化药生物制品共性问题解答.doc

问题一：特殊安全性试验相关问题 特殊安全性试验，或称“刺激性、过敏性、溶血性试验”、“制剂安全性试验”或“21号资料”；涉及多种剂型，如注射剂、贴剂、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、膏剂等。以下共性问题仅适用于化学药物。 1、刺激性试验 给药途径：可仅采用临床拟用途径 给药次数：应包括单次与多次给药 血管刺激性试验的给药体积：无论采用静脉滴注或推注，体积不能过小。常见根据等效剂量折算人体用药量，得到的给药体积可能过小而不能反映临床用药的实际情况。此时应关注血管给药局部的暴露体积，而非仅给药剂量。 药物浓度：如果某一药物包括多个规格（浓度），应至少采用临床拟用最高浓度进行试验； 如果制剂处方不同，一般情况下应均应进行。 皮肤刺激性试验：一般应包括完整皮肤与破损皮肤。 2、过敏性试验 化药注射剂，通常情况下仅进行全身主动过敏试验。 某些抗生素、大分子或含有特殊辅料的注射剂，视具体情况考虑是否增加其他过敏试验。 3、仿制品是否需要设置原研/已上市对照品？ 如果发现与原研/已上市产品明显不同的结果，需要设置原研/已上市产品对照，以分析结果产品的原因。 4、GLP要求 对于仅需要进行特殊安全性试验的情况，国家尚无规定要求在GLP实验室进行试验。但从目前审评的实际情况看，有些在非GLP条件下进行的试验无法保证试验的质量，经常发生因此而补充资料。建议在通过认证的GLP试验进行试验。 5、进口产品的要求 对于进口产品，如果在境外上市时进行了规范的动物特殊安全性试验和/或进行了规范的临床试验对局部安全性进行了研究，则可以提供上述动物资料或临床资料替代。 6、哪些产品不需要进行特殊安全性试验？ 注射用水、葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、甘露醇注射液不需要提供特殊安全性试验资料。 问题二：生物制品是否一定在GLP试验进行 根据国家规定，生物制品所有安全性试验均需要在GLP实验室进行。 问题三：有关提交境外完成的非临床试验相关证明性文件的要求 目前，以境外进行的药理毒理研究资料支持境内申请人药品注册申报的情况日渐增多。经国家局药品注册司与药审中心会议研究，形成以下共识： 采用境外已经完成的药理毒理研究资料支持境内申请人化学药品申请，应： 1、提供境外研究用受试物与国内申请品种具有物质基础一致性的证据。 2、提供境外研究机构的证明材料，如机构证照、经营范围等。 3、安全性研究应在符合GLP规范的研究机构开展，须提供GLP顺应性声明（GLP Compliance Statement）、境外管理当局针对该机构的近期GLP检查记录和结论等。 上述2、3等证明性文件均需要公证。 上述要求不适用于进口产品/国际多中心临床试验产品，但可能会根据审评需要要求申请人提供相关资料。 问题四：致癌性试验 根据药品注册管理办法的相关规定，对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料。根据新药研发的一般规律，申请人可在临床研究期间完成动物致癌性试验，并在提交上市申请时一并提供该资料。 特别说明： 1、对于符合上述条件的产品，临床研究批件中可能未说明致癌性试验相关要求，但也应按照上述要求提交致癌性试验资料。 2、来源于中药的天然产物，也适用于上述要求。 3、欢迎就动物致癌性试验的相关问题与CDE进行交流。 问题五：3类抗生素药效学试验要求 细菌对抗菌药物的敏感程度有时间性和地域性的特点，国内现有临床分离株与文献资料相比、或与目前国外菌株相比，都可能存在较大差异；且国内与国外由于临床抗感染治疗中抗菌药物使用上的差异可能带来交叉耐药性程度的差异，因此有必要采用有代表性的国内近期临床分离致病菌进行体外、体内药效学试验，并以目前国内临床上主要应用的同类药物作为对照药。 问题六：缓控释口服制剂等非临床药代动力学 1对于非创新的缓控释口服制剂（3、5类）等，通常需要以原研产品/已上市产品进行单次非临床药代动力学对比研究。 2对于口服改缓释的5类口服制剂，应考虑进行单次与多次给药的药代动力学研究。 问题七：特殊问题 1、对于适应症仅涉及单性别患者情况，是否可仅采用单性别动物进行试验？ 从充分了解化合物安全性特征的角度出发，通常情况下需要采用双性别动物进行试验，即使是适应症仅涉及单性别患者，如ED、子宫内膜异位症等。 2、对于一些特殊人群适应症，是否可以不提供生殖毒性试验资料？