辛伐他汀合用可导致肌病和严重的高血钾症 应在检测肌指标和血钾的情况下增减两药的用量 四 老年药 抗老年病痛药 人类寻求 长生不老 药已有悠久历史 迄今未达目的 目前市场销售的老年药实际是抗老年病痛药 并非长生不老药 按治疗目的可将它们分为四个方面的药 防止老年化过程药 促进再生或再恢复活力药 纠正老年缺乏症药 减轻老年病痛药 1 防止老年化过程药又称抗衰老药 由于衰老机制的研究及衰老学说的建立尚处在百家争鸣阶段 所以防止衰老的药也有不同 研究较多的是根据衰老的 自由基 学说而提出的抗自由基药 主要是抗氧化剂和抗氧化酶 如维生素E 维生素C 超氧化物歧化酶 SOD 等 这些药物虽有抗氧化作用 但至今未能确证它们有防止衰老之效 2 促再生与恢复活力 revitalisation 药这方面曾经研究的有老年维生素H3 gerovitalH3 它是普鲁卡因制剂 曾认为能恢复体力 思维力 听 视力等 但经多方研究 未能证明其恢复活力作用 3 补充老年缺乏症的药首先是维生素 一般情况下 老年人对维生素需要量与成人相同 对维生素B1 B2的需要且略有减少 因此用多种维生素制剂作老年人的 基本补药 意义不大 或可能起到一些安慰剂作用 性激素主要是雄激素 老年男子 血中雄激素的浓度有所下降 但仍在足够的水平上 雄激素减少和睾丸功能降低是老年男子的一种正常现象 当浓度过低时 补充雄激素可提高性欲和第二性特征 其他情况下补充雄激素难以奏效 一般 雄激素的治疗应用有严格适应证 用它作为防止衰老药是没有根据的 至于雄激素的同化作用及同化甾体药 也不可滥用于老年人作强壮剂 诚然 它们能促进蛋白质合成 强壮骨骼肌 增加体重等 但它们的应用也有适应证 包括转移性乳腺癌 骨质疏松等 对食欲不振 蛋白缺乏等并无疗效 妇女更年期后和一般老年性骨质疏松症常用雌激素预防治疗或防止病情发展 老年人对骨骺合成的刺激已减少 对骨质的吸收反有增加 终致骨质疏松 容易骨折 症状有周身骨痛 以脊椎和骨盆区为主 于登高或体位改变时尤甚 另有乏力 下肢肌肉萎缩等症 常用小剂量雌激素配伍孕激素作周期性给药 预防用炔雌醇 口服0 02mg 日 连用21日 完整子宫者最后4天加用甲孕酮5mg 日 治疗用炔雌醇 口服0 05mg 日 连用21日 完整子宫者最后4天加用甲孕酮5mg 日 用量不宜过大 且必合用孕激素 以免子宫内膜过度增生 应长期服用 可达十年 一般65岁后骨质吸收减少 病情不再恶化 滥用雌激素不可取 1966年 美国医生威尔逊以诗一样的语言和热情撰写了一本与学术著作风格迥然的书 永恒的女性 2002年7月9日 美国国立卫生研究院宣布 他们决定停止一项3年前开始的对16600名妇女进行的HRT临床研究 理由是与没有使用HRT的女性相比 使用者患中风 心脏病和乳腺癌的几率都增加了 另外美国食品药物管理局规定HRT药物必须增加可致心梗及乳腺癌的警告标签 目前在中国 妇科医生对雌激素替代疗法的使用也非常谨慎 他们只会在病人无法忍受更年期症状等必需的情况下才用激素替代疗法 而且治疗的原则是 只用最小的有效剂量 最短的治疗时间 不过 让不少医生忧虑的是 目前市面上一些针对女性更年期的保健品 很难保证是否含有雌激素 如果女性在不知情的情况下长期使用这些保健品 很可能也会增加各类癌症的风险 4 减轻老年病痛的药近年有亲智能药 nootropmagents 出现 它们能恢复老年人精神活动和植物神经功能 应用目的是希望增加脑血流量和促进脑代谢以提高或改善脑功能 如记忆 理解 思维及集中能力 现有的亲智能老年药有吡拉西坦 脑复康 Piracetam 吡硫醇 脑复新 Pyritinol 桂利嗪 Cinnarizine 海得琴等 它们有扩张脑血管或促进脑组织糖代谢的作用 其中 吡拉西坦 可振奋精神 吡硫醇 治脑疾病后遗症有一定疗效 桂利嗪 能扩张脑血管 海得琴 hydergine 商品名喜得镇 能改善脑代谢 减轻头痛 疲劳感 改进记忆力 理解力 也增加脑血流量 五 应引起注意的老年人常用药物1 抗生素老年人免疫功能减退 容易招致细菌性感染 应用抗生素机会较多 需注意老年人生理特点 其体内水分少 肾功能差 容易在相同与年轻人的剂量下造成高血药浓度与毒性反应 青霉素半衰期延长 与老年人肾功能减退有关 老年人处理电解质平衡的能力低 注意勿因给多量含钠青霉素而致钠过多 而给羧苄青霉素时又须注意有无血钾过低 头孢菌素属和氨基甙类抗生素对肾均有毒性 老年人肾功能处于临界水平 容易促发尿毒症 2 地高辛是老年人常用药 此药的67 经肾排泄 老年人肾小球滤过率减低 所获得治疗血浓度所需的维持量比年轻人小 建议一般给予成人常剂量的1 2或1 4 由于老年人肾功能减低 排泄缓慢 半衰期延长 易发生中毒反应 肾衰竭时更应该减量 用药期间根据临床表现及血药浓度监测调整剂量 中效洋地黄类药物 各种类型心律失常 3 噻嗪类利尿剂老年人肾 肝及周围血管疾病多 内环境稳定性差 老年人饮食结构改变 渗透压感受器敏感性下降 易发生水电解质及糖代谢紊乱 所以需要定期测定血中电解质 并注意体位性低血压的改变 排钠 排氯 排钾 4 消炎止痛药老年人感觉比年轻人迟钝 所以止痛用药的使用要更加慎重 出现疼痛时病情一般比较严重 滥用止痛药可以掩盖病情 扑热息痛的半衰期在老年人延长 保泰松的血浆清除率比年轻人减低 阿司匹林诱发的胃损害与年龄相关 由此发生的胃出血在血容量及血细胞压积减少的老年人中尤须重视 病例 几天前 我院急诊科由120送来了一位老年患者 患者当时已经神志不清 仔细询问发病情况发现患者已经解黑色稀便20余天 20多天来一直服用一种止痛药 患者自己以为只是一般的腹泻没有重视 一直到进院当天解大便后晕倒在厕所才赶快送来我院 急查相关检查发现血红蛋白只有正常人的四分之一 已经失血性休克 经过医护人员竭力抢救才总算挽回生命 当止痛药引起前列腺素减少时 胃中的酸性消化液就可能刺激并破坏胃壁 造成溃疡 糜烂甚至导致穿孔出血 如果服药者本来就患有胃病 危险性就更大 另一方面 患者所感受到的 胃痛 实际上可能是胰腺炎 阑尾炎 胆囊炎甚至是肺炎 心绞痛 心肌梗死的表现 如果没经过详细的检查就盲目地服用止痛药 会掩盖了疼痛的部位 性质以及疼痛的规律 不利于医生观察病情和判断患病部位 可能导致误诊 从而延误病情 造成严重后果 5 降压药老年人压力感受器的反应性差 静脉张力减低 心血管和自主神经功能减弱 用降压药易发生体位性低血压 长压定 甲基多巴 胍乙啶 利血平均有此可能 后者并易导致老年人发生忧郁症 6 抗凝药老年人血管系统的机械止血功能较差 且往往饮食中维生素K摄入不足或吸收不良 造成维生素K相对缺乏 故用肝素或华法林时易引起出血 华法林的药代动力学研究显示在同样华法林血浓度条件下凝血因子合成的速率 在青 老年二组人中有明显差异 提示老年人对华法林更为敏感 7 阻滞剂研究发现 增龄对 受体阻滞剂普萘洛尔 心得安 的分布容积 蛋白结合 生物利用度无影响 但使其清除明显减少 心得安为高度肝清除药物 全身清除率的减少可能由于衰老所致的肝血流量减少 由此 老年人心得安的半衰期延长 受体阻滞剂的安全范围仍比较大 8 镇静 安眠药老年人对苯二氮草类药物的敏感性增高 老年男性对安定的清除减少 血浓度较高 氟基安定的不良反应随年龄的增长而增多 9 精神药物老年人智力反应减低 思想敏捷性减慢 感觉迟钝 记忆差 应用镇静药 安眠药会比年轻人更易发生不良反应 研究发现老年人中地西泮的半衰期为年轻人的4倍 此半衰期延长的原因是老年人分布容积增加 故在老年人给药的间隔要延长 由于苯二氮草类在老年人发生中枢神经系统抑制颇常见 故其应用须谨慎 10 抗癫痫 抗震颤麻痹药随增龄 苯妥英钠的蛋白结合少 与老年人血浆白蛋白低有关 抗胆碱能药容易产生副作用 包括多梦 排尿不畅 便秘等 老年人用药时宜注意剂量 左旋多巴易致性格改变 复习思考题1 老年期疾病有什么特点 2 老年人用药应坚持什么原则 第2讲脑退行性疾病及药物治疗学时 4要求 掌握治疗帕金森病 阿尔茨海默病的常用药物的作用 用途 不良反应及选用原则 了解老年人脑退行性疾病的类型及其特点 第2讲脑退行性疾病及药物治疗一 概述 一 老年人神经系统结构和功能的变化脑的重量减轻 30岁1400g 70岁1330g 脑的神经元数量减少 皮质 白质均 脑萎缩 神经冲动的传导速度减慢 反应迟钝 脑循环和代谢明显变化 血流量 耗氧量 二 老年性脑病主要是脑卒中或脑中风缺血性病变 腔隙梗塞 楔型梗塞出血性病变 基底节部 桥脑 小脑和脑室出血危险因素 高血压 糖尿病 心脏病 高血脂症后遗症 脑退行性疾病老年痴呆 老年人谵妄 帕金森病 三 常见疾病及其治疗药物1 阿尔茨海默病治疗药物分类 1 胆碱酯酶抑制药他克林 加兰他敏 依斯的明 石杉碱甲 2 其他类药物吡拉西坦 茴拉西坦 奥拉西坦 吡硫醇 甲磺酸二氢麦角碱 尼莫地平 2 帕金森病治疗药物分类 1 多巴胺受体激动药左旋多巴 溴隐亭 培高利特 金刚烷胺 2 脱羧酶抑制药卡比多巴 3 胆碱受体阻断药苯海索 安坦 右苄替米特 布地品 4 单胺氧化酶抑制药司立吉林 二 阿尔茨海默病 一 老年痴呆的分类老年痴呆是指发生于60岁以上者的痴呆 分四种 1 脑血管疾病引起的痴呆 简称脑血管性痴呆 多由缺血性脑血管病引起 特点 发病迅速 男多于女 年纪较轻 阶梯样进展 表现 局部神经系统症状 体症 咳呛 强哭 强笑等 2 脑退行性病变引起的痴呆 也称阿尔茨海默病 简称老年性痴呆 病理变化 脑内出现大量老年斑和神经原纤维缠结等 3 混合性痴呆 同时存在脑血管性和老年性痴呆 4 由全身疾病引起的痴呆如 甲状腺功能低下 慢性肾功能衰竭 肝性脑病等 早期发现可获得满意的治疗效果 可治性痴呆 一项调查显示 2788例60岁及以上北京城乡老人中患痴呆者208例 占7 5 老年痴呆中阿尔茨海默病 AD 占67 3 血管性痴呆 VD 占20 7 混合型为10 1 其他痴呆占1 9 阿尔茨海默病1907年 德国医生阿罗伊斯 阿尔茨海默 1864 1915 首先对其进行描述 只有当阿尔茨海默病患者死亡之后才能诊断出他们患有此病 因为只有对大脑中中神经细胞的损失情况和衰退情况 脑组织的减少情况或者萎缩情况 进行检查后才能对这种病做出诊断 我们可以在阿尔茨海默病患者的大脑中发现衰老的色斑 神经细胞丧失或者蜡状的沉淀物 学名为淀粉状蛋白 它们通常位于靠近大脑中被认为是控制记忆和更高的认知过程 比如自我感知 解决问题和推理能力 的区域 1976年 英国在位首相哈罗德 威尔逊因受到阿尔茨海默病的影响 记忆力衰退 难以处理政务而辞去首相职务 之后 他的病情不断恶化 于1995年病逝 2004年 美国前总统里根在与阿尔茨海默病抗争10年后去世 这位曾连任两届美国总统的重量级人物如今不仅不会说话 不能自己吃饭 甚至认不出自己的妻子 他整日卧床 只偶尔坐一会儿轮椅 美国媒体如是说 香港中文大学前校长 华人科学家高锟荣获2009年诺贝尔物理学奖 但同时也披露 高锟患了阿尔茨海默病 令人惋惜 这并不是第一个名人患阿尔茨海默病 我们让时光倒流 2008年 英国媒体披露政坛铁娘子撒切尔夫人患阿尔茨海默病 已经难以记住一些生活琐事 引自 中国医学论坛报2007 4 19B10 2006年 我国学者对中国人老年痴呆患病率 痴呆的两种亚型阿尔茨海默病 AD 和血管性痴呆 VaD 分布比率重新修正 新报告显示 中国人老年痴呆患病率 痴呆亚型分布比率与国际无差异 65岁以上人群AD患病率为4 8 是VaD的4 36倍 该研究结果表明 按照中国1999年人口年龄构成标化 55岁以上的中国人有310万AD患者和140万VaD患者 65岁及以上的中国人AD患病率达到4 8 表现为患病率随着年龄增长呈指数增长 而VaD患病率为1 1 与年龄趋势只有微弱相关性 以美国2000年人口标准换算进行国际比较65岁及以上的中国人AD患病率达到5 9 VaD患病率为1 3 调查还发现受传统文化影响 痴呆患者照料者96 未经过正规培训 医师和群众对痴呆知晓度较低 48 8 的人群认为是正常衰老过程 医师诊断符合率仅为26 9 痴呆老人中就诊率为23 3 治疗率仅为21 3 病因 未明 2006年 中科院上海生命科学研究院生化细胞所裴钢院士等的研究公布了AD致病机制的新发现 该研究结果已于11月19日在NatMed上在线发表 并已申请国际专利 他提出 当 2肾上腺素受体被激活后 会在大脑中增加 淀粉样蛋白沉积 从而形成老年斑 该斑块蔓延则导致老年痴呆症 若 2肾上腺素受体被抑制 则可延缓阿尔茨海默病 AD 的发生 裴钢院士表示 2肾上腺素受体是细胞膜上的一种非常重要的蛋白质 承担着为细胞接受和传递信号的任务 日常工作和生活中 人们的焦虑 紧张 抑郁等不良情绪会引起人体的应激反应 进而激活 2肾上腺素受体 从而导致 淀粉样蛋白的产生增加 长期的应激反应有可能增加人们罹患AD的风险 据悉 依据该研究结果的新药研发已在进行之中 AD被视为是一种逐渐恶化的认知功能下降过程 常伴有颞叶乃至全脑的萎缩 AD也存在血管淀粉样变的病理基础 并且使脑出血风险增加 老年人同时患上两种疾病并不希奇 因此 目前不少学者基本上认可了AD与脑血管病并存的 合理性 近年的研究补充并部分修正了上述这些传统观念 几项大型流行病学调查研究表明 AD危险因素几乎与脑血管病雷同 如高血压 糖尿病 吸烟 高胆固醇血症和老龄等 在病理学上 高达45 的AD患者可以有不同形式和程度的脑缺血灶 在血管性痴呆患者尸检材料中 神经原纤维缠结 老年斑等AD的常见病理改变在缺血低灌注部位的出现率最高可达87 阿尔茨海默病病因 未明 性质 原发性脑变性疾病 常起病于老年或老年前期 缓慢发病 逐渐进展 痴呆为主要表现 多有同病家族史 病情发展较快 一般认为 年龄每增加5年 患病率将增加1倍 女性较男性多见 病因近年来 对本病的病因研究有重要的突破 应用分子遗传学和连锁分析方法发现 本病是一种家族性遗传性疾病 此外 先天愚型 Down综合征 的患病危险性也增加 其他有关病因的假说有 正常衰老过程的加速 铝或硅等神经毒素在脑内的蓄积 免疫系统的进行性衰竭 机体解毒功能减弱以及慢性病毒感染等 心理社会因素可能是本组疾病的发病诱因 高龄 丧偶 低教育 独居 经济窘迫和生活颠沛者患病的机会较多 临床表现记忆障碍常为本病的首发症状 如经常失落物品 遗忘已许诺的事情 言语罗嗦而重复等 随后 智能衰退日益严重 进食不知饥饱 外出后找不到自己家门 叫不出家人的名字 甚至不能正确回答自己的姓名 年龄 是否已经结婚等 有时因记忆减退而出现错构和虚构 患者的视空定向能力也常在早期受损 不能临摹较简单的立体图形 不能正确使用词汇 不能认识镜中自己的形象 尚可有失语 失认 失用及吸吮等原始反射 有的患者早期以情感障碍为主表现为 躁狂或抑郁症状 有被误诊为功能性精神病随着病情逐渐加重 痴呆症状日益明显 患者尚可有性格改变 缺乏羞耻及道德感 不注意个人卫生 不能料理自己的生活 常收集废纸杂物视作珍宝 后期 终日卧床不起 大小便失禁 口齿含糊不清 言语杂乱无章 幻觉等 二 治疗原则首先应排除是否为可治性痴呆 应将痴呆与老年性遗忘相鉴别 应将痴呆与老年期忧郁症相鉴别 三 治疗药物1 胆碱酯酶抑制药中枢胆碱能神经在智能 记忆和识别等脑功能中的地位已被确认 所以提高脑内突触间隙的乙酰胆碱浓度 目前已成为治疗阿尔茨海默病及各型痴呆的重要措施 故出现了一系列新合成的胆碱酯酶抑制药 他克林 tacrine 药理作用疗效较好 毒性较少于1993年9月成为第1个经FDA批准治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制药 1 抑制胆碱酯酶ACh经AChE快速水解成胆碱和乙酸而失效 他克林可与AChE分子的活性催化部位结合 通过抑制酶的作用延长胆碱能神经的活性 由于阿尔茨海默病患者的胆碱能神经缺陷较严重 故强化胆碱能神经活性是他克林及其类似的AChE抑制药的主要作用机制 抑酶作用时间较毒扁豆碱长5 6倍 2 促进脑细胞释放Ach3 抑制单胺类递质的再摄取体内过程他克林 tacrlne 口服易吸收 一次服25 50mg后 0 3 3小时达血药峰浓度 生物利用度在10 30 之间 本品有广泛的首关消除 t1 2约3小时 无论口服或静脉注射 药动学参数的个体差异较大 血药浓度与识别功能改善之间呈正相关 约55 的他克林可与血浆蛋白结合 并被广泛代谢 消除主要经肝代谢 少量原形药物经肾排泄 临床应用主要用于治疗阿尔茨海默病 可减轻痴呆症状 改善记忆和提高识别功能 常用量 口服 10mg 次 3次 日 最多每日60mg 肌内注射 15 30mg 次 静脉注射 30 60mg 次 用药后患者的记忆和识别功能可获得明显改善 临床研究显示 服用他克林长达14个月后 治疗组77 8 患者病情稳定或轻度改善 同时脑区血流量较未给药的对照组明显增加 对照组在随访14个月后 病情加重恶化者占72 7 揭示长期服用他克林可以延缓病程的进展 不良反应不良反应较多但程度较轻 治疗量时约30 以上可出现腹痛 恶心 呕吐和腹泻等 当治疗4 12周后 随着血药浓度升高 约20 50 病人可出现上述反应 石杉碱甲 huperzineA 石杉碱甲系由石杉科石杉属植物千层塔分离出的生物碱 是一种强效可逆的AChE抑制药 对存在于胆碱能神经元 突触的真性胆碱酯酶的选择性极高 比对假性胆碱酯酶的作用强千倍 口服极易吸收 生物利用度为96 且可透过血 脑脊液屏障 经肝代谢后与部分原形药物由肾排出 动物实验和临床研究结果显示 对衰老性记忆丧退或阿尔茨海默病 在肌内注射本品300微克4小时后 记忆功能有显著增强 同时识别功能也有所改善 且持续时间可达6小时 不良反应较轻 常见的有头昏 恶心 腹痛 流汗等 必要时可用阿托品等外周拮抗药消除之 肌内注射0 2 0 4mg 次 1 2次 日 口服0 15 0 25mg 次 3次 日 加兰他敏 gsalanthamine 加兰他敏为可逆性AChE抑制药 药代动力学研究显示 其抑酶持续时间长且可透过血 脑脊液屏障 故已推荐用于治疗阿尔茨海默病 可使识别等功能明显改善 不良反应较少 推荐剂量为每日30 40mg 一个疗程至少8 10周 依斯的明 eptastigmine 依斯的明 甲庚酰毒扁豆碱 为合成的具有强脂溶性的AchE抑制剂 能通过血 脑脊液屏障 作用时间持续较长 可口服给药 已试用于阿尔茨海默病的治疗 不良反应较他克林轻 偶有血液系统损害 2 其他类药物吡拉西坦 piracetam 药理作用和临床应用本品为中枢递质7 氨基丁酯的环状衍化物 直接作用于中枢神经系统 具有促智效应 其确切机制尚待阐明 据认为吡拉西坦通过激活腺苷激酶 增加脑内ATP含量 改善能量代谢和葡萄糖利用率 从而提高大脑的学习和认知功能 改善记忆障碍 有利于缓解痴呆症状 可用于治疗阿尔茨海默病 脑血管意外 乙醇中毒及有关疾患引起的痴呆 也可降低脑血管阻力 抑制血小板聚集 增加脑血流 为改善代谢提供能源 并提高对缺氧的耐受能力 可用于治疗脑缺氧 创伤及外科手术后等 有人主张本品与卵磷脂和胆碱合用 以期协同增强胆碱能神经功能 但报道结果颇不一致 口服 0 8 1 0g 次 3次 日 6周为1疗程 症状缓解后改为0 4 0 8g 次 3次 日 静滴 4 6g 天 体内过程吡拉西坦口服经胃肠道迅速吸收 生物利用度逾90 单次口服后30分钟可达血药峰浓度 血浆蛋白结合率为30 t1 2为5 6小时 易于透过血 脑脊液屏障 90 以上以原型经肾排出 不良反应程度较轻 发生频率也较低 可有头晕 失眠 消化系统反应等 偶见荨麻疹等过敏反应 剂量加大时不良反应增加 茴拉西坦 aniracetam 茴拉西坦属吡咯酮类衍化物 口服易吸收 起效快 药理效能较吡拉西坦为强 临床研究显示 茴拉西坦对于各种原因引起的记忆减退 认知障碍等痴呆症状 具有良好疗效 尤其是对提高认知能力较为显著 并能改善短期甚至长期记忆功能 使注意力集中 且能提高推理 判断和抽象思维能力 常用量为口服200mg 次 3次 日 1 2个月为1个疗程 不良反应较轻 可有口干 嗜睡等 奥拉西坦 oxiracetam 奥拉西坦结构类似吡拉西坦 基本作用也相类似 口服易吸收 可透过血 脑脊液屏障 药物结合于海马和下丘脑 资料显示对东茛菪碱或地西泮引起的认知障碍可以逆转和改善 美国正在进行III期临床 用于阿尔茨海默病和记忆衰退患者 口服常用量 每次400mg 2次 日 吡硫醇 pyritnol 口服吡硫醇为吡哆醇 维生素B6 衍生物 在多个环节参与脑代谢 研究资料显示 改善脑的生物电活动过程 促进脑细胞对葡萄糖的摄取 提高脑细胞的能量代谢 增加脑血流量改进氨基酸代谢 影响某些神经递质的形成 这些作用在临床上可综合表现为增强记忆 能集中注意力 改善学习和认知功能 适用于阿尔茨海默病 各种脑血管疾患性痴呆 脑震荡或脑外伤后的意识障碍 头晕 记忆减退等症状 口服 100 200mg 次 3次 日 静脉注射 每日200 400mg 不良反应吡硫醇不良反应较轻 可有消化道反应 头痛 眩晕等 偶有皮疹 孕妇慎用 甲磺酸二氢麦角碱 dihydroergotoxinemesylate 治疗阿尔茨海默病 起初认为是由于其对外周与中枢具有舒血管作用 通过缓解脑缺血而改善痴呆症状 目前已明确 脑缺血并非阿尔茨海默病的核心问题 故将本品归类于改善脑代谢的药物 本品可增强脑细胞代谢 通过提高琥珀酸脱氢酶和碱性磷酸酶的浓度 推动三羧酸循环和促进ATP的生成 通过对单胺氧化酶的调控 恢复单胺递质的代谢 以利改善痴呆症状 综合22个设对照的研究资料 认为 甲磺酸二氢麦角碱可用于治疗阿尔茨海默病及多发性脑梗死性痴呆 使患者在行为和精神方面均有改善 有效率 11 21 改善的范围 包括行动迟缓 观念不清 精神改变 定向力丧失 近期记忆衰退 感情易变性及生活自理能力等 其中对阿尔茨海默病的疗效较为明显 剂量应逐渐增加 疗程可长达6个月 病情改善或稳定后 应适度减少剂量 若治疗失败应及时停药 主要用于轻至中度的阿尔茨海默病辅助性治疗 也可用于外周血管痉挛性疾病 但后者已被选择性 1受体阻断药 钙拮抗剂等强效舒血管药所取代 血管痉挛性偏头痛也可选择用本品治疗 常用量 每次1mg 舌下含服 3次 日 肌内注射或皮下注射 每次0 15 0 6mg 每日1次 体内过程健康志愿者口服单剂甲磺酸二氢麦角碱后 生物利用度为8 85 5 25 12 4 由于胃肠道吸收不完全及吸收部分经肝的首过消除明显 1小时后达血药峰浓度 故临床采用舌下给药或皮下 肌内注射 不良反应可出现恶心 呕吐 头痛 视力模糊 皮疹 皮肤潮红 鼻塞 眩晕 窦性心动过缓等 偶发体位性低血压 初次给药时应予注意 在舌下给药时应注意局部刺激症状 尼莫地平 nimodipine 尼莫地平属二氢吡啶类选择性钙通道阻滞剂 口服易吸收 生物利用度仅10 左右 首过消除明显 血浆蛋白结合率约95 脑脊液药浓度为血药浓度的10 能选择性舒张脑血管 适用于脑血管痉挛性偏头痛的防治 对于阿尔茨海默病国内外均有报道 认为尼莫地平可在不影响外周血压情况下 解除血管痉挛 舒张脑血管 增加脑血流量 同时还有助于保持细胞内钙浓度的稳态 防止因缺血引起细胞内钙超负荷及组织坏死 主要适用于多发性脑梗死性痴呆 能改善梗死后引起的脑电图异常 对智能 记忆及部分精神症状也有不同程度的改善 对阿尔茨海默病 由于其发病机制与多发性脑梗死性痴呆不同 故尼莫地平疗效不明显 三 帕金森病 一 帕金森病 Parkinson sdisease PD 又称震颤麻痹 是发生在中年以上的脑退行性疾病 发病率 高类型 原发病因未明 有DA缺失学说 氧自由基学说 线粒体功能障碍学说等 继发原因多种 如炎症 药物 代谢等因素 到目前为止 人们对PD的病因仍缺乏深入的了解 因而限制了人们去探索有效的治疗手段或研制理想的治疗药物 在医学界最早系统描述这种疾病的是英国内科医生詹姆斯 帕金森博士 为此 从1997年开始 每年的4月11日 帕金森病的发现者 英国内科医生詹姆斯 帕金森博士的生日被确定为 世界帕金森病日 阿里1978年摘得最后一次世界冠军 3年后退出拳坛 退役后第二年 阿里确诊患帕金森氏综合征 症状包括说话困难 肌肉僵硬 动作笨拙 医生判断 阿里患病与头部屡受撞击直接关联 在20多年职业生涯中 阿里的头部遭受近3万次重击 纹状体 DA Ach 帕金森病的病因学说 帕金森病的病因学说 DA H2O2 O2 OH O2 Fe3 ComplexI降低 谷胱甘肽消失 临床表现1 静止性震颤震颤往往是发病最早期的表现 通常会出现单侧手指搓丸样运动 其后会发展为同侧下肢和对侧肢体在静止时出现不自主的有节律颤抖 变换位置或运动时 症状可减轻或停止 震颤会随情绪变化而加剧 2 肌肉僵直早期多从单侧肢体开始 患者感觉关节僵硬及肌肉发紧 影响到面肌时 会出现表情呆板的 面具脸 影响到躯干 四肢及膝关节屈曲的 三曲姿势 3 行动迟缓早期患者上肢的精细动作变慢 如系鞋带 扣纽扣等动作比以前缓慢许多 甚至无法顺利完成 行走时起步困难 一旦开步 身体前倾 步伐小而越走越快 不能及时停步 即 慌张步态 4 合并其他症状有时患者还会合并出现语言减少和声音低沉单调 吞咽困难 流涎 睡眠障碍 抑郁或痴呆等症状 大约50 的病例有痴呆症状 而且抑郁症也属常见 其他肌张力障碍表现 自主神经不稳定现象 与性格改变 药物治疗与疗效评价 目前药物治疗并不能完全治愈该病 但若正确使用可显著改善患者的生活质量 根据药理作用机制 将抗PD药分为两类拟DA药抗胆碱药两类药物合用可增强疗效 两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh神经系统功能的平衡状态 三 治疗药物1 多巴胺受体激动药左旋多巴 levodopa 左旋多巴是酪氨酸的羟化物 化学名为3 二羟基苯丙氨酸 它是中性氨基酸 本身无活性 但进入机体后 在多巴胺脱羧酶和多巴 羟化酶等作用下可代谢成多巴胺及去甲肾上腺素 在体内发挥神经递质作用 体内过程左旋多巴口服吸收快 0 5 2小时达血药峰浓度 t1 2为1 3小时 吸收后95 在肝内经多巴脱羧酶作用 迅速转化为多巴胺 而多巴胺不易通过血 脑脊液屏障 因此进人中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1 脑内在短时间内不易达到有效浓度 故显效较慢 本药的代谢过程需消耗大量的儿茶酚胺氧位甲基转移酶 而该酶促反应中的甲基主要来自食物中的蛋氨酸 故长期服用本药可导致蛋氨酸缺乏 药理作用能通过血 脑脊液屏障 进人中枢神经系统 经脱羧后转化成为DA 补充PD患者因黑质中多巴胺能神经元退变 纹状体DA的缺乏 但因大部分左旋多巴在外周脱羧 因此 只有服用大量左旋多巴才能使纹状体的DA提高到足够的水平 DA受体分为二类 Dl受体与cAMP活性有关 D2受体与cAMP活性无关 左旋多巴主要通过D2受体发挥作用 纹状体 DA Ach L dopa DA 血脑屏障 脱羧酶 L dopa治疗PD的作用机制 治疗各类型PD患者运动障碍症状不明显者一般不用对于吩噻嗪类抗精神病药引起PD症状无效 治疗应用 DA 受体 受体 DA DA DA 吩噻嗪 吩噻嗪 服药后大多数患者均可获得理想的疗效首先改善运动障碍和肌肉强直然后改善震颤对步态不协调 面部无表情和流涎者也有效使患者精神活力增加 情绪好转 改善患者对周围事物和家庭的乐趣 思维表达能力有改善 但对痴呆症状不易改善 DA Ach 1 L dopa DA 血脑屏障 脱羧酶 95 L dopa 外周脱羧酶 外周脱羧酶抑制剂 体内过程 药物相互作用 1 维生素B6 多巴胺脱羧酶辅酶 2 非选择性单胺氧化酶 MAO 抑制剂 加重DA外周反应 3 抗精神病药和利血平 阻断DA受体 耗竭中枢DA 不宜合用 临床应用用于治疗多种原因引起的PD 对轻 中度及青年患者疗效较好 对重度或老年患者疗效较差 服药后PD症状得以改善 对少动 强直的疗效比震颤更显著 对情感淡漠 情绪低落也有作用 不良反应由于L dopa在体内生成的DA所引起的 1 多动症 是该药治疗PD时常见的不良反应 开关反应特征 四肢 躯干及舌 面 颊肌肉出现舞蹈动作或舞蹈样手指徐动症 偶尔胸 腹肌亦可受累 发生率 约为40 80 多在治疗5年以上发生 但亦有早至开始治疗后3 12个月就发生 加用外周脱羧酶抑制药并不比单用左旋多巴发病率低 甚至可比单用左旋多巴发生更早 多出现于左旋多巴血药峰浓度时 克服方法 减少左旋多巴用量 2 精神异常虽然在应用左旋多巴治疗时常可发生痴呆 但近年研究发现严重的PD患者常伴有痴呆现象 因此与左旋多巴无关 左旋多巴常可诱发不安 焦虑 激动 失眠 多梦等 过量甚至发生中毒性精神病 机制 可能系左旋多巴在脑内转为多巴胺而兴奋中脑 边缘系统多巴胺受体的结果 3 消化系统不良反应此为治疗初期常见的不良反应 发生率 30 80 表现 恶心 呕吐 食欲减退等 多数患者可耐受 机制 是多巴胺兴奋延髓化学感受区的结果 预防 加用外周脱羧酶抑制药可明显减少此反应 饭后服药 或减慢剂量递增速度 亦可使此反应减轻或消失 偶见 胃肠道出血 溃疡穿孔 腹痛 腹泻 便秘 胀气等 4 心血管系统不良反应约30 的人可出现体位性低血压 常是无症状 但有少数病人可出现眩晕 极少数甚至产生晕厥 此不良反应有耐受性 继续用药可自然减轻 产生机制 可能既有中枢性 也有外周性 高血压患者应用左旋多巴应适当减少降压药用量 溴隐亭 bromocriptine 为麦角类衍生物 该药具有抑制催乳素分泌作用 曾被用于治疗溢乳症 现已明确它是D2受体激动药 D1受体拮抗药 其作用不被酪氨酸羟化酶抑制药所阻断 故表明不是通过影响多巴胺的合成 而是直接作用于受体 1974年用于治疗PD以来 已成为治疗该征的有效药物之一 药理作用及临床应用是多巴胺受体激动剂中使用最广的一种 小剂量本品与复方多巴联合使用治疗早期帕金森病 可取得较好的疗效 晚期帕金森病人的黑质纹状体神经元减少 使用复方多巴的疗效减退 加用本品 可直接激动DA受体 提高疗效 体内过程口服后肠道吸收迅速 约30 吸收 1 5 3小时达血药峰浓度 t1 2为3小时 作用可维持3 5小时 若剂量加大 作用时间可延长至6 10小时 其代谢产物不具有活性 大部分由胆汁分泌 经肠道排出体外 不良反应不良反应与左旋多巴相似 但发生率及严重程度不同 溴隐亭所产生的恶心 呕吐较左旋多巴少见 持续时间亦短 而精神症状则较左旋多巴常见 表现为精神混乱 多梦 幻觉 妄想 躁狂症等 持续时间亦较久 停药后仍持续数周 培高利特 pergolide 药理作用及临床应用该药与溴隐亭不同 它主要激动D2受体 而对D1受体也有较弱的激动作用 该药为一长效 强效拟多巴胺药 其强度约为溴隐亭的10 100倍 常用于运动障碍的帕金森病者 临床常将此药与左旋多巴 外周脱羧酶抑制药联合应用 也可单独用于上述药物疗效不佳时或发生运动障碍者的辅助用药 对未曾使用溴隐亭的患者通常开始几天睡前服本品0 05mg 以后 开始两周 每3天增加0 lmg 直到达到满意疗效 体内过程培高利特口服易吸收 约在15 30分钟血浆中可发现该药 1 2小时达血药峰浓度 96小时后血浆尚可发现该药 吸收后约90 与血浆蛋白结合 50 经肾排泄 40 经粪便排出 5 左右经乳汁排泄 不良反应研究表明 该药与甲基多巴肼或左旋多巴合用可发生体位性低血压 但在治疗3 4周后可逐渐耐受 当发生此不良反应时减少培高利特剂量 此药较少诱发不自主运动 但可发生恶心 鼻塞 焦虑 踝肿胀及红斑疹等不良反应 金刚烷胺 amantadine 药理作用及临床应用是一种抗病毒药 能增强多巴胺能神经末梢DA的合成与释放 减少神经细胞对DA的再摄取 此外尚有抗乙酰胆碱作用 与左旋多巴合用治疗PD可提高疗效 改善少动 强直等症状 对震颤影响较轻 本品也是一种抗病毒药物 临床适用于原发性PD及脑炎后 药物诱发 一氧化碳中毒后脑动脉硬化的PD 体内过程胃肠吸收迅速 约4小时达峰浓度 原形由尿中排出 也在乳汁中分泌 t1 29 15小时 老年患者可延长至34小时 不良反应注意力不能集中 眩晕 失眠 情绪低落 幻觉和意识模糊等 尤其肾功能不全患者或合用胆碱受体阻断药物时及有精神障碍的患者 更易出现 其他如体位性低血压 尿潴留 讲话口齿不清 共济失调 嗜睡 焦虑等 长期用药下肢可出现网状青斑 有时踝部水肿 可能为儿茶酚胺释放引起局部血管收缩与血管通透性改变所致 罕见的不良反应有充血性心力衰竭 心律失常 白细胞减少以及抽搐等 肾功能不全 癫痫 严重胃溃疡者和哺乳妇女禁用 心血管疾病或肝病患者慎用 脱羧酶抑制药卡比多巴Carbidopa Carbidopa是 甲基多巴肼的左旋体 是L dopa增效药 两药合用的优点如下 1 减少L dopa最适剂量 2 明显减轻或防止L dopa对心脏的毒副作用 3 在治疗开始时能更快地达到L dopa的有效剂量它与L dopa合用 1 10 单独应用carbidopa无治疗作用 苄丝肼 benserazide 的作用与其相似 DA Ach 1 L dopa DA 血脑屏障 脱羧酶 95 L dopa 外周脱羧酶 卡比多巴 作用机制抑制主要存在中枢的MAO B型 抑制纹状体中的DA降解 DA Ach 司立吉林Selegiline DA H2O2 O2 OH O2 Fe3 ComplexI降低 谷胱甘肽消失 司立吉林Selegiline 作用机制 MAO B MPTP MPP MAO B 主要治疗作用 增加L dopa的有效性 减少后者的剂量和副作用 使L dopa的 开 关 现象消失 司立吉林 苯海索 Benzhexol 又称安坦 artane DA Ach DA Ach 中枢抗胆碱药 窄角型青光眼 前列腺肥大者慎用 本品对PD疗效不明显 现已少用 苯扎托品 Benzatropine 又称苄托品 Benztropine 作用近似阿托品 具有抗胆碱作用 还有抗组胺和局部麻醉作用 对大脑皮质运动有抑制作用 用于治疗PD和药物引起的PD症状 外周副反应轻 复习思考题 选一最佳答案添入括号内 1 主要用于治疗阿尔茨海默病的药物是 A溴隐亭B左旋多巴C他克林D司立吉林E金刚烷胺2 下列哪类药物不能用于帕金森病的治疗 A多巴胺受体激动药B脱羧酶抑制药C胆碱受体阻断药D胆碱酯酶抑制药E单胺氧化酶抑制药3 能提高左旋多巴疗效的药物是 A多巴酚丁胺B多巴胺C氯丙嗪D卡比多巴E左旋多巴4 黑质 纹状体的兴奋递质是 AAchBGABACDADPGE5 HT5 下列哪个药物能缓解氯丙嗪引起的急性肌张力障碍 A溴隐亭B金刚烷胺C苯海索D卡比多巴E左旋多巴答案 1 C 2 D 3 D 4 A 5 C 第3讲抗骨质疏松症药学时 4要求 掌握双膦酸盐类药物作用 用途 不良反应及选用原则 熟悉抗骨质疏松症药物的分类及常用药物 了解骨质疏松症发生的病理生理学基础 一 概述骨质疏松症 osteoporosis 是老年人最常见的一种全身代谢性骨病 被认为是世界上发病率 死亡率最高及保健费用消耗最大的世纪性疾病 目前 随着老龄人口的增加 骨质疏松及骨质疏松性骨折的发生率呈逐年上升的趋势 研究表明 在未来的60年内世界范围内的髋骨骨折人数将达到600万人 而髋骨骨折的病人在1年内将有12 40 死于各种合并症 存活者中也有50 的人行动不便 据统计 我国目前65岁以上的老年人口己达1 2亿 而患有骨质疏松症的患者在这些人群中约占90 因此 防治骨质疏松是抗衰老 延长寿命 保证人民的生活质量的一个十分迫切的研究课题 骨质疏松的发病机制在儿童期骨发育停止前 骨组织经历了生长及塑建 modeling 过程 而在成年期骨组织还不断地进行着骨的重建 remodeling 儿童生长期的骨塑建特征是 骨表面在组织间隙单方向运动 引起骨几何形状 大小及所含骨量的改变 达到一定的外部形态及内外直径 直到骨成熟为止 在骨塑建阶段 骨量是不断增加的