缺血性卒中二级预防.ppt

缺血性卒中长期二级预防的个性化抗血小板治疗 目录 我国卒中疾病负担重 复发风险高 长期二级预防亟待加强卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林 氯吡格雷的应用评价其他抗血小板药物的应用评价二级预防中抗血小板药物的选择 2 中国卒中死亡率是北美的5倍 死因排序中 脑血管病已超越肿瘤和心血管病 1 陈竺 卫生部全国第三次死因调查 2008 人民卫生出版社2 SClaiborneJohnston LancetNeurol2009 8 345 54 n 10万 脑卒中已成为中国头号 健康杀手 GBD2010研究提示 卒中是我国第一位的死亡原因和致残原因 DALY 残疾调整生命年 死亡原因 GBD 全球疾病负担 伤害及危险因素研究COPD 慢性阻塞性肺部疾病 包括缺血性卒中 出血性卒中和其他原因造成的卒中 Lancet2013 381 1987 2015 4 ESSEN评分有助于分层评估缺血性卒中患者的长期复发风险 从而正确选择个体化的抗血小板二级预防策略 及最大限度地减少卒中复发 ESSEN评分量表 Stroke 2009 40 350 354 6 我国缺血性卒中 TIA患者1年内复发率为16 高危患者达20 ESRS评分0 2分 ESRS评分3 9分 中国国家卒中登记 CNSR 数据 来自中国132家医院11384例急性缺血性卒中和TIA患者 随访1年 Stroke 2011 42 12 3619 20 2013 Stroke 44 5 11560病人 缺血性卒中年复发率17 7 1年卒中复发率 中国国家卒中登记 CNSR 数据 2007 9 2008 8 N 11 384 6 7 美国缺血性卒中患者1年内复发率为9 4 Neuroepidemiology 2010 34 2 123 9 7 2000 2003年美国缺血性卒中1年复发率 每100患者 年 n 895 916 美国缺血性卒中患者总体1年复发率为9 4 数据来自美国3 130个县 郡 2000 2002年出院的895 916例缺血性卒中患者 评估调整患者因素的1年卒中复发率的地理差异性 在我国 高达40 的门诊卒中患者是复发性卒中 1 卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室 脑卒中百问2013 2 Circulation 2013 129 e28 e292 我国门诊卒中患者1 复发性卒中40 8 据2014年美国AHA的心脏病和卒中的更新数据提示2 在美国 每年795 000例新发卒中患者中 只有其中的23 为复发性卒中 9 多重危险因素干预可降低卒中发作 Circulation 2011 123 2111 2119 50年中风复发率显著降低 对59个RCT研究荟萃分析发现 美国50年中风复发率从之前的8 71 降低到了4 98 主要归因于抗栓治疗与控制血压 抗栓治疗 控制血压 戒烟 其他 危险因素干预 10 各国指南一致推荐 抗血小板治疗是卒中二级预防的重要组成部分 ASA AHA 美国卒中协会 美国心脏协会ESO 欧洲卒中组织APSS 加拿大卒中协会 澳大利亚国家卒中基金会 NSF 一致推荐 1 中国医学前沿杂志 电子版 2011 3 3 84 932 Stroke 2014 45 00 00 DOI 10 1161 STR 00000000000000243 GuidelinesforManagementofIschaemicStrokeandTransientIschaemicAttack20084 2007APSSSecondaryStrokePrevention5 NationalStrokeFoundation ClinicalGuidelinesforStrokeManagement2010 10 抗血小板治疗依从性评价研究 CurrMedResOpin2010 26 1023 30 坚持抗血小板治疗 为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林 缓释双嘧达莫治疗处方未坚持治疗 前一次处方药服完后30天内未再配药 美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析 纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林 缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者 随访1 5年 评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响 卒中复发住院风险 依从性好vs依从性差 与依从性差的卒中患者相比 依从性好的患者卒中复发住院风险降低72 5 CurrMedResOpin2010 26 1023 30 长期坚持抗血小板治疗 才能显著降低卒中复发风险 坚持抗血小板治疗 为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林 缓释双嘧达莫治疗处方未坚持治疗 前一次处方药服完后30天内未再配药 美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析 纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林 缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者 随访1 5年 评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响 坚持抗血小板治疗vs 未坚持治疗 P 0 0004 CurrMedResOpin 2010 26 5 1023 30 13 国外经验 遵循指南 降低卒中死亡率 研究显示 卒中患者的存活率和治疗效果与治疗时对指南的依从度直接相关 提高指南依从度可显著增加卒中患者的存活率 NC 指南的非依从性 数值越高即对指南的依从度越低 Stroke 2002 33 1341 1347 心血管病患者停用氯吡格雷后 血小板功能在第7天就可回复到基线水平 共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者 随机改为服用氯吡格雷75mg d或安慰剂 28天后 停用氯吡格雷 在停药后第7天 14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标 研究提示 血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平 血小板活化百分比 JAmCollCardiol 2014 63 3 233 239 15 16 临床研究也提示 缺血性卒中患者停用氯吡格雷后 卒中再发及心血管事件风险也显著增高 CerebrovascDis2013 35 538 543 卒中日再发率 氯吡格雷停药组停药7天 卒中日再发率 氯吡格雷停药组停药30天 卒中 心梗和心血管死亡日发生率 氯吡格雷停药组停药30天 P 0 001 P 0 002 P 0 001 事件发生率 单位 每1000患者 日 在PRoFESS事后分析研究中 坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为0 11 1000患者 日 氯吡格雷停药后 停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍 停药30天卒中再发风险是坚持服药组的2倍多 卒中 心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5 3倍 且均具有统计学意义 N 7 864 N 2 176 一项随机 双盲 2 2析因试验 总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者 随机接受阿司匹林25mg 双嘧达莫200mgbid或氯吡格雷75mg 天 该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后卒中和心血管事件的再发风险 注 在氯吡格雷停药组中 不包括因发生终点事件而停药的患者 49 因不良反应终止 34 2 因依从性差终止 其他原因占16 8 16 17 AVAIL研究卒中患者1年后二级预防用药率低下 AVAIL为多中心研究 数据来自注册并参与AHA卒中GWTG GetWithTheGuidelines 项目的106家美国医院2880例患者 评价了出院1年时缺血性卒中患者和短暂性脑缺血发作 TIA 患者对于卒中二级预防药物的依从性 仅65 9 的患者在出院1年时仍在服用出院时所处方的二级预防药物 Neurology2011 77 1182 1190 卒中患者二级预防长期用药的影响因素 Neurology2011 77 1182 1190 持续用药的独立预测因素 出院时处方药物的数量对药物作用及不良反应的理解经济收入与主管医师有预约随访 卒中2年内抗血小板药物使用率持续下降 Stroke2010 41 397 401 降压药物 95 5 74 2 他汀类 91 7 56 1 抗血小板药物 96 4 63 7 抗凝药物 89 1 45 0 96 4 63 7 CNSR数据二级预防药物依从性 出院3个月 PersistenceofsecondarypreventionmedicationsafteracuteischemicstrokeortransientischemicattackinChinesepopulation datafromChinaNationalStrokeRegistryRuijunJietal NeurologicalResearch2013 35 1 29 36 目录 我国卒中疾病负担重 复发风险高 长期二级预防亟待加强卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林 氯吡格雷的应用评价其他抗血小板药物的应用评价二级预防中抗血小板药物的选择 21 22 抗血小板药物分类及作用机理 GPIIb IIIa GPIIb IIIa 血小板 5 羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶 ADP TXA2 胶原 纤维蛋白原 GPIIb IIIa拮抗剂 抵克力得氯吡格雷新型ADP阻滞剂 阿司匹林 腺苷 ADP AMP 前列环素 潘生丁 西洛他唑 摄取 血小板活化途径与抗血小板药物 沙雷格酯 24 指南推荐二级预防的抗血小板药物 FDAaspirincombinationaspirin dipyridamoleclopidogrelticlopidine 中国阿司匹林氯吡格雷阿司匹林 双嘧达莫西洛他唑 GuidelinesforthePreventionofStrokeinPatientsWithStrokeandTransientIschemicattack AHA ASA2014 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 荟萃分析提示 单用阿司匹林预防卒中复发 仅有中等保护作用 且获益未能随剂量增加而增加 25 1 JNeurolNeurosurgPsychiatry1996 60 197 199 2 JNeurolNeurosurgPsychiatry1999 66 255 10项研究荟萃分析 不同剂量阿司匹林降低事件发生风险百分比1 13 9 14 三组间P NS 荟萃分析结果 阿司匹林降低整个事件风险为13 95 CI 6 19 专家评论 鉴于这样的结果 需要寻找更多更有效的药物治疗方式2 高剂量阿司匹林会显著增加出血风险 P 0 009 105 低剂量阿司匹林 100mg 高剂量阿司匹林 200mg PCI CURE研究 高剂量vs 低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105 大出血发生率 一项随机 对照 双盲试验 共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术的患者 旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性 其中低剂量组1056例 高剂量组1064例 EurHeartJ2009 30 8 900 7 26 一些情况也限制了阿司匹林的临床使用 高危消化道溃疡患者 包括有胃炎 消化道溃疡 胃肠道出血病史的患者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者 哮喘或COPD患者已经服用阿司匹林作为一级预防药物的患者 如糖尿病等高危患者 对阿司匹林过敏或不耐受的人群 EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群 ArchArchMedRes 2011 42 6 443 50 27 CAPRIE研究 平均随访1 9年 使用氯吡格雷75mg dvs 阿司匹林显著降低缺血性卒中患者的血管性事件发生风险 来自CAPRIE研究 采用前瞻性 随机 双盲设计 共纳入19185例近期缺血性卒中 心梗或外周动脉病患者 随机接受氯吡格雷75mg d和阿司匹林325mg d 平均随访1 9年 氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当 主要终点 缺血性卒中 心梗或心血管性死亡 Lancet 1996 348 1329 39 28 平均随访5年 氯吡格雷75mg d较阿司匹林显著降低缺血性卒中患者死亡风险达44 且优势早在服药后6个月即已体现 雅典5年回顾性观察研究 纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者 平均使用剂量氯吡格雷75mg d 阿司匹林104mg d 平均治疗随访41个月 阿司匹林组 和39个月 氯吡格雷组 最长达5年 严重出血24例 阿司匹林组21例 2 4 氯吡格雷组3例 0 9 氯吡格雷 阿司匹林 ArchMedRes 2011 42 6 443 50 29 缺血性卒中高危患者服用氯吡格雷vs 阿司匹林会获益更多 对于高危脑卒中复发患者 氯吡格雷较阿司匹林的事件发生风险在降低 基于CAPRIE亚组6431位卒中患者 评分3 6分为高危卒中复发患者 采用前瞻性 随机 双盲设计 给予氯吡格雷75mg d和阿司匹林325mg d治疗 平均随访1 9年 该分析旨在评价氯吡格雷和阿司匹林对高危卒中患者的疗效 年事件发生率 危险因素评分 危险因素评分 年龄65 75 高血压 糖尿病 既往心梗 其他心血管疾病 除心梗 房颤 外周动脉疾病 吸烟 在此次事件之外既往TIA或卒中 1分 年龄 75 2分 ExpertOpinPharmacother2005 6 5 755 764 30 CAPRIE研究 平均随访1 9年 氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血及胃肠道不适发生率显著降低 不增加大出血风险 Lancet 1996 348 1329 39 P NS P 0 05 事件发生率 来自CAPRIE研究 采用前瞻性 随机 双盲设计 共纳入19185例近期缺血性卒中 心梗或外周动脉病患者 随机接受氯吡格雷75mg d和阿司匹林325mg d 平均随访1 9年 主要终点是缺血性卒中 心梗或血管性死亡 氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当 P 0 05 事件发生率 12 25 15 31 美国 欧洲指南指出 对非心源性缺血性卒中患者 长期氯吡格雷75mg d治疗优于阿司匹林 Chest2012 141 e601s e636s 32 不列颠哥伦比亚医学联合会 卫生部 欧洲卒中组织 美国胸科医师协会 对于非心源性缺血性卒中患者 使用氯吡格雷或缓释双嘧达莫联合阿司匹林优于单药阿司匹林 33 33 所以 循证研究中 缺血性卒中患者最长使用氯吡格雷的时间达到5年 与阿司匹林相比患者也显著获益 也未增加不良反应发生风险 但与氯吡格雷75mg d相比 氯吡格雷50mg d并未降低出血风险 但血管性事件发生率有增加的趋势 这提示我们 氯吡格雷75mg d用于缺血性卒中的二级预防更合理 可长期使用 小结 目录 我国卒中疾病负担重 复发风险高 长期二级预防亟待加强卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林 氯吡格雷的应用评价其他抗血小板药物的应用评价二级预防中抗血小板药物的选择 34 ESPS2研究 与阿司匹林或缓释双嘧达莫单药相比 缓释双嘧达莫 阿司匹林显著降低卒中复发风险 JNeurolSci 1996Nov 143 1 2 1 13 一项欧洲多中心 随机 双盲 2x2析因 安慰剂对照临床试验 总计纳入6602例90天内发生缺血性卒中的患者 既往卒中或TIA患者 随机分为阿司匹林单药25mgbid 缓释型双嘧达莫单药200mgbid 阿司匹林25mg 双嘧达莫200mgbid或安慰剂组 评估单用缓释双嘧达莫 阿司匹林及二者联合应用对卒中或TIA二级预防的有效性和安全性 主要终点为卒中 死亡及卒中或死亡 35 卒中复发相对风险 阿司匹林 缓释双嘧达莫vs 阿司匹林 阿司匹林 缓释双嘧达莫vs 缓释双嘧达莫 P 0 006 P 0 002 ESPS2研究 提前停药的主要原因 ESPS2研究 含缓释双嘧达莫的治疗组更多因头痛和胃肠道反应而停药 含阿司匹林的治疗组更多因出血而停药 JNeurolSci 1996Nov 143 1 2 1 13 36 NS 无统计学差异 PRoFESS研究提示 氯吡格雷vs 缓释双嘧达莫 阿司匹林 虽然疗效相当 但出血风险显著降低 NEnglJMed2008 359 373 这里报告的250次ICH事件包括一级终点的128次ICH事件 一项随机 双盲 2 2析因试验 总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者 随机接受阿司匹林25mg 双嘧达莫200mgbid或氯吡格雷75mg 天 旨在评估双嘧达莫 阿司匹林vs 氯吡格雷治疗缺血性卒中患者疗效及安全性 37 P 0 006 事件率 P NS PRoFESS研究 氯吡格雷vs 缓释双嘧达莫 阿司匹林 患者依从性更高 NEnglJMed2008 359 373 PRoFESS研究中 因不良反应而永久退出研究的患者比例 38 目录 我国卒中疾病负担重 复发风险高 长期二级预防亟待加强卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林 氯吡格雷的应用评价其他抗血小板药物的应用评价二级预防中抗血小板药物的选择 39 医学前沿杂志2011 3 3 84 93 40 对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者 建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和TIA复发 级推荐 A级证据 抗血小板药物的选择以单药治疗为主 氯吡格雷 75mg d 阿司匹林 50 325mg d 都可以作为首选药物 级推荐 A级证据 阿司匹林 25mg 缓释型双嘧达莫 200mg 2次 d或西洛他唑 100mg 2次 均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物 级推荐 B级证据 有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林 尤其对于高危患者获益更显著 级推荐 A级证据 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 医学前沿杂志2011 3 3 84 93 41 发病24h内 具有脑卒中高复发风险 ABCD2评分 4分 的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者 NIHSS评分 3分 应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d 级推荐 A级证据 此后可单用氯吡格雷或阿司匹林作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药 级推荐 A级证据 是发病30d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄 狭窄率70 99 的患者 应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d 级推荐 B级证据 此后氯吡格雷或阿司匹林单用均作为长期二级预防一线用药 级推荐 A级证据 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 医学前沿杂志2011 3 3 84 93 42 伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据的患者 推荐抗血小板及他汀类药物治疗 级推荐 B级证据 不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗 级推荐 A级证据 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 双联抗血小板 氯吡格雷 阿司匹林 治疗的适合人群 44 氯吡格雷在动脉源性卒中的应用 脑动脉粥样硬化性狭窄糖尿病持续吸烟代谢综合征冠心病多血管床病变卒中复发高危患者ESSEN 3分阿司匹林过敏或不耐受 45 对于近期发生TIA或6个月内发生缺血性脑卒中合并同侧颈动脉颅外段严重狭窄 70 99 和中度狭窄 50 69 的患者 如果预计围手术期死亡和卒中复发 6 推荐进行CEA或CAS治疗 级推荐 A级证据 颈动脉颅外段狭窄程度 50 时 不推荐行CEA或CAS治疗 级推荐 A级证据 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 46 未破裂动脉瘤 伴有小的未破裂动脉瘤 直径 10mm 的缺血性脑卒中或TIA患者 抗血小板治疗可能是安全的 II级推荐 C级证据 烟雾病 烟雾病患者发生缺血性脑卒中或TIA时 应首先考虑颅内外血管重建手术治疗 不能接受手术治疗者 建议口服抗血小板治疗 长期服用抗血小板药物或服用两种及以上抗血小板药物会增加出血风险 II级推荐 C级证据 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 47 颅内出血 抗栓治疗相关颅内出血发生后 应评估患者的抗栓风险及效益 选择是否继续抗栓治疗 II级推荐 B级证据 在急性脑出血 蛛网膜下腔出血或硬膜下血肿后 患者如需恢复或启动抗栓治疗 建议在发病1周后开始 II级推荐 B级证据 对于出血性脑梗死患者 根据具体临床情况和潜在的抗凝治疗指征 可以考虑继续进行抗栓治疗 II级推荐 C级证据 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 48 心房颤动 对伴有心房颤动 包括阵发性 的缺血性脑卒中或TIA患者 推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗 以预防再发的血栓栓塞事件 华法林的目标剂量是维持INR在2 0 3 0 级推荐 A级证据 新型口服抗凝剂可作为华法林的替代药物 新型口服抗凝剂包括达比加群 利伐沙班 阿哌沙班以及依度沙班 级推荐 A级证据 选择何种药物应考虑个体化因素 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 49 若不能接受口服抗凝药治疗 推荐应用阿司匹林单药治疗 级推荐 A级证据 或选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗 级推荐 B级证据 伴有房颤的缺血性脑卒中或TIA患者 应根据缺血的严重程度和出血转化的风险 选择抗凝时机 建议出现神经功能症状14d内给予抗凝治疗预防脑卒中复发 对于出血风险高的患者 应适当延长抗凝时机 级推荐 B级证据 缺血性脑卒中或TIA患者 尽可能接受24h的动态心电图检查 对于原因不明的患者 建议延长心电监测时间 以确定有无抗凝治疗指征 级推荐 B级证据 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 医学前沿杂志2011 3 3 84 93 50 当缺血性脑卒中或TIA患者有行CEA或CAS的治疗指征时 如果无早期再通禁忌证 应在2周内进行手术 级推荐 B级证据 症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄 70 的缺血性脑卒中或TIA患者 在标准内科药物治疗无效的情况下 可选择血管内介入治疗作为内科药物治疗的辅助技术手段 但患者的选择应严格而慎重 级推荐 C级证据 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 医学前沿杂志2011 3 3 84 93 51 既往未接受降压治疗的缺血性脑卒中或TIA患者 发病数天后如果收缩压 140mmHg或舒张压 90mmHg 应启动降压