C=以抗氧化剂α-硫辛酸治疗征候性糖尿病多发神经病变：meta分析.doc

Diabetic Medicine,Jan 2004,Volume 21, Issue 2以抗氧化剂-硫辛酸治疗征候性糖尿病多发神经病变：meta分析D. Ziegler, H. Nowak, P. Kempler, P. Vargha and P. A. Low摘要目的：检验600 mg的-硫辛酸连续3周静脉注射给药对于患有征候性多发性神经病变的糖尿病患者的药效和安全性。方法：我们从德国法兰克福VIATRIS有限公司数据库中检索到了遵从下述先决条件的-硫辛酸临床试验：随机，双盲，安慰剂对照，平行组试验，每天（除周末以外）静脉输注600mg的-硫辛酸，连续3周，具有多发性神经病变阳性感觉症状的糖尿病患者以每日症状体征总积分（TSS）进行评分。四个试验（ALADIN I，ALADIAN III，SYDNEY，NATHAN II）中，包括n=1258名患者（-硫辛酸n=716；安慰剂n=542）满足了上述合格标准，并基于意向性治疗原则将其纳入meta分析。首要分析包括，在静脉注射治疗全程中对-硫辛酸治疗组和安慰剂治疗组之间的症状体征总积分差异进行比较。次要分析包括，症状体征总积分，应答率（症状体征总积分中50%的改善），独立症状体征总积分项目，神经损伤积分（NIS），下肢神经损伤积分（NIS-LL），独立下肢神经损伤积分项目，和副反应率的每日改变。结果：在三周之后，-硫辛酸治疗组对于安慰剂对照组在症状体征总积分方面的相对差为24.1%（13.5，33.4）（几何平均95%置信区间），而在下肢神经损伤积分方面的相对差为16.0%（5.7，25.2）。以-硫辛酸治疗的患者的应答率为52.7%，而使用安慰剂的患者应答率为36.9%（P0.05）。在经过八天治疗之后，相对于安慰剂对照组，-硫辛酸治疗组中首先呈现出了症状体征总积分数量上的每日持续增长改善。三周过后，在症状体征总积分的独立项目中，相对于安慰剂对照组，-硫辛酸治疗组的疼痛，灼烧感，和麻木方面发生下降，而在下肢神经损伤项目中，相对于安慰剂对照组，针刺和触压感以及踝关节反射发生改善。在各组中，副反应率没有差异。结论：本次meta分析的结果证明：连续3周进行-硫辛酸（600mg/天静脉注射）治疗具有安全性，并且对于患有征候性多发神经病变的糖尿病患者而言，可以显著地改善阳性神经症状和神经缺陷，且这种改善程度具有临床意义。关键词：糖尿病多发神经病变，症状体征总积分，神经损伤积分，-硫辛酸，meta分析引言由于糖尿病性神经病变的发病率高，死亡率上升，严重影响了生活质量，因此对人类健康构成了严重威胁 1-6。尽管使血糖值接近正常是目前被广泛接受的预防和治疗糖尿病并发症的首要途径，但是对于很多患者而言仍旧是难以实现的。此外，与那些以改善1型糖尿病患者的血糖控制为目的的试验不同，针对2型糖尿病患者实施的试验并没有足够的证据能够证明，他们对糖尿病多发神经病变具有良好的效果7。在过去的二十年间，根据糖尿病性神经病变的实验致病概念诞生出了一些医疗方法，这些医疗方法被用于对抗高血糖症的临床试验8。相对于那些以缓解疼痛症状的为目的的药物而言，这些化合物被设计出来用于改善或减缓神经病变过程及相应的症状进程。大量证据显示，由于氧自由基增加和/或抗氧化防御缺陷导致的氧化应激在糖尿病性神经病变的假设致病机制中起到了主导的作用9,10。因此，诸如-硫辛酸（thioctic acid）等抗氧化剂在实验中显示出了改善糖尿病性神经病变的作用11，12。-硫辛酸于1959年被引进入德国用于治疗急性中毒，如进食鹅毒膏伴随的肝功能衰竭，而其后不久，-硫辛酸被规定用于神经病变的主诉13。最近，一些并未全部发表的随机安慰剂对照临床试验对-硫辛酸用于治疗糖尿病性多发精神病变患者的药效和安全性进行了评价，这些研究重点关注了为期三周的静脉注射治疗14-17。由于单独研究的结果差异很大，很难得到令人信服的解释，因此我们承担了一项综合分析，选择了符合特定合格标准的试验用于meta分析，以对-硫辛酸用于治疗征候性多发神经病变的糖尿病患者进行更为准确的评价。方法我们从德国法兰克福VIATRIS有限公司数据库中检索到了遵从下述先决条件的-硫辛酸临床试验：(i)随机，双盲试验，(ii)安慰剂对照，平行组试验，(iii) -硫辛酸每日静脉输注600mg，(iv)静脉注射持续3周，周六周日不进行治疗，(v)每日以症状体征总积分（TSS）进行评估，周六周日除外，以及(vi)糖尿病患者患有征候性多发神经病变。只有上述六点都符合要求的试验才被纳入meta分析。根据meta分析质量报告量表流程图18，四个可能相关的实验被确定出并用于检索筛选，检索更多的可能适合纳入meta分析的细节信息，最终根据结果，这四个试验和有用的信息被纳入meta分析。没有试验被排除。-硫辛酸用于治疗糖尿病性神经病变研究I（ALADIN I） 14和ALADIN III15的研究是涉及多个研究中心的试验，包括了德国来自38家糖尿病中心和71家全科医院的门诊患者。SYDNEY（SYDNEY）研究16是单一研究中心试验，包括了位于俄罗斯莫斯科的一家医院的住院患者。NATHAN II研究17是涉及多个研究中心的试验，包括了来自美国，加拿大和欧洲的33家糖尿病中心的门诊患者。NATHAN II的结果尚未被公布。基于意向性治疗（ITT），我们实施的对比分析包含了1258名患者。-硫辛酸或安慰剂治疗组在各个试验中治疗的人数和总计如下：ALADIN I，n=77/81；ALADIN ，n=338/165；SYDNEY，n=60/60；NATHAN II，n=241/236；总计，n=716/542。盲化连续的三周时间中，在两个五天的时间段（周一到周五）以及一个四天的时间段（周一到周四）静脉输注含有600mg的-硫辛酸（硫辛酸 T; VIATRIS有限公司, 美茵河畔法兰克福, 德国）的氨基丁三醇盐溶液或含有安慰剂的250毫升0.9%等渗盐溶液，每天一次，持续30分钟。使用含有10毫升（250mg）和4毫升（100mg）-硫辛酸或安慰剂的安瓿瓶。每个患者使用六个安瓿瓶（四个安瓿瓶各装有10毫升，两个安瓿瓶各装有4毫升）。因为含有-硫辛酸的溶液呈现黄色，因此将核黄素（0.00375mg/毫升）加入到安慰剂中以获得相似外观的样品。所有的研究人员和受试者对于研究中的药物随机分配并不知情。结果评量症状体征总积分（TSS）在开始（第一天）和每次注射之前的查访（2-5天，8-12天和15-19天），由医师或经过训练的护士按照之前所述方法14了解他们的足部神经病变症状（疼痛，灼烧感，异样感觉，以及麻木）的强度并以此进行评分。在症状体征总积分中，数据范围从0（没有症状）到14.64所有症状都严重且（大部分）持续出现，在接受-硫辛酸和安慰剂的两组之间，从开始到第19天或从开始到可获得的最后一个数据的之间的差异被用作首要的结果评量。神经损伤积分（NIS）遵照Dyck等的方法19，在ALADIN III，SYDNEY，和NATHAN II中，开始和第19天的神经损伤积分已被完成。在试验前，医师已经由具有经验的神经科医师进行培训，由他们完成这一工作。简而言之，一组肌肉作为标准被用于评估虚弱和肌肉拉伸反射（二头肌，三头肌，肱桡肌，膝部，踝部），而食指和拇趾上的触压感，震动（128赫兹音叉），关节位置，和针刺感被分级为正常(0)，减弱(1)，或缺乏(2)。为评价下肢神经损伤积分（NIS-LL），只有下肢神经异常才被记录20。在ALADIN中，只能获得神经病变积分（NDS）21，因此神经损伤积分和下肢神经损伤积分不能被计算。实验方法和不良反应采用Diamat分析系统（BioRad，慕尼黑，德国）的高效液相色谱技术检测基线和第19天的糖化血红蛋白（HbA1c）。正常范围是总血红蛋白0（并被限定于100%之内，因为治疗效果不超过100%）则显示出-硫辛酸的优越性，如果0则表明-硫辛酸的作用低劣。此外，症状体征总积分的应答率按如下方式计算：应答者，“是”（1-最终数值/起始值0.5），即在症状体征总积分中较起始值降低了多于50%，“否”（1-最终数值/起始值0.5）。每项研究各自的描述频率以及汇总数据的描述频率被给出。每项研究各自的以及汇总数据中让步比和置信区间的点估计被计算出来。将研究和治疗作为协变量的逻辑回归被应用于应答标准。下肢神经损伤积分的独立项目按照类似的方法进行分析。所有这些分析都是以意向性治疗人群为基础。副反应按照世界卫生组织不良反应术语集进行规范。总的副作用发生率以及最常见副作用的发生率被显示出来。结果服用-硫辛酸和安慰剂的混合组的临床特点和基线结果评量见于表1。所列出的组间变量近似。糖化血红蛋白平均水平在-硫辛酸治疗汇总组中，从起始的8.81.9%降低到三周以后的8.51.7%，而在安慰剂对照汇总组中，类似地从8.91.9%下降到8.61.7%。三周以后，在独立试验和汇总数据方面，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间的症状体征总积分的相对差异见于图1。正数表示-硫辛酸有益而负数表示安慰剂更优。在三周之后，对于汇总数据，在-硫辛酸治疗组中，症状体征总积分的相对差异为24.1%（13.5，33.4）。独立试验分析结果表明，SYDNEY，NATHAN II，和ALADIN I研究中，相对于安慰剂对照组，-硫辛酸治疗组的症状体征总积分发生了改善，然而在ALADIN III研究中，评价数值在零左右。因为在征候性糖尿病性神经病变研究中已经清楚地体现出了-硫辛酸的最佳结果趋势，因此对除SYDNEY研究外的其他数据进行了分析。在去除了SYDNEY研究的数据组中，倾向于-硫辛酸的症状体征总积分的相对差异为17.8%（5.3，28.7），说明这三项研究中的症状体征积分差异仍旧存在统计学显著性，P0倾向于-硫辛酸。n -硫辛酸/安慰剂：ALADINI，n=77/81；ALADINIII，n=338/165；SYDNEY，n=60/60；NATHANII，n=241/236；meta分析：n=716/542。经过八天治疗之后，相对于安慰剂对照组，-硫辛酸治疗组中首先呈现出了症状体征总积分数量上的持续增长改善（置信区间去除0），且持续至治疗结束。图2 -硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间的症状体征总积分每日相对差异。所示为%=（1-几何平均比值）100，95%置信区间（CI）的点估计；置信区间0倾向于-硫辛酸。LV，最终数值。三周后，在独立试验和汇总数据方面，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组的应答率如图3所示。在全部的四个试验中，-硫辛酸治疗组的应答率要高于安慰剂对照组，在ALADIN I和SYDNEY以及汇总数据中具有统计学显著性。在-硫辛酸治疗组中患者的应答率为52.7%，而安慰剂对照组中这一数据为36.9%（P0.05），相应的需处理数为6.3。由于在SYDNEY研究中，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间呈现出了最为显著的相对差异，因此将SYDNEY试验排除后再做分析，此时，-硫辛酸治疗组的应答率为49.4%，安慰剂对照组的应答率为40.7%（P0.05）。 三周后，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组的独立神经症状和症状体征总积分比较的相对差异汇总如图4所示。在-硫辛酸治疗组中全部独立症状均有改善，但是感觉异常的置信区间穿越了0线，而其他三个症状没有出现此结果。在-硫辛酸治疗组中改善最为明显的是灼烧疼痛。三周后，对于独立试验和汇总数据，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间的神经损伤积分相对差异如图5所示。图3 三周后，在四个独立试验和汇总数据方面，-硫辛酸治疗组（）和安慰剂对照组（）中症状体征总积分的应答率。*-硫辛酸对比安慰剂，P0倾向于-硫辛酸。图5治疗三周与起始相比较，对于汇总数据和三个独立试验，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间的神经损伤积分相对差异。所示为%=（1-几何平均比值）100，95%置信区间（CI）的点估计；置信区间0倾向于-硫辛酸。三周后，对于汇总数据，倾向于-硫辛酸治疗组，神经损伤积分相对差异为17.1%图6治疗三周与起始相比较，对于汇总数据和三个独立试验，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间的下肢神经损伤积分相对差异。所示为%=（1-几何平均比值）100，95%置信区间（CI）的点估计；置信区间0倾向于-硫辛酸。三周后，对于汇总数据，倾向于-硫辛酸治疗组，神经损伤积分相对差异为17.1%（6.8，26.2）。独立试验分析证明，在SYDNEY研究中，相对于安慰剂对照组，-硫辛酸治疗组在神经损伤积分上体现出改善作用，而在NATHAN II和ALADIN III研究中，数据倾向于-硫辛酸，但是95%置信区间穿过了垂直零线。三周后，对于独立试验和汇总数据，-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组的下肢神经损伤积分相对差异如图6所示。三周后，对于汇总数据，倾向于-硫辛酸治疗组，下肢神经损伤积分相对差异为16.0%（5.7，25.2）。如同神经损伤积分一样，在SYDNEY研究中，相对于安慰剂对照组，-硫辛酸治疗组在下肢神经损伤积分上体现出改善作用，而在NATHAN II和ALADIN III研究中，数据倾向于-硫辛酸但是在5%水平并不显著。三周后，在汇总分析中，下肢神经损伤独立项目中的针刺和触压感以及踝关节反射的变量在-硫辛酸治疗组中相对于安慰剂对照组均有改善（表2）。对于独立研究而言，针刺感在SYDNEY和NATHAN II研究中发生改善，而踝关节反射只在SYDNEY研究中改善。但无论怎样，点估计1，因此除了NATHANII研究中的触压感外，数据倾向于-硫辛酸。对于其余的下肢神经损伤项目，在汇总的两组间没有显示出差异（数据未显现）。在为期三周的治疗时间内，治疗体征和症状（TESS）以及首选术语中的常见治疗体征和症状（头痛和呕吐）如表3所示。治疗体征和症状，头痛，和呕吐在各组间没有差异。讨论本项meta分析包括了1258名糖尿病患者，他们来自于四个受控的临床试验，分析表明，持续3周进行-硫辛酸（600mg/天静脉注射）治疗对于糖尿病多发神经病变的主要症状具有改善作用，且这种改善程度具有临床意义。表2 对于下肢神经损伤积分（NIS-LL）的三个独立项目的让步比（OR）点估计和95%置信区间（CI）针刺感（拇趾）让步比（95%置信区间）触压感（拇趾）让步比（95%置信区间）踝关节反射让步比（95%置信区间）ALADINI1.32 (0.61, 2.86)1.78 (0.87, 3.65)1.38 (0.49, 3.91)ALADINIII1.12 (0.75, 1.68)1.22 (0.82, 1.82)1.08 (0.69, 1.68)SYDNEY2.56 (1.13, 5.80)1.17 (0.49, 2.79)5.07 (1.36, 18.88)NATHANII1.65 (1.03, 2.66)0.99 (0.62, 1.56)1.70 (0.84, 3.46)Meta分析1.57 (1.21, 2.05)1.35 (1.05, 1.75)1.69 (1.22, 2.35)数值1倾向于-硫辛酸。数值1倾向于安慰剂。表3治疗体征和症状（TESS）以及首选术语中的常见治疗体征和症状百分比治疗体征和症状头痛呕吐-硫辛酸安慰剂-硫辛酸安慰剂-硫辛酸安慰剂ALADINI18.219.87.88.62.61.2ALADINIII51.857.03.32.43.63.6SYDNEY1.73.30000NATHANII54.850.811.213.16.24.7Meta分析45.042.86.17.74.13.3在第二周-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间就出现了症状体征积分上的统计学显著性差异，并且一直持续增加直到治疗结束。通过神经损伤积分（神经损伤积分，下肢神经损伤积分）中针刺感，触压感，和踝关节反射的改善，证明了静脉注射-硫辛酸的治疗同样显著改善了神经缺陷。此外，以-硫辛酸治疗产生的副反应率并不会超过安慰剂。在本项meta分析中，也可能存在局限性和缺陷。当对比独立试验结果时，明显可以看出相对于其他三项研究，SYDNEY研究体现出了-硫辛酸对于神经症状和缺陷的最突出的有益疗效16。对于这一发现，可能有如下解释。首先，这项研究被设计为单一研究中心试验，因此排除了中心之间差异的风险。的确，在ALADINIII研究中15并没有显示出-硫辛酸治疗组和安慰剂对照组之间的症状体征积分差异，而这一研究中的参与中心数量也是最大的，使得症状体征积分评估的中心间差异显著增加。第二，SYDNEY研究中包括了一项安慰剂治疗期，因此将可以在随机化前被排除掉的极端安慰剂反应风险降至最低。再次比较可以发现，在ALADINIII研究中的安慰剂反应最为强烈。第三，SYDNEY研究最为缜密，体现在对研究人员进行提前培训并出具培训证明，利用读物和神经终端的质量保证，以及采用极少退出研究的住院病人。另一方面，即便采用保守的方式将SYDNEY研究排除在meta分析之外也不能显著影响-硫辛酸对于症状体征积分的有益作用，提示SYDNEY研究并没造成本项meta分析的偏向性。另一个局限性可能是作为四项研究之一的NATHANII研究在之前并未被发表。但无论怎样，将此项研究排除在meta分析之外可能造成发表偏向性的问题。因为某些研究由于一些原因从未被发表，metal分析的结果将会发生严重的偏向22。例如，具有统计学显著性的结果较没有显著性的结果更容易在更短的时间内得到发表23。通过同时纳入发表的和未发表的研究，我们试图将发表偏向性的问题降至最低。可能存在的另一个缺陷是其他未发表研究的存在。我们知道，最佳的采纳未发表数据用于meta分析的方法是尽可能地广泛检索以获取这些数据24。据我们所知，除了VIATRIS以外，没有其他公司能够按照meta分析采纳要求构建可控试验。因此，我们有理由认为我们使用完整数据库而构建的这项meta分析已经囊括了所有存在的研究。在神经症状和缺陷方面实现快速改善的性质很令人感兴趣，但确切的机制仍然未知，其原因可能与药物的抗氧化作用介导的神经血流量的快速改善有关11,12,25-29。对于患有糖尿病多发神经病变的患者，静脉输注600mg -硫辛酸可以强烈加快在闭塞性充血后到达毛细血管血细胞速度（CBV）峰值的时间，表明该药物对微循环施加了强烈的作用30。对于患有多发神经病变的糖尿病患者，经过为期三周的-硫辛酸静脉注射治疗，其神经血管反射损伤（该损伤表现为对侧手冷后毛细血管血细胞速度下降不足）可以得到改善，呈现出毛细血管血细胞速度下降12.3% 31。在糖尿病中，一氧化氮（NO）介导的血管舒张损伤已经被归咎于血管氧化应激的增加。在这一点上，快速注入-硫辛酸改善了糖尿病患者一氧化氮介导的内皮依赖性血管舒张32。这一作用正相关于丙二醛的血浆水平，负相关于辅酶10的血浆水平，提示氧化应激导致了内皮功能障碍。尽管如此，静脉注射-硫辛酸观察到的神经缺陷快速改善有可能是阳性神经症状改善的附带现象。-硫辛酸对于症状体征总积分的作用水平值得讨论。鉴于之前将镇痛药用于神经疼痛的研究，我们相信在三周治疗后将神经症状降低至少50%的作用是具有临床意义的。按照这一标准，使用-硫辛酸患者的应答率为52.7%，而使用安慰剂的患者的应答率为36.9%。因此，需治疗人数为6.3。考虑到可能由于神经症状的主观性和潜在的每日静脉注射干预的强暗示性而导致的不可忽视的安慰剂反应，这一数字看似合情合理。此外，这一数字也需要结合药物的良好安全性，症状的快速减轻，不仅在神经疼痛方面发挥作用同样能改善麻木症状的事实，以及同时降低神经症状和功能缺陷这些方面来看待。-硫辛酸在汇总组中对神经缺陷的短期有益效用是否意味着它能够长期延缓糖尿病多发神经病变的进程，这一点尚未知33，但是这些发现当然会使我们考虑到这样一个事实，诸如本研究中发生改善的那些神经缺陷（如针刺感受损伤）是神经性足溃疡发展的主要危险因素6。总而言之，这一meta分析包含了至今最大的使用能够减轻神经症状的单一药物或者一类药物的糖尿病患者样本量，证明了以-硫辛酸（600mg/天静脉注射）治疗三周相对于安慰剂，更能改善神经症状和缺陷。这一改善的临床意义是显而易见的，在一周之内就可以得到证实，并且在没有副作用这一点近乎完美。参考文献1 Shaw JE, Zimmet PZ. 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