多囊卵巢综合征患者瘦素、雄激素、胰岛素关系临床研究.doc

多囊卵巢综合征患者瘦素、雄激素、胰岛素关系临床研究作者：鲁晓燕,刘曼华,郑艳莉,陶潜单位：南通大学第二附属医院妇产科，南通 226001【摘要】 目的：通过研究多囊卵巢综合征(PCOS)患者血清瘦素(Leptin)、雄激素(T)、胰岛素(Ins)间关系，为临床辅助诊断及治疗提供理论依据。方法：选取PCOS患者55例为研究组，正常人群26例为对照组，均分成肥胖组与非肥胖组，同时PCOS患者随机分3组：A组服达英-35，B组达英-35+二甲双胍，C组曲谱瑞林，治疗3个月，均测定血清Leptin、T、Ins、黄体生成素(LH)、促卵泡素(FSH)水平，进行相关比较。结果：血清Leptin、Ins、T、LH水平PCOS组均高于相当体重指数对照组;且Leptin水平在肥胖组高于非肥胖组，Ins水平在PCOS组内肥胖组高于非肥胖组;PCOS患者血清瘦素、雄激素、胰岛素间呈正相关性;达英-35治疗组T、Leptin下降;达英-35+二甲双胍组T、Leptin、Ins均下降;曲谱瑞林组T下降显著，Leptin有下降，Ins水平虽有所下降，但差异无统计学意义;组间比较曲谱瑞林组T水平下降最显著。结论：PCOS患者存在高雄激素、高胰岛素、高瘦素血症，三者间呈正相关性;达英-35联合二甲双胍可降低患者血清雄激素、瘦素、胰岛素水平;对PCOS顽固性高雄激素及高瘦素者短期应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)可能获得更好疗效。 【关键词】 多囊卵巢综合征;瘦素;雄激素;胰岛素A clinical study on the correlation among leptin，testosterone and insulin in women with PCOSLU Xiaoyan,LIU Manhua,ZHENG Yanli,et al (Department of Obstetrics and Gynecology, the Second Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001)Abstract Objective: To detect the correlation among Leptin, testosterone(T), and insulin(Ins) and to put forward theoretical supports to clinical subsidiary diagnosis and treatment for women with polycystic ovarian syndrome (PCOS).Methods: The subjects were 55 patients with PCOS and 26 normal control women, both of whom were classified into two groups: obesity group and non-obesity group. At the same time, the PCOS women were divided randomly into three groups: women in Group A were treated with Diane-35, in Group B with Diane-35+metformin and in Group C with Triptorelin for three months. In all patients, serum concentrations of hormone levels of leptin, T, Ins, LH,and FSH were measured to compare their relationship. Results: It was showed that serum leptin, Ins, T and LH than those in control group, both of which have the similar BMI. Whats more, higher level of serum leptin could be observed in obesitic group than those in non-obesitic one, . their levels of serum Leptin, Ins, T in women with PCOS were higher than those in normal control women. There was a positive correlation among serum leptin, T and Ins in women with PCOS. The levels of T and Leptin showed a decrease after Diane-35 was administered. While the levels of these three hormones had all declined with Diane-35+metformin administered. After Triptorelin was administered, there was a significant decrease in the level of T, some decrease in the level of Leptin and little decrease in the level of Ins, which had no distinct difference. Among these three groups, the decrease in the level of T in Triptorelin group showed a significant difference.Conclusions: Hyperandrogenism, hyperinsulinism and hyperleptinism can be found in women with PCOS and there may be a positive correlation. The combination of Diane-35 and metformin can lead to a decrease in the levels of serum T, leptin and Ins. It is thought to be a better treatment with GnRH-a for patients with pertinacious hyperandrogenism and those with hyperleptinism during a short time.Key words Polycystic ovarian syndrome;Leptin; Testosterone;Insulin多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一种最重要的女性雄激素活性过高性疾病，在生育年龄妇女中患病率为4%12%。临床表现高度异质性，虽然对其病因、发病机制和治疗等进行了多方面的研究，但仍未得出确切的结果，一直是该领域的研究热点和难点。本文通过分析多囊卵巢综合征患者血清瘦素、雄激素、胰岛素间关系，旨在为临床辅助诊断及治疗提供理论依据。1 材料和方法1.1 研究对象 选取2007年3月2008年3月在我院确诊为PCOS患者55例为PCOS组，同时随机选取正常人群26例为对照组，PCOS组年龄2135岁，平均27.8±3.7 岁;对照组年龄2134岁，平均 岁，两组年龄差异无统计学意义。PCOS诊断标准参照鹿特丹标准。根据体重指数分肥胖组与非肥胖组，其中PCOS肥胖者30例，非肥胖者25例，对照组肥胖者13例，非肥胖者13例。另将PCOS患者55例随机分3组使用药物，A组：服达英-35者26例，B组：服达英-35+二甲双胍者23例，C组：肌注曲谱瑞林者6例，用药3个月。所有病例进入本研究前3个月未使用任何激素类药物，排除甲状腺、肾上腺等疾病。1.2 方法 于月经周期第37天或闭经的患者在B超检查未见优势卵泡(直径≥10 cm)时，上午8点空腹臂肘静脉采血5 ml分离血清，血清分离后置于-80 待测。采血同期测量身高、体重。化学发光法测定T、Ins、LH、FSH，放射免疫法测定Leptin。瘦素试剂盒购自北京北方生物技术研究所,性激素试剂盒购自BECKMAN COULTER公司,胰岛素试剂盒购自北京科美东雅生物技术有限公司。药物用法：达英-35：月经第5天开始口服，每天1片，服用21天，下次月经第5天接着服用下1个周期;达英-35+二甲双胍：达英-35服法同前，同时加服二甲双胍每次0.5 g，每天3次;曲谱瑞林：每次3.75 mg，肌肉注射，4周重复1次。治疗3个月后复测上述指标。用药期间嘱患者饮食控制、合理运动。1.3 统计学方法 结果以X±s表示，采用用方差分析、组间两两比较用检验(SNK法)、采用pearson相关分析所有数据统计均在SPSS13.0软件上进行。P<0.05为差异有统计学意义。2 结 果2.1 PCOS组与对照组的血清Leptin、T、Ins、LH、FSH水平比较 见表1。血清Leptin、Ins、T、LH水平PCOS组均高于相当体重指数对照组(P<0.05);且Leptin水平在肥胖组高于非肥胖组，Ins水平在PCOS组内肥胖组高于非肥胖组(P<0.05);血清FSH水平在4组间差异无统计学意义(P>0.05)。2.2 PCOS患者血清Leptin与Ins和T的相关性 在PCOS患者血清Leptin和T之间呈正相关(r=0.709，P<0.01),与Ins之间也呈正相关(r=0.740, P<0.01);血清T和Ins之间呈正相关(r=0.791, P<0.01)。2.3 3组药物治疗PCOS前后激素水平的比较 见表2。达英-35组：Leptin、T和LH有下降(P均<0.05)，但Ins和FSH水平变化不大。达英-35+二甲双胍组：Leptin、T、Ins、LH下降明显(P均<0.05)，FSH 无明显变化。曲谱瑞林组：Leptin、T和LH、FSH下降明显(P均<0.05)，Ins水平虽有所下降(P>0.05)。治疗后组间比较：T水平在曲谱瑞林组较前二组有明显下降(P<0.05)，达英-35+二甲双胍组T下降程度较单用达英-35组明显(P<0.05);Leptin下降3者差异无统计学意义;达英-35+二甲双胍组能显著降低Ins水平，疗效高于达英-35组和曲谱瑞林组(P<0.05);3组对LH都有作用，以曲谱瑞林组更显著，与达英-35组和达英-35+二甲双胍组比较差异有统计学意义(P<0.05)，且曲谱瑞林组对FSH有显著降低(P<0.01)。3 讨 论3.1 PCOS患者Leptin、T、Ins的关系 本研究显示：PCOS患者T、Leptin、Ins明显高于对照组，三者间分别呈正相关性,与报道1-2一致。PCOS患者高雄激素血症与高胰岛素血症是最重要的病理生理改变，两者相互影响，加重患者的内分泌紊乱，其中高雄激素血症是早期预示PCOS的独立的危险因素3。但也有指出在出现PCOS高雄激素血症之前已存在一些代谢特征的异常4。而瘦素作为调节机体能量代谢的因子之一可能参与PCOS的发生发展，与PCOS存在一定的相关性。本研究中PCOS患者的瘦素水平增高，分泌调节异常，以肥胖者更甚，存在高瘦素血症。其机制可能为瘦素可直接作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，干扰卵泡发育和卵巢甾体激素的产生，影响卵巢功能调节激素的分泌5。瘦素通过瘦素受体调节侧链裂解酶和17α-羟化酶mRNA的表达，调控LH对雄激素分泌，抑制颗粒细胞雄烯二酮芳香化，阻止雄激素向雌激素转化，且肥胖者较高的瘦素水平影响GnRH的脉冲释放，导致垂体分泌LH、FSH失衡。瘦素与胰岛素之间：一方面，胰岛素可增加瘦素的mRNA表达，增加瘦素的血浆浓度;另一方面，在胰岛β细胞内有瘦素受体的存在，PCOS某种病理机制使瘦素受体敏感性下降，β细胞去极化，促进胰岛素的分泌，导致高胰岛素血症。因此，在PCOS中高雄激素血症、高胰岛素血症、高瘦素血症三者常相互伴存，相互作用，形成恶性循环，参与PCOS的发生发展。3.2 药物治疗PCOS对激素水平的影响 达英-35是一类口服避孕药，其中醋酸环丙孕酮有强的孕激素活性，能与睾酮竞争雄激素受体，抑制5α-还原酶活性从而抑制睾酮和双氢睾酮的作用，可抑制促性腺激素的分泌，从而减少卵巢产生睾酮和雄烯二酮;还能增强肝酶活性，增加睾酮的清除率。但对胰岛素作用未得到改善，胰岛素敏感性并未提高，此与Cagnacci等6的研究一致，可能与孕激素可降低细胞膜表面胰岛素受体的数目和亲和力有关。现研究达英-35治疗后出现瘦素的下降可能与高雄激素下降有一定的联系。二甲双胍是一种高溶解性、低分子量的口服药物，研究结果显示联合用药后，T、Leptin、Ins下降明显，与Loverro等报道相似7。其作用机理：(1)增加血管平滑肌的酪氨酸激酶活性，增加外周组织对胰岛素的敏感性;(2)降低肝脏葡萄糖合成，降低血循环的葡萄糖;(3)降低17-羟孕酮对GnRH的过度反应，降低雄激素水平。报道二甲双胍作为胰岛素Ng等5-8增敏剂亦有降低瘦素的作用，随着胰岛素和雄激素水平的下降而下降。因此，二甲双胍中断了瘦素、雄激素、胰岛素之间的恶性循环。GnRH-a通过对垂体GnRH受体的降调节及腺垂体促性腺激素细胞的脱敏作用而抑制促性腺激素释放，长时间给药后，使垂体细胞受体给耗竭，促性腺激素分泌低下甚至被抑制，产生降调节作用，显著地降低LH、FSH，使卵巢激素水平明显下降。但对胰岛素抵抗无影响9，而瘦素的下降可能为运用GnRH-a后瘦素通过神经肽Y起作用。 因此对PCOS治疗因人而异，对合并高胰岛素、肥胖者可考虑达英-35联合二甲双胍，以中断高雄激素、高瘦素、高胰岛素血症间的恶性循环。对顽固性高雄激素、高瘦素患者短期使用GnRH-a可能获得更好疗效。在雄激素、瘦素控制后，对有生育要求者可促排卵治疗，尽早使之受孕。【参考文献】 1 Atamer A,Demir B,Bayhan G,et al.Serum levels of leptin and homocysteine in women with polycystic ovary syndrome and its relationship to endocrine, clinical and metabolic parametersJ.J Int Med Res,2008,36(1): 96-105.2 王彦德，张志萍，卢根，等.多囊卵巢综合征高瘦素血症患者瘦素水平的检测及评价J. 放射免疫学杂志, 2002,15(5)：281-283.3 Coviello AD, Legro RS, Dunaif A.Adolescent girls with polycystic ovary syndrome have an increased risk of the metabolic syndrome associated with increasing androgen levels independent of obesity and insulin resistanceJ.J Clin Endocrinol Metab, 2006,91(2): 492-497.4 Sir-Petermann T, Maliqueo M, Codner E, et al.Early metabolic derangements in daughters of women with polycystic ovary syndromeJ.Clin Endocrinol Metab, 2007,92(12): 4637-4642.5 丁鸿燕，许锴，赵军招,等.瘦素在多囊卵巢综合症诊治中的临床价值J.中国实验诊断学, 2004, 8(1)：56-58.6 Cagnacci A, Paoletti AM.Glucose metabolism and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome during therapy with oral contraceptives containing cyproterone acetate or d