缓释剂型他汀-疗效与安全的平衡ABmeeting.ppt

缓释剂型他汀 疗效与安全的平衡 肠腔 门静脉循环 肝脏 系统循环 药物的吸收过程 BirkettDF AustralianPrescriber1991 14 14 17 他汀类药物肝脏首过效应明显 大多数他汀肝脏首过清除 60 他汀缓释片的设计 必要性和合理性 肝脏对药物摄取存在饱和效应 药代动力学证据 氟伐他汀单次应用剂量从10mg到20mg 循环药量成比例的增加 然而剂量超过20mg后 循环药量超比例的增加 可能存在肝脏首过饱和性 AppelSDrugsoftoday1996 32 Suppl A 37 55 给药时间 氟伐他汀血浆浓度 ng ml 氟伐他汀10mg 氟伐他汀20mg 氟伐他汀40mg 他汀缓释片的设计 必要性和合理性 0510204080 mg 其它他汀同样具有肝脏对药物摄取存在饱和效应 阿托伐他汀剂量超过20mg后循环药量不成比例的增加 AUC h ng mL 阿托伐他汀 DonaldD etal ClinPharmacolTher1996 60 687 95 肝脏对药物摄取的饱和效应带来的临床问题 他汀大剂量口服后 肝脏药物增加有限 从标准剂量起 他汀剂量每增加一倍 单次服用 LDL C水平约降低6 他汀大剂量口服后 循环药物浓度急剧增加 导致不良反应增加 中国成人血脂异常防治指南 中华心血管病杂志2007 35 5 390 413 Alsheikh AliAAetal JAmCollCardiol 50 409 18 他汀缓释片的设计 必要性和合理性 他汀 肠道吸收迅速 肝脏摄取 单次大剂量给药超过肝脏摄取饱和度 系统暴露 不良反应 SmithHTetal AmJHypertens1993 6 375S 382S Appel DingemanseSetal Presentedat 29thEuropeanSymposiumonClinicalPharmacy 2000 Basel Switzerland 在肠道缓慢吸收 避免肝脏对药物摄取的饱和作用 降脂疗效增加 延长肝脏对药物的接触时间 他汀缓释的意义 他汀缓释片的设计 必要性和合理性 氟伐他汀缓释片的缓释原理 胶体外层逐渐溶解 氟伐他汀透过胶体外层缓慢释放 骨架片 摄入 外层为亲水聚合物 水合后形成胶体层 氟伐他汀缓释片 羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构 Dataonfile NovartisPharmaceuticalsCorporation 专利释放技术 0级动力学释放8小时 0 0 5 2 4 8 时间 小时 释放比例 Dataonfile BarillaD etal Biopharm DrugDispos 2004 25 51 59 剂量增加到160mg仍未出现肝脏饱和效应 口服后时间 Fluvastatin10mg Fluvastatin20mg Fluvastatin40mg 速释胶囊 缓释片 氟伐他汀血药浓度 ng ml 40mg剂量下观察到了饱和效应 避免了肝脏对氟伐他汀摄取的饱和效应 缓释片与速释胶囊药代动力学曲线比较 吸收速率减慢50 系统暴露减少50 BarillaD etal Biopharm DrugDispos 2004 25 51 59 速率 Cmax AUC0 t0 19vs 0 37药量 AUC0 t ng h ml 564vs 1165 平均血药浓度 ng ml 0 10 20 30 40 时间 小时 0 200 400 600 800 1000 1200 氟伐他汀缓释片80mg 餐时 氟伐他汀缓释片80mg 餐后2 5h 氟伐他汀速释片80mg 氟伐他汀缓释片的药代动力学不受食物的影响 Appel Dingemanseetal AbstractpresentedatEuropeanSymposiumonClinicalPharmacyCongress Basel Switzerland 2000DataonFile XUO320BStudyW251 NovartisPharmaceuticalsCorporation 氟伐他汀钠缓释片可以1天中任何时间服用 HubertScharnagl etal Cardiology2006 106 241 248 氟伐他汀钠缓释片的调脂疗效和安全性 缓释片III期试验汇总 双盲 随机 活性药物对照 多中心 平行组研究共入选1 674例原发性高胆固醇血症患者 BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 降脂疗效突破 6 原则 27 38 40 35 30 25 20 15 10 5 0 氟伐他汀钠缓释剂80mg日1次 氟伐他汀速释胶囊40mg日1次 LDL C中位降低 氟伐他汀速释胶囊40mgbid 38 11 BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 治疗4周 治疗4周后 40 的患者LDL C的降幅 40 Ballantyneetal ClinTher2001 23 177 92 应用氟伐他汀钠缓释片80mg日1次 n 835 40 的患者LDL C的降幅 40 升高HDL C幅度 最高达21 N 4502727509864203211536 HDL C较基线幅度 BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 24周 P 0 01 P 0 05vs 来适可40mgQN 6 7 10 7 10 8 9 12 21 0 5 10 15 20 25 所有患者 TG 200 299 TG 300 速释胶囊40mgQN 速释胶囊40mgBID 氟伐他汀钠缓释片80mgQN 降低TG幅度 最高达31 p 0 05vs氟伐他汀速释剂40mgqd 所有患者 200 200 299 300 TG24周时平均改变 基线TG mg dL 10 17 24 19 16 26 22 19 17 24 31 12 35 30 25 20 15 10 5 0 氟伐他汀钠缓释剂 40qn 氟伐他汀速释剂 40mgbid BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 降低糖尿病病人的小而致密的LDL 28 安慰剂 n 39 氟伐他汀缓释片80mg n 31 ApoB mg L 密度 L6 V 300 250 200 150 100 50 0 300 250 200 150 100 50 I L5 L4 L2 L3 L1 密度 L6 V I L5 L4 L2 L3 L1 基线 基线 p 0 001 ApoB mg L 治疗8周 基线 基线 治疗8周 小而致密的LDL C WinklerKetal JClinEndocrinolMetab 2002 87 5484 5490 2型糖尿病患者 干预8周 与阿托伐他汀的头对头研究 单中心 平行组 前瞻性 随机 开放性 盲终点研究 PROBE 纳入100例2型糖尿病患者 分别给予氟伐他汀缓释片80mg或阿托伐他汀20mg治疗3个月 4 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 HDL C 较基线变化率 12 2 氟伐他汀80mg n 50 阿托伐他汀20mg n 50 与阿托伐他汀比p 0 01 5 3 apoA I 与阿托伐他汀比p 0 05 BevilacquaM etal CurrentTherapeuticResearch2004 65 330 344 调脂疗效总结全面调节血脂谱 BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 80mg缓释片的安全性 大剂量他汀的安全性问题 美国FDA对大剂量辛伐他汀 80mg 肌肉方面的安全性提出警告 遗传学与药物安全性 SLCO1B1基因多态性 OATP1B1是所有他汀的底物 SLCO1B1基因负责编码OATP1B1 它的多态性影响了他汀的吸收 这种多态性对不同种类他汀的影响是不同的 辛伐他汀所受的影响最大 并且和辛伐他汀导致的肌病密切相关 对于白种人 不同SLCO1B1基因型推荐的他汀最大剂量 NiemiM VOLUME87NUMBER1 JANUARY2010 c 521CC型与c 521TT型比较 能够耐受说明书推荐的最大剂量 药物需要减量 只能耐受小剂量 氟伐他汀缓释片80mg的安全性 双盲 随机 活性药物对照 多中心 平行组研究共入选1 674例原发性高胆固醇血症患者 BallantyneCMetal ClinTher2001 23 177 192 老年患者应用缓释片80mg治疗的安全性 15 2 4 2100311 19 3 1 48528 由于不良事件终止治疗心血管系统胃肠道系统肝胆系统骨骼肌肉系统其他 72 11 5 18 2 8 37 5 9 1 0 1 68 11 2 20 3 2 37 6 0 2 0 3 任何不良事件任何与药物相关的不良事件任何中至重的不良事件任何与药物相关的严重不良事件 622 100 607 100 患者数 安慰剂n 氟伐他汀缓释剂80mgn 1229例入选年龄在70 85岁之间的老年高胆固醇血症患者 随机接受氟伐他汀缓释片80mg或安慰剂 治疗1年 BruckertEetal AmJGeriatrcardiol 2003 12 225 31 连续2次ALT AST 3ULN CK 5ULN 0 0 0 0 80mg肌肉不良反应发生率与安慰剂接近 对1987 2001年间所有由诺华公司发起的随机临床试验进行汇总 评估来适可单药治疗发生肌病的危险性8 951例患者 接受来适可 缓释片 20 80mg d 或安慰剂计算肌酸激酶 5倍正常上限和 10倍正常上限的患者所占的百分比 Benghozietal AmJCardiol2002 89 231 3Thompsonetal JAMA2003 289 1681 90 PRIMO研究 优势比是以普伐他汀作为参考计算得出 P值由卡方检验得出 BruckertE etal CardiovascDrugsTher2005 19 403 14 全国范围内非选择性的观察性研究 7924位患者 他汀至少治疗3个月 他汀使用时要注意药物相互作用 2010美国FDA对辛伐他汀与其它药物联合时剂量的建议 http www fda gov Drugs DrugSafety PostmarketDrugSafetyInformationforPatient