群体药物动力学解析.ppt

群体药物动力学 PopulationPharmacokinetics Contents 目录contents 医学统计学 药物动力学 群体动力学 群体药物动力学概述SummaryforPopulationPharmacokinetics 群体药物动力学是研究药物在某一特定群体中的动力学特征 通过统计学处理来全面分析药物与机体的各种相互作用 PopulationPharmacokineticsdescribesthedynamiccharacteristicsofdrugsinacertainpopulation givesgeneralanalysisofkindsofinteractionbetweendrugsandthebodyinstatistics 观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征Toinvestigatethepopulartionpharmacokineticandpharmacodynamiccharacteristics 观察相关因素对于群体药物动力学和药效动力学的影响TOidentifytheimpactofcovariatesinpopulationpharmacokineticsandpharmacodynamics 评估随机变异性的影响Toevaluatetheimpactofrandomvariability 研究目的 1 2 3 群药物动力学体研究的目的Objectivesofpopulationpharmacokineticcharcteristics 群体药物动力学的特点Characteristicsofpopulationpharmacokinetics 对于数据组与稀疏数据组均可以进行分析Userfuleitherforrichorspaesedataset 应用的外推于临床前的群体数据分析以及种属之间Userfulinpreclinicalpopulationdataanalysisandextrapolatingbetweendifferentspecies 可对不同期或不同次的实验结果进行同时分析Analyzingtheresultsobtainedfromdifferentperiodsordifferentlotssimultaneously 群体模型的建立可为临床实验计划的伪真提供础Clinicaltrialsimulationbasedonpopulationanalysis 有助于临床各期实验中对于药物动力学 药效动力学相关关系的研究Trialsindifferentclinicalphasasbenefitedfrompopulationanalysis 对于相关因素的分析可以为未来的实验设计 剂量选择提供指南Futerstudyanddosagedesignbenefitedfromcovariatefactoranalysis 群体药物动力学原理FundamentalsofPopulationPharmacokinetics 与普通药物动力学的原理相似 群体药物动力学也是通过建立动力学模型 拟合找出一组数据 以使由模型求出的拟合值与实际得到的观测值之间的偏差最小 这种偏差通常由目标函数 objectivefunction OF 的公式来定义 寻求最佳模型的过程实际上就是使目标函数最小化的过程 Besimilartothefundamentalsofordinarypharmacokinetic populationpharmacokineticsisalsopredictingadatagroupthroughfounddynamicmodelstominimumthedeviationsbetweenpredictionsandobservations Thedeviationsareusuallydefinedbyobjectivefunction OF Theprocessofsearchingfortheperfectmodelsistheprocessofminimumtheobjectivefunction 普通药物动力学中常用拟合方法的原理Fundamentalsofmethodsinordinarypharmacokineticstudies 一 最小二乘法 ordinaryleastsquares OLS OFOLS i Obsi Predi 2目标函数OF是各个观测值与拟合值之差的平方和 当确定在各个数值段观测值的随机误差均基本相等时应用 Objectivefunction OF isthequadraticsumofeachpredictionsandobservations itisusedwhenrandomerrorsofobservationsineachdatasegmentarenearlyequally 二 加权最小二乘法 Weightedleastsquares WLS Wi是对第i个观测值Obsi的加权 三 扩展最小二乘法 Extendedleastsquares ELS Vari是误差模型参数 影响观测结果的误差因素Factorsthatmayinfluencetheobservations 固定效应因素 Fixed effectfactors 这是一类可测定 可衡量的因素 例如个体间差异如年龄 身高 体重 性别 生理病理状态 实验时间和场所等 在模型中与这类因素相关的参数成为固定效应参数 fixed effectparameters Thesefactorscanbemeasuredanddetermined suchasindividualdifferenceetage height weight gender physiologicalandpathologicalstate experimentaltimeandspotsandsoon Parametersreferringtothosefactorsarefixed effectparameters 例 当群体的平均体重为70kg时 可以用如下公式评估体重 BW 对于第j个药物动力学参数Ppopj的影响 j是对参数典型值Zj的体重校正因子 随机效应因素 Randomeffectsfactors 随机效应因素是一类不可观测的因素 例如一些未知的生理病理学状态 无法测定的生物化学或病理学差异 分析测量误差等 Randomeffectsfactorscannotbeobserved Suchassomeunknownphysiologicalandpathologicalstates biologicalchemistryorpathologydifferencethatcannotbemeasured deviationandsoon 个体间随机效应 inter individualrandomeffects 残留随机效应 residualrandomeffects 个体间随机效应 inter individualrandomeffects 残留随机效应 residualrandomeffects TEXT TEXT TEXT TEXT TEXT 残留随机效应是指由一些不可知因素导致的拟合值与观测值之间的差异 包括个体内和实验间的随机效应 用模型参数的个体间随机差异无法解释的部分 Residualrandomeffectsrefertodeviationsbetweenpredictionsandobservationscausedbysomeunknownfactors includingintra individual sandinter experiment srandomeffects andthesecannotbeexplantedbyinter individualrandomdifferencesofmodelparameters TEXT TEXT TEXT TEXT TEXT 残留误差 residualerrors 如模型本身的错误 测定误差以及不易觉察的环境噪音等 residualerrors SuchasImpropermodels measurementerror tinyenvironmentalnoiseandsoon 加和型误差 Additivetypeerror 是观测值与拟合值之间的差Additivetypeerror subtractionbetweenpredictionsandobservations 误差的存在独立于观测值的大小 属于绝对误差 Additiveerrorsareabsoluteerror independentontheobservations 比例型误差 proportionalerrors 公式误差的大小与拟合值成比例的变化 属于相对误差 proportionalerrorsarerelativeerror proportionatetothepredictions 指数型误差 exponentialerrors 公式比例型误差和指数型误差在性质上有许多相似之处 exponentialerrorsaresimilartoproportionalerrors 结合型误差 实际情况中往往是加和型和比例型两类误差模型的共同存在 Combinationofadditiveandproportionalerrors 由上所述 可知观测值与拟合值之间的误差来自于固定效应和随机效应的双重影响 例 假设个体内和个体间的随机差异均可以用比较简单的加和模型来表述的话 那么个体j的第i个观测值 相应的拟合值与这些差异的关系可以表述如下 ti是与第i个观测值对应的时间点 符号k是模型中参数的个数之和 Ppop是群体药物动力学参数的典型值 群体药物动力学的研究方法methodsinpopulationpharmacokineticstudies 2 3 简单平均数据法na veaveragedata 标准两步法standardtwostage 一 常规药物动力学研究方法 Methodsinordinarypharmacokineticstudies 简单合并数据法Simplemergedatamethod 1 简单合并数据法 将所有个体数据合并之后进行处理 仿佛这些数据来源于同一个体 这个虚拟的个体称为参比个体 referenceindividual Na vepooldata NPD Alltheindividualdatashouldbemergedbeforeprocessingasifallthesedatacomefromthesameindividual thisvirtualentityiscalledreferenceindividual 优点 简单易行缺点 无法区分固定效应 主要是个体间误差 与随机效应的区别 数值合并后无法再求测每个个体的药物动力学特征 数据未得到充分利用 浪费了部分信息 2 简单平均数据法 将每个时间点的各个个体数据平均 然后对此数据进行拟合 求出药物动力学参数 na veaveragedata NAD Getaverageofeachindividualdataateachtimepoint thenthedatawerefitted calculatingthepharmacokineticparameters 要求 各个体之间的采样时间必须一致 优点 简单易行缺点 导出错误模型的可能性 平均之后数据平滑化 可能使原本有意义的药 时曲线特征 如肝肠循环等 被掩盖掉 3 标准两步法 standardtwostage STS 第一步 对具有多个样品的各个个体数据组进行分别拟合 得出每一个体的药物动力学参数 Thefirststep Separatelyfittingforeachindividualdatagroupsthatcontainmultiplesamples obtainpharmacokineticsparametersofeachindividual 第二步 由个体参数求算群体参数 如代数平均值或几何平均值 方差和协方差等 Thesecondstep calculatingthepopulationparametersbytheindividualparameters suchasalgebraicaverageorgeometricmeanvalue varianceandcovarianceetc 要求 每一个体的数据组均应覆盖全部的时间段 且分布大致相似 优点 应用简单 可以得到每一个体的药物动力学参数 Bayesianestimation First orderestimation First orderconditionalestimation 贝易斯评估法 二 群体药物动力学研究方法 Methodsinpopulationpharmacokineticstudies 一级条件评估法 1 贝易斯评估法 Bayesianestimation 贝易斯定理根据某一事件以往发生的概率特征 前置分布 来预测其今生的可能性 后发概率 的大小 Bayes theoryisaccordingtotheprobabilisticcharacters priordistribution topredictthepossibility posteriorprobability itwouldhappeninthefuture 目标函数表达式如下 当Pred接近Obs值时 同时Pi接近Ppop时可得到较小的目标函数 优点 当某一个体数据点较少 1 式的比重较小 参数的前置分布知识 参数的群体典型值 个体分布特征等 即 2 式比重相应增大 对于该个体的拟合有较大影响 反之数据点较多时第二项的作用会相对减轻 2 一级评估法 first orderestimation FO 个体间模型intra individualmodel 个体内模型inter individualmodel 群体模型Populationmodel 个体内模型 intra individualmodel 假定某群体的血药浓度C可以用静脉注射单室模型表示 那么第i个个体的第j个观测值Cij与剂量Xo 表观分布容积V 消除速率常数k和时间t之间的关系为 intra individualmodel AssumethatthebloodconcentrationofCcanberepresentedbyagroupofintravenousinjectionofsinglecompartmentmodel thentheIindividualarticleJobservationsofCijanddoseofXo theapparentvolumeofdistributionofV theeliminationrateconstantofKandtherelationshipbetweenthetimefor 个体间模型 inter individualmodel 每一个个体均有其独特的动力学特征 假定群体中某一个个体的表观分布容积Vi与体重BW之间有如下关系 inter individualmodel Eachindividualhasauniquedynamiccharacteristics SupposethataindividualtablegroupviewsbetweenthevolumeofdistributionofViandBWinweighthavethefollowingrelationship 群体模型 populationmodel 将上述两种模型相结合 通式为 假定有一个简单的模型 仅有一个固定效应参数 一个个体间的随机变异项 以及一个随机残留误差项 那么上式即变为 一级评估法可以求算各个药物动力学参数的典型值和固定效应的影响系数 每个参数的个体间随机效应的方差 协方差 以及残留随机误差的方差等 但对个体间随机误差本身的值无法求算 不足 First orderestimationcancalculateinfluencecoefficientofthetypicalvaluesandthefixedeffectsforeachofthepharmacokineticparametersandrandomeffectsvariancecovariance andtheresidualrandomerrorvarianceofinter individualforeachparameters butincapableofcalculatingrandomerrorofinter individual 三 群体药物动力学中各研究方法的特点 Comparisonofthemethodsinpopulationpharmacokineticstudies 优点 可分别求算个体间各个体内随机差异 可将年龄 体重等相关因素加入模型 定量求算其影响的大小 即可求群体参数典型值 又可求每个个体参数个体值 稀疏数据 富集数据都适用 较大的灵活性 缺点 机制复杂 变量繁多 运算费时 有可能导出错误的模型 群体药物动力学模型化过程TheprocessofPopulationPharmacokineticModeling 模型化的过程就是最佳模型的寻找和完善的过程 是药物动力学 药效动力学 生理学 病理学 数理统计学等多门学科知识的综合运用 Theprocessofmodelingistheprocessofsearchingandconsummatingfortheoptimalmodel itistheintegratedusingofseveralscience suchaspharmacokinetic pharmacodynamics physiology pathologyandstatistics 最佳模型的特点Charactersofoptimalmodel 由其生成的拟合值与所对应的观测值最为接近 即OF最小 Predictionsgeneratesbyoptimalmodelapproachtotheircorrespondingobservations namelyminimumtheOF 在保证OF尽可能小的前提下是相对简单的模型 ItisarelativelysimplemodelonthepremiseofminimumOF 模型中不可测的 未知部分的内容 个体间或个体内随机误差等 应占尽可能小的比重 Unknownandimmeasurablecontents inter intra individualrandomerrors occupyaslittleproportionaspossibleinthemodel 模型中参数的典型值与个体值之间有相对比较紧密的关系 Typicalvalueandindividualvalueinthemodelshasrelativelycloseconnection 结构模型的选择 群体模型的建立和优化 最终模型的校验 群体药物动力学模型化过程 结构模型的建立 一 结构模型的建立Structuralmodeldevelopment 一 研究目的的确立Definitionofmodelingobjectives研究目的将影响其后所以的模型化过程 随着研究目的的不同 模型化的重点也会不同 二 检视数据Datainspection检视过程中可能会发现各变量 各因素之间可能存在的相互关系 实验设计是否合理等 为其后模型化提供方向 例如校正或剔除一些明显的因测定 录入或未知因素导致的异常数据 以免其对整体模型的影响 三 基础结构模型的建立Developmentofbasicstructuremodel 初始结构模型 对于药物动力学数据来说是单 双 三室等隔室模型 对药效动力学数据来说是线性模型或Sigmoid模型等 模型参数的初始值 选择合适的初始值 使得目标函数OF得以收敛 单凭拟合收敛并不能保证得到的就是最佳拟合值 为了确认得到的确实是整体最小收敛 应尝试选择不同初始值的组合及不同的算法 加和型比例型混合型 三 基础结构模型的建立Developmentofbasicstructuremodel 初始结构模型 由文献记载的相同或类似药物的模型为起点 由已有的同类但不同研究对象的研究基础出发使用前述的NPDNAD法对几组具有代表性的个体数据进行拟合 通过比较目标函数 拟合结果等选择模型 模型参数的初始值 对原始数据的分析 测量误差的特征 已有的药物动力学知识 当误差模型完全未知时也可以先使用加和型 比例型混合模型 NPD或NAD法STS法针对少量代表性个体的数据 非隔室模型法 文献值或以往的结果 误差模型部分的初始值则可根据实际 也可假定误差在实测值或参数典型值的5 20 左右 二 结构模型的选择Determinationofstructuralmodel 这一阶段对于模型的取舍主要从两个方面进行 Twoaspectsdeterminethechoiceofmodelsinthisstage 拟合吻合度 即拟合值与观测值之间的吻合程度 Goodnessoffit thatisthedegreeoffitbetweenpredictionsandobservations模型复杂的程度 在保证吻合程度的基础上 选择相对简单的模型 Degreeofmodelcomplexity basedonthefitness simplemodelswillbeselected 三 结构模型的建立和优化Populationmodeldevelopmentandrefining 群体模型的建立Establishmentofpopulationmodel群体模型的建立过程就是个体参数求算和固定效应与随机效应的区分过程 Establishmentofpopulationmodelistheprocessofcalculatingindividualparametersanddistinguishingthefixed effectsandrandomeffects 群体模型的优化Refiningofpopulationmodel 四最终模型的校验 Finalmodelvalidation 模型检验方法的选择因研究目的不同而异 目前没有公认的 通用的模型校验方法 即便是经过校验的最终模型有时候也会得出错误的结论 这就是为什么很多时候非模型化分析 non compartmentalanalysis NCA 的结果如 AUC CL V T1 2等 常被用来校验模型化所得到的动力学参数 模型稳定性的校验 模型化目的达到与否的校验 模型吻合程度的校验 模型效能的校验 防止参数在多维评估中出现较大的偏离 在模型中加入一些限制条件 数学的 逻辑的 概念上的等 当获得的评估参数与已有的实验结果 文献报告值不相吻合时应提出合理的解释 如大多数情况下药物动力学参数值均应大于0 通过前述的各种作图方法可以对于模型拟合水平进行评估 这种校验又分为内部校验 外部校验等 根据不同研究目的选择 群体药物动力学的应用ApplicationofPopulationPharmacokinetics 一 NONMEN简介目前应用最广的群体药物动力学程序 NONMEN是非线性混合效应模型 nonlinearmixed effectmodel 的缩写 NONMEN法最初只为解决治疗药物监测 TMD 中取样点多 患者不易接受的问题 后来随着广泛应用 已从简单估算药物的动力学参数发展到很多方面 如用于TMD及个体化用药 分析药动学参数的影响因素 群体药效学研究及为新药临床研究和上市后再评价提供新方法等 BriefintroductionofNONMENNONMENiswildlyusedforPopulationPharmacokinetics itisshortfornonlinearmixed effectmodel Initially itwasusedtosolvetheproblemsthatcountlesssamplingpointsintheTherapeuticdrugmonitoring TMD andhardtoacceptforpatients Withthedevelopment itsapplicationsarespreadingtomanyaspectsfromsimplyestimatingtheparametersofPharmacokinetics suchasTMD individualdosage analysisoftheinfluencefactorsinPharmacokinetics PopulationPharmacodynamicsstudyandprovidingnewmethodsinclinicalresearchonnewdrugsandpost marketeddrugreassessment NONMEM的组成 NONMEMcomposition NONMEM的组成 控制文件Controlstream 输出文件Outputfile 数据文件datafile 转换文件Translator 核心程序coresubroutine 拟合程序Predictionsubroutine 设某I期临床研究中对3