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中药提取典型技术工艺应用案例 超临界 CO2 萃取技术、分子蒸馏技术、超重力场技术是目前国际上较新的三大提取分离技术、采用这些技术对中药进行提取分离纯化，对实现中药现代化具有重要意义。 （一）超临界萃取新技术在中药提取分离中的应用 超临界流体（ Supercritical Fluid, 简称 SF 或 SCF ）是指超临界温度（ Tc ）和临界压力（ Pc ）状态下的高密度流体。超临界流体具有气体和液体的双重特性，其粘度与气体相似，但扩散系数比液体大得多，其密度和液体相近。超临界流体对物质进行溶解和分离的过程就叫超临界流体萃取（ Supercritical Fluid Extraction, 简称 SFE ）。其基本原理为： CO2 的临界温度（ Tc ）和临界压力（ Pc ）分别为 31.05 和 7.38MPa ，当处于这个临界点以上时，此时的 CO2 同时具有气体和液体双重特性。它既近似于气体，粘度与气体相近；又近似于液体，密度与液体相近，但其扩散系数却比液体大得多。是一个优良的溶剂，能通过分子间的相互作用和扩散作用将许多物质溶解。同时，在稍高于临界点的区域内，压力稍有变化，即引起其密度的很大变化，从而引起溶解度的较大变化。因此，超临界 CO2 可以从基体中将物质溶解出来，形成超临界 CO2 负载相，然后降低载气的压力或升高温度，超临界 CO2 的溶解度降低，这些物质就沉淀出来（解析）与 CO2 分离，从而达到提取分离的目的。不同的物质由于在 CO2 中的溶解度不同或同一物质在不同的压力和温度下溶解状况不同，使这种提取分离过程具有较高的选择性。 1、超临界 CO2 流体萃取技术在中药现代化中应用的优越性 用超临界 CO2 萃取技术进行中药研究开发及产业化，和中药传统方法相比，具有许多独特的优点。 1 1 萃取能力强，提取率高。用超临界 CO2 提取中药有效成分，在最佳工艺条件下，能将要提取的成分几乎完全提取，从而大大提高产品收率和资源的利用率。同时，随着超临界 CO2 萃取技术的不断进步，全氟聚醚碳酸铵（ PFPE ）的应用，把超临界 CO2 萃取扩展到水溶液体系，使得难以提取的强极性化合物如蛋白质等的超临界 CO2 提取已成为可能。 1 2 萃取能力的大小取决于流体的密度，最终取决于温度和压力，改变其中之一或同时改变，都可改变溶解度，可以有选择地进行中药中多种物质的分离，从而可减小杂质使中药有效成分高度富集。便于减小剂量和质量控制，产品外观大为改善。 1 3 超临界 CO2 临界温度低，操作温度低，能较完好地保存中药有效成分不被破坏，不发生次生化。因此，特别适合那些对热敏感性强、容易氧化分解破坏的成分的提取。 1 4 提取时间快、生产周期短。超临界 CO2 提取（动态）循环一开始，分离便开始进行。一般提取 10 分钟便有成分分离析出， 2-4 小时左右便可完全提取。同时，它不需浓缩步骤，即使加入夹带剂，也可通过分离功能除去或只是简单浓缩。 1 5 超临界 CO2 提取，操作参数容易控制，因此，有效成分及产品质量稳定。 1 6 超临界 CO2 还可直接从单方或复方中药中提取不同部位或直接提取浸膏进行药理筛选，开发新药，大大提高新药筛选速度。同时，可以提取许多传统法提不出来的物质，且较易从中药中发现新成分，从而发现新的药理药性，开发新药。 1 7 超临界 CO2 还具有抗氧化、灭菌作用，有利于保证和提高产品质量。 1 8 超临界流体萃取应用于分析或与 GC 、 IR 、 MS 、 LC 等联用成为一种高效的分析手段。将其用于中药质量分析，能客观地反映中药中有效成分的真实含量。 1 9 经药理、临床证明，超临界 CO2 提取中药，不仅工艺上优越，质量稳定且标准容易控制，其药理、临床效果能够保证或更好。 1 10 超临界 CO2 萃取工艺，流程简单，操作方便，节省劳动力和大量有机溶剂，减小三废污染，这无疑为中药现代化提供了一种高新的提取、分离、制备及浓缩新方法。 2、超临界 CO2 流体萃取技术在中药提取分离及中药现代化中的应用方式及前景 从“ 八五 ”期间国家 “八五”攻关项目“ 超临界 CO2 萃取技术在中草药生产中的应用研究与开发” 到“九五” 期间承担多项中国重点项目（有关 SFE 技术研究开发中药新药）以来，包括萃取分离研究和药理毒理研究及新药的开发研究，取得了重要的科技成果：证明了超临界 CO2 萃取技术可应用于中药领域；总结了 SFE 在中药中应用的规律性；提出较为适合中药萃取的超临界设备结构类型；总结了超临界 CO2 萃取中药的优越性，证明了用超临界 CO2 萃取中药，不仅工艺上优越，而且还能保持中药本身的药理活性；研究开发出一批具有较好前景的品种，有的已工业化，走向市场。 根据研究开发实践，认为超临界流体萃取技术应用于中药提取分离及中药现代化，具有较大的潜力和可观前景。 SFE 应用于中药，结合几个典型的研究开发实例，可将其分为如下几个方面。 2 1 SFE 与中药有效成分或中间原料的提取这一方面主要是指那些已具备质量标准的单体或有效部位的提取，往往本身就是产品，只要达到标准，便可进入市场。这是 SFE 技术应用于该领域中的较为容易进行的一个方面。 2 1 1 超临界流体萃取法从黄花中提取青蒿素（ Artemisinin ）的新工艺。青蒿素来自菊科植物黄花蒿（ Artemisia annua ）的一种倍半萜内酯类成分，是我国唯一得到国际承认的抗疟新药。然而本应属于中国的东西，中国仅占国际市场份额的 0.5% 。传统的汽油法存在收率低、成本高、存在易燃易爆等危险，用 SFE 工艺，从 0.1 升、 5 升设备小试到 25 升、 50 升设备中试放大，一直到 200 升设备的工业化生产证明，超临界 CO2 萃取工艺可用于青蒿素的生产，青蒿素产品符合中国药品标准。超临界 CO2 萃取工艺比传统法（如汽油法）优越，产品收率提高 1.9 倍，生产周期缩短约 100 小时，成本降低 447/Kg ，可节省大量的有机溶剂汽油，避免易燃易爆的危险，减少三废污染，大大简化生产工艺。该新工艺已取得发明专利证书。在最近召开的中国青蒿素成果产业化发展战略研讨会上，已初步决定推广这种新工艺，以达到占国际市场份额的 3-5% 的目标。 2 1 2 贯叶连翘提取物的超临界 CO2 萃取 贯叶连翘提取物是目前国际流行的十大植物提取物之一，主要用于治疗忧郁症。提取物是用贯叶连翘药材经水煮或醇提、浓缩、干燥而得。采用超临界 CO2 萃取工艺，达到出口标准，比传统工艺优越。 2 2 SFE 与中药化学成分的研究 这里主要是指超临界 CO2 萃取分离技术应用于中药有效成分的研究或中药化学成分的系统研究，即植物化学范畴。它是新药研究的基础。用超临界 CO2 萃取技术进行植物化学的研究，可大大简化提取分离步骤，能提取分离到一些用传统溶剂法得不到的成分，节约大量的有机溶剂。 2 2 1 红豆杉中紫杉烷类化学成分的研究 红豆杉中紫杉烷类成分的提取分离，传统的植物化学分离要得到单体纯品难度较大，步骤较为繁琐，原料经多次浸提浓缩后，有机溶剂多次萃取，再进行多次柱层析，此过程中，要用多种有毒的有机溶剂，如氯仿或二氯甲烷等。我们用超临界 CO2 萃取技术对云南红豆杉（ Taxus yunnensis ）的化学成分进行研究，经超临界 CO2 提取 3 小时所得粗浸膏，含杂质较少，较易分离到单体，该浸膏只需进行一次硅胶柱层析就能得到 6 个紫杉烷类单体和 2 个其它单体， UV 、 IR 、 HNMR 和 CNMR 、 MS 等光谱分析和化学鉴定，它们分别为紫杉醇（ taxol ） ,taxuchin A,taxinine E,taxinine J,baccatin III,1-hydroxybaccatin I 及 - 谷甾醇和硬脂酸 -1- 甘油酯，得率较溶剂法高。 2 2 2 姜黄（ Curcuma longa ）油化学成分的研究及姜黄油提取 超临界 CO2 提取姜黄油，其收油率是水蒸汽的 1.4 倍，生产周期只是旧工艺的 1/3 。对所得的姜黄油进行 GC/MS 分离鉴定，其化学组成主要由姜黄酮等 26 个成分组成，其组成与水蒸汽的差不多。姜黄油的超临界 CO2 提取已应用于生产中。用超临界 CO2 进行中药挥发油或脂肪油化学成分的研究较为简单，只要 1-2 个小时提取油后，直接进行 GC-MS- 计算机联用技术分析，即可鉴定油中化学成分。在黄花蒿、当归等挥发油的研究中， SFE 能提取出水蒸汽蒸馏法提取不出的成分。 2 3 SFE 与名优中成药生产工艺改革及二次开发 我国现行生产的很多中成药是经长期的临床实践开发出来的。但由于生产工艺落后，存在质量不稳定、服用剂量大、外观颜色差、疗效未能充分发挥、缺乏可控的质量标准等问题，加之药效、安全性评价等原因，难以进入国际市场。采用 SFE 等先进技术进行工艺改革或二次开发，是实现中药现代化较为快捷的途径，是一个较为重要的方向。 2 3 1 复方丹参制剂中丹参提取的工艺改革 丹参酮类是从唇形科植物丹参（ Salvia miltiorrhiza ）中提取的总酮类及其它成分的总称，是制备各种丹参制剂如复方丹参片，丹参酮 IIA 磺酸钠注射液（主要用于心脑血管病）和丹参酮胶囊（主要用于抗菌消炎）原料主要成分，其中，丹参酮 IIA 是药典规定用于质量控制的有效成分，各药厂的提取方法主要是乙醇热回流提取，然后浓缩成浸膏，用于各种制剂。由于提取能力差和长时间加热提取或浓缩，有效成分损失严重，往往浸膏中丹参酮 IIA 含量在 0.15%-1% 左右，再做成制剂，往往丹参酮 IIA 检测不出或含量太小，药典标准都难以达到，近几年国家取消不少药厂的复方丹参片制剂的生产批文，原因大多与此有关。我们用超临界 CO2 萃取法对此进行了工艺改革，从小试到中试直到生产证明，收率比旧工艺高，生产周期缩短，有效成分丹参酮 IIA 高度浓缩，含量平均 20% ，最高可达 80% 左右，此工艺已应用于多个药厂的复方丹参制剂（如复方丹参片）的生产，并保持了应有的临床效果。 2 3 2 大蒜注射液的工艺改革 大蒜注射液为临床上广泛应用的中药制剂，传统的生产工艺是水蒸汽蒸馏配制而成。用超临界 CO2 萃取法对此工艺进行改革，并应用于临床。结果证明，不仅工艺优越，而且还能提高疗效。 SFE 制剂对粘膜真菌感染性疾病，总效率提高 18.42% ；对深部真菌感染性疾病，总有效率提高 33.34% 。 2 3 3 柴胡注射液的工艺改革 柴胡为伞形科柴胡属植物，具解表、退热、疏肝解郁之功能。其主要有效成分为挥发油和柴胡皂甙。由于柴胡注射液有较好的退热、解表效果，国内许多制药厂家一直用水蒸汽蒸馏法提取挥发油制成柴胡注射液。近来有报道，柴胡注射液具有抗抽搐作用，且毒性低，起效时间长，可能会成为一种抗癫痫辅助药，但由于柴胡注射液中挥发油浓度低，用药剂量大。而用传统的水蒸汽蒸馏法生产存在产油率低、操作温度高、成分易损失等问题。柴胡皂甙有明显的中枢抑制作用和抗炎作用，还具有特异性阻碍胆碱酯酶和显著的利尿作用，对于柴胡皂甙的提取，由于传统工艺温度高、受热时间长，某些柴胡皂甙含量降低或损失殆尽。运用超临界 CO2 萃取技术对柴胡挥发油及其皂甙进行提取分离，工艺上显示了极大的优越性。该挥发油及皂甙具有较好的解热、解表及抗癫痫药效学作用，效果强于传统工艺的。 2 3 4 穿心莲片的工艺改革 该品种为药典品种，销售量较大。但药典工艺是用 85% 乙醇提取 2 次，然后浓缩成浸膏，做成制剂。由于提取力差及浓缩的破坏，致使片中脱水穿心莲内酯达不到药典要求，影响疗效。采用 SFE 工艺，可极大地提高有效成分的含量，降低成本，与传统工艺比具有极大的优势。 2 4 SFE 与单方中药新药的研究与开发 单味中药制剂是传统中药制剂的一部分。用 SFE 对单味中药进行提取工艺、药理毒理研究及新药的开发在国内仍然是一个空白。此过程中，既要考虑有效部位的提取效率，又要考虑药理毒理效果。 2 4 1 蛇床子有效部位的超临界 CO2 提取及治疗妇科炎症药效学研究 蛇床子为伞形植物蛇床（ Cnidium monnieri ）的果实。传统的中医主要用于妇科炎症的治疗。采用超临界 CO2 提取，工艺上表现出有效成分收率高，提取时间短及有效部位高度浓缩等优越性，但药效上是否保持传统中医的药用效果？为此，按照新药审批的有关要求，对蛇床子超临界 CO2 提取的有效部位进行抗妇科炎症的药效学研究，结果证明蛇床子用超临界 CO2 工艺提取有效部位进行新药开发，不仅工艺优越，质量上稳定且容易控制，而且，还能保持传统中医的治疗效果。 2 4 2 苦参总碱的超临界 CO2 提取及苦参总碱注射液二类新药的研究 2 5 新复方中药超临界 CO2 提取及新药研究 在中药领域，用超临界 CO2 萃取技术对中药新复方进行提取工艺研究及新药开发也是一个空白。中药复方是传统中药的最主要的部分，也是中药与国际接轨难度最大的部分。医药同行多年来进行了大胆的探索，目前在国家主管部门的主持下，组织了“中药复杂体系中重大科学问题探讨” ，计划对复方中药进行跨行业、多学科交叉、全方位的研究与开发，以解决中药复杂体系中重大科学问题，实现中药现代化。其中，超临界流体技术被推荐为中药复杂体系中中药产业现代化的新技术之一。首次用 SFE 技术对中药复方进行的研究证明，中药复方的研究与开发可以应用 SFE 新技术。 复方雪莲栓剂二类新药的研究 在对几味单方中药 SFE 研究（包括药效学）的基础上结合传统中医理论组成的一个中药复方。在用 SFE 技术对该复方新药进行研究过程中，我们发现：按处方比例混合四味中药并粉碎后，投入萃取釜中，在合适的 SFE 参数条件下，四味中药中的有效成分均被提出（ TLC 、 HPLC 、 GC 等配合检测），提取效果和单味中药提取效果差不多。复方提取时，有效部位（浸膏）收率比单味提取有所增加，如四味中药分别单独提取时，有效部位收率分别为 6.96% 、 2.13% 、 2.51% 、 4.36% ，复方提取有效部位收率达 7.25% 。复方浸膏收率比单味浸膏收率高，有可能是因为复方提取时，一些中药成分的提取由于互溶作用，促进其它中药成分的提取。按照此类中药复方的传统用药和提取方法，进行了该复方的传统提取，发现此复方浸膏的收率高达 9.7% ，比 SFE 的 7.25% 高 0.34 倍，然而其中有效成分，比 SFE 提取低近 40 倍。说明传统复方提取杂质多，有效成分少，外观颜色差，且批与批间重复性较差，而复方的 SFE 提取，有效成分高度浓缩，杂质少，外观颜色较好，批间重复性较好。药效学证明，该复方的 SFE 有效部位，具有传统中医所要求的药效，且复方后具有协同补充效果。该新药已基本完成了临床前研究。 2 6 SFE 技术与中药质量标准质量标准是影响中药进入国际市场的又一重要因素。采用先进、准确的分析方法进行中药质量控制有利于中药现代化。曾有报道分析型超临界 CO2 流体萃取技术用于药物分析具有省时、样品用量少、条件易于控制、不分解也不污染样品等优点，特别是能从复杂基体中分离、鉴定痕量组分。因此，对成分复杂的中药特别是复方中药的分析就为适用。特别值得提出的是，它应用于分析可能更为准确客观评价所要分析的有效成分的含量。如青蒿和穿心莲药材中青蒿素和脱水穿心莲内酯的含量测定，用超临界 CO2 提取为前处理，测出含量比经典分析方法的高。 3、结束语 3 1 超临界 CO2 萃取新技术完全可用于改造传统中药产业，和传统中药生产工艺比，具有极大优越性和市场潜力。这一领域将是超临界 CO2 萃取技术的主要方向。 3 2 超临界萃取技术应用于中药或天然药物，要从单纯的进行中间原料的提取转向于兼顾单味、复方中药新药的开发应用或对现行我国生产的各优中成药工艺改革或二次开发上，以及配合我国正在进行的中药现代化战略行动。 3 3 SFE 技术应用于中药，还要加强有关基础研究和应用研究。因为中药化学成分复杂，可分为非极性、中等极性和强极性三部分，对于前二类可以在不加或加入夹带剂下提取。但对强极性化合物如蛋白质、多糖类，曾经认为用超临界 CO2 提不出来，随着研究的不断深入，用全氟聚醚碳酸铵（ PFPE ）使 CO2 与水形成了分散性很好的微乳液，把超临界 CO2 应用扩展到水溶液体系，已成功用于强极性生物大分子如蛋白质的提取，为超临界 CO2 提取中药中一类具有特殊活性水溶性成分提供了新方法。这一研究提示，原来认为难以提取的成分只要加强类似的应用基础研究，包括国产设备工作压力提高的研究等还是可以解决的。 3 4 加强分析型超临界流体萃取或超临界色谱在中药分析中的应用，不断改革传统经典的分析方法。 3 5 虽然 SFE 技术在应用过程中面临设备一次性投资较大的问题，但和传统溶剂提取法相比，由于它在生产过程中投资较小，以及具有很多优越性，因此在实现中药现代化和国际接轨的战略行动中将会发挥较大的作用。 （二）解决中药提取中温度偏高问题的工艺设备中药生产过程一般由提取 - 精制（醇沉） - 浓缩 - 制剂等工序组成，各工序独立性较强，而提取则是首当其冲的关键工艺。提取的工艺和设备决定了其提取物的质量，也即基本决定了产品成分的质量。同时，采取的工艺和设备也直接与生产的成本息息相关，也即与企业的效益紧紧联系。目前我国中药及相关企业（包括保健品、食品、化妆品等）大多数对植物药材的提取工艺为热回流提取法。这种方法具有投资不大，提取周期短，操作维修方便等优点，基本适合我国目前国情。但是，由于其提取罐采用夹套蒸汽加热，罐内在常压操作之下，所以物料的温度在 100 （水提） 80 （醇提）左右。微压下温度还要高些。这使许多热敏性的但具有药用价值生物活性的组分会遭受不同程度地破坏 ，从而影响了提取组分的质量。例如，用 75 的乙醇提取当归中的主要有效成分阿魏酸，在上述加热提取时罐内常压下的温度为 78 左右，结果在提取液中检测不出有效成分。而实践证明在提取温度小于 65 时，其有效成分才能不被破坏。同样，对何首乌提取时，其主要成分之一?蒽醌的温度也不能超出 100 。但是要在较低的温度下采用热回流提取，目前我国这方面的生产工艺设备尚不够成熟。通常采用低温浸渍或渗漉的方法，但这两种方法加工的时间即周期很长，一般需要几天到十几天，甚至有几十天的。因此生产效率较低，而且有效成分还不一定能完全提出。目前报刊书籍文献报道得比较多的先进方法是二氧化碳超临界萃取法（ SFE-CO2 ）。有人把它称为是提取工艺现代化发展的方向和潮流趋势，是实现中药产业化，与国际接轨的重要技术。使用这种方法能在较低的温度下（ CO2 的临界温度 31.08 ，实际操作的温度在 35 70 ）将植物中的某种有效成分提取出来，纯度也很高。然而，这种方法在工艺上也有很大的缺陷，这是由于使用该方法其选择性很强，即只能一次针对药材中某一种成分的提取。而我们知道，中药的最大特点，也是它与西药在成分和作用上的很大区别在于中药是主要以生物为原料（大多为植物）的，而某一植物内其有价值的物质决不只是一种，而至少是上百种。更何况成药是多种药用植物（生物）的组合配方。正是这些多组分生物活性的成分之间的相互协调作用对人体起了治疗、免疫调节、强身健体的功能。一般说来，中药的治疗、康复、调养、延年益寿的道理是基于其中医的辨证施治及养生的理论。这既是针对性的又是全方位的、协调的、平衡的、和谐的、合乎天人合一、阴阳平衡的辨证统一之说，其内涵极其丰富且博大精深。说到这里，我们还是回到 CO2 超临界萃取技术上来，由于该技术的重要特点?选择性强，因而就决定了它的局限性的一面。但从另一方面来说，这一点的好处在于这种特点如若运用在对药材及产品成分的研究、检测和分析上还是十分有用的，运用在大生产上就显得有些 “ 只及一点（某一种成分），不顾其余（其它成分） ” 了。此其一。第二，也是很关键的一点，就是其设备操作条件苛刻，要求的压力很高，达到 25MPa 甚至有 70MPa 的。这使得设备装置的造价非常昂贵。如 1000L 的萃取罐设备就要 200 万美元，再加上配套设备，进口的保险费、运输费、关税、其它税费、手续费等等，简直是一个巨大的天文数字，国内一般厂家只有望而却步。此外，还有操作、维修、配件供应、技术培训等一系列的诸多问题均制约了这种技术的推广应用。由于萃取罐是高压设备，也就制约了它的体积（直径）不能太大，因而一次的投料量就很有限，所以产量也受到限制，故现阶段大力鼓吹用这种方法生产并不现实，也与我国的国情不相符合。此外，还有超声波和微波提取法等，据说很有前景，但是还处在研究开发阶段，未见在大生产应用的报道。那么，是不是我们就没有更好、更经济、更有效的手段和方法来解决开始所提到的问题了呢？回答是否定的。有人想到能否在提取罐上采用减压的方法来降低沸点提取呢？这在理论上是完全正确的。然而，我们知道：在提取操作时，溶媒必须经冷凝回流，才能维持提取的连续操作。这就给我们出了一道难题，真空系统该怎么个接法？按照现在提取系统的设备安装方式，真空管是很难找到它合适的位置的。这是因为它可能有的位置只有三个： 1 、在提取罐上。这种接法显然不妥，因为尚未冷凝的溶媒蒸汽会从真空管被大量带走，反而达不到回流的目的，相反造成溶媒的损失。 2 、接在冷凝器后，冷却器前。此方法虽然比上面的好，但由于冷却器的真空度要大于提取罐的真空度，溶媒也不能顺利地回流到提取罐内，除非冷却器与提取罐有足够的高位差使液体的静压力能够与之平衡其差额。但是要做到这一点也比较困难，因为这要提高冷却器的安装高度，更要提高冷凝器的高度，而我们都知道，这在实际上是难做到的，因为冷凝器原来就够高的了。 3 、放在冷却器后。这里同样存在与上面第二点一样的问题。所以，要解决问题得另辟蹊径。而现在这个难题已获得解决。一种简而行之有效的方法（装置）已经研究并设计出来且经过实践验证效果非常之好。你不要担心还要化上几十万投资购置新的装置，而有可能在现有提取设备装置的基础上稍加改造即可达到这个目的。 本案的技术特点、先进性、用途及市场前景、效益预测： 1、特点本技术装置为一带控制阀门的金属容器。通过本装置的实施利用，可使得目前大量中药生产企业在用提取罐进行提取的生产过程中使得其提取温度保持在较低的状态下沸腾提取（醇提小于 42 ，水提小于 55 ）。这样保持了中药中的活性有效成分不致在较高的提取温度（水提 100 左右，醇提 85 左右）下受到破坏，从而大大提高了产品的质量和收率，缩短了生产周期，且节省了能源，因而进一步大大降低生产成本。为解决中药现代化的关键技术之一?提取工艺迈出实实在在的一步。2、先进性符合现代生物工程的理论使活性物质有效保存下来的特点。同时，由于是低温提取，避免了中药材原料中很多无效成分例如淀粉在高温下水解成的糊精等夹带入药液中，从而增加了后处理的难度，继而增加了生产成本的弊端。所以本装置为先进的生产工艺装置。3、用途中药材的低温提取。4、市场前景本装置具有极其广阔的市场前景。特别是目前我国已将中药的现代化作为发展的战略目标和重点攻关的课题及积极扶持的对象。中药行业处于一个极有潜力和为市场看好的行业，且我国的中药企业为数很多，也亟待提高产品的质量和效益，而且就目前使用提取罐的厂家即可利用该技术进行改造，花费低，见效快。所以，一旦推出必将受到市场极大的关注和欢迎。5、效益预测用户（包括现有用提取罐生产中药的企业和药械厂）和投资者均不需投入很大的资金即可收到很好的效益，且该技术具有普遍适用的特点，因此，效益是不言而喻的。 （三）中药提取、分离纯化辅料的选用开发中药注射剂药剂辅料的选用与开发化学药品注射剂辅料的选用差别较大，开发中药注射剂使用的辅料有自己的特点，首先要选择适宜的溶剂提取有效成分或有效部位，然后要选用适宜的辅料和工艺进行分离纯化，得到较纯的提取物（中间体），最后才选用适宜的辅料和工艺成型。因此，开发中药注射剂辅料的选用侧重于中药提取、分离纯化时辅料的选用，涉及溶剂、浸出辅助剂、絮凝澄清剂、吸附剂、抗氧剂及抗氧增效剂等的选用。中药成型工艺辅料的选用与化学药品注射剂基本相同，涉及溶剂、助溶剂与增溶剂、抗氧剂与抗氧增效剂、 pH 值调节剂、渗透压调节剂、膨松剂等类辅料的选用。 1 、溶剂类辅料的选用中药注射剂使用的溶剂分为水及非水两大类，研发中药注射剂使用的溶剂可分为中药材有效成分或有效部位提取和分离纯化工艺以及成型工艺使用的溶剂。中药成型工艺使用的溶剂与化学药品注射剂使用的溶剂基本相同，如注射用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇 -200 、 -300 、 -400 、 -600 槐郊状肌兹醺视汀那饪啡垡叶?济选?谆?阴贰?谆?琼俊宜嵋阴妓嵋阴樗嵋阴郊姿彳絮参镉偷龋?畛玫氖亲溆盟?浯问且掖肌视汀?技捌涓春先芗痢?BR在中药注射剂的研制中，中药材中有效成分或有效部位的提取、分离纯化工艺使用的溶剂有其特殊性。中药提取水溶性有效成分或有效部位，一般使用常水，少数情况使用纯水，难溶或水溶性差的有效成分或有效部位，一般使用不同浓度的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚等三类或四类溶剂，尽可能不用毒性大的苯、氯仿、甲醇、环己烷、正己烷等一类和二类溶剂。对粗提物进行分离纯化，亦应遵循上述原则。如中药材或粗提取有必要进行脱脂处理时，则应选用石油醚、乙醚、丙酮等三类和四类溶剂，而不应选用环己烷、正己烷、氯仿等毒性大的二类溶剂，否则，中药注射剂应建立残留量限度检查标准，带来很多麻烦。现就中药几大类活性成分的提取、分离纯化辅料的选用简述如下。 1.1 含苷类有效成分药材提取、分离纯化辅料的选用苷类（ Glycosides ）有效成分按苷元的化学结构可分为香豆素苷、木脂素苷、蒽醌苷、黄酮苷、吲哚苷等多种，其亲水性随苷元化学结构、所接糖的种类和数目有较显著的区别，但大多数苷类亲水性强，可用水提取，也可用不同浓度的乙醇提取。用水或不同浓度的乙醇提取要进行实地的筛选试验，不仅要考虑提取率，还要考虑有利于下一步的分离纯化，同时还要考虑药材中除苷类有效成分外的其他有效成分，所选用的提取溶剂应将其他有效成分一并提出。如研制含人参药材的注射剂和含黄芪药材的注射剂，尽管两种药材均含苷类，人参含人参皂苷类，黄芪含黄芪皂苷类，经筛选试验，人参采用 75% 乙醇回流提取 3 次，不但提取率在 90% 以上，为下一步水沉结合仲丁醇萃取分离纯化提供了方便，使得到的人参皂苷提取物（中间体）含量高，药渣再用水提取人参多糖，经浓缩后醇沉并结合聚酰胺柱分离纯化，人参多糖不但收得率高，为药材量的 5 6% ，而且纯度高，含量可达 70% 以上，外观性状为白色或类白色。如果人参采用水提取，提取率仅能达到 70% 左右，而且在醇沉分离纯化时，当人参多糖等成分沉淀时，包裹不少皂苷，所得人参多糖纯度较低，含量仅为 60% 左右，色泽较深，为黄色或浅黄色，由于中间体色泽深，制的注射液色泽也较深。黄芪用水提取，比用乙醇提取为佳。黄芪采用水煎煮 3 次，乙醇回流提取 3 次，以黄芪甲苷含量为考察依据，提取率均可达到 70% 以上，但水提醇沉时甲苷损失小，经 3 次醇沉分离纯化得黄芪苷提取物（中间体）纯度高，制成的注射液非常澄明，久置不会产生沉淀，而醇提水沉时不但甲苷损失大，而且难以将脂溶性成分除尽，所得黄芪苷提取物（中间体）纯度低，制成的注射液放置后会产生沉淀；同时，黄芪采用水提醇沉分离纯化，不但可同时将黄芪皂苷类、黄芪黄酮类和多糖有效成分一并提出，经醇沉可将多糖与前述两类有效成分分离，有利于后续的纯化，而且缩短了工艺时间，降低了物耗，降低了成本。又如开发含红景天药材的注射剂，红景天的主要有效成分为红景天苷和红景天黄酮，提取工艺与人参和黄芪的工艺则完全不同。经筛选试验，如用乙醇回流提取，得提取液固形物很高，脂溶性成分多，难以采用醇提水沉进行分离纯化，所得红景天苷提取物（中间体）纯度低，用此中间体制成的注射液，不但达不到检测指标成分占总固体的 25% ，而且放置后会产生沉淀；采用水提醇沉分离纯化，虽然能将红景天苷有效成分提出，但提取率低，仅在 60% 左右，而且醇沉分离纯化困难，部分脂溶性成分难以除去，所得红景天苷提取物纯度低，制成的注射液与醇提水沉法相似，不符合要求。经筛选，采用石油醚脱脂，用 50% 乙醇渗漉，提取率可达 90% 以上，渗漉液回收乙醇后，再经水沉、仲丁醇萃取以及酸碱处理等分离纯化工艺，可将红景天苷提取物（中间体）的纯度大大提高，红景天苷等有效成分的含量可达 25% 以上，制成的注射液久置不会变色或沉淀。以上实例表明，三种不同药材虽然均含苷类有效成分，但不能采用同一的溶剂和工艺提取，应进行筛选试验，采用适宜的溶剂和工艺提取，采用适宜的分离纯化工艺，使所得提取物（中间体）最大限度地保留有效成分，尽可能除去蛋白质、鞣质、树脂等无效成分，尽可能提高中间体的纯度，为注射剂的成型工艺奠定可靠的基础。 1.2 含黄酮类有效成分药材、提取、分离纯化辅料的选用黄酮类化合物（ Flavonoides ）的基本母核可认为是无苯基色原酮，有的具有良好的心脑血管药理活性，有的具有抗菌消炎作用，有的具有保肝作用。一般讲，游离苷元难溶或不溶于水，易溶于乙醇，因此，常用不同浓度的乙醇提取，黄酮苷类一般可溶于水也可溶于醇，可用水或不同浓度的乙醇提取，用水煎煮提取，亦将蛋白质、糖类等水溶性杂质一同提出，常用醇沉法、丁醇萃取法、聚酰胺柱层析法进行分离纯化；用乙醇回流提取，亦将树脂、蜡质、叶绿素、植物甾醇等脂溶性杂质提出，常用水沉法、碱溶酸沉法、丁醇萃取法、聚酰胺吸附层析法、交联 PVP 吸附层析法等分离纯化。上述是一般情况，对某一含黄酮的具体药材而言，应根据所含黄酮的水溶性及其含量的多少，除黄酮外的其有效部分及其性质、所含蛋白质、鞣质、树脂等杂质的情况以及药材所属植物部位不同（全草、根、茎、叶）等具体情况设计出不同的溶剂提取和不同的分离纯化工艺，经筛选试验，最终才能获得适宜的溶剂提取工艺和分离纯化工艺。例如，开发含银杏叶、淫羊霍、黄芩药材的注射剂，尽管以上三位药均含黄酮为主要有效成分，但使用的提取溶剂和提取工艺是不同的，分离纯化工艺亦是不同的。银杏叶使用的药用部位是叶，淫羊霍为全草，黄芩为根茎；银杏叶除含黄酮有效成分外，还含有难溶于水的萜类内酯有效成分，银杏叶既含有游离黄酮也含有黄酮苷，因此，不宜用水提取，经试验，用水煎煮提取 3 次，黄酮的提取率仅为 45% 左右，而萜类内酯仅为 30% ；用 70% 乙醇回流提取 3 次，黄酮提取率和内酯提取率均可达 90% ，然后采用水沉、乙酸乙酯和丁醇萃取、聚酰胺吸附层析等分离纯化，提得的银杏叶提取物（中间体），质量可达国际标准，含黄酮醇苷大于 24% ，一般在 28% 左右，含总内酯大于 6% ，一般在 8% 左右，杂质（包括银杏酚酸类）均符合规定，烷基酚酸类限量，以氢化白果酸计，一般均在 1ppm 以下。淫羊藿药用部位为全草，所含黄酮类有效成分以黄酮苷类形式存在，此外还含有多糖类有效成分，这些成分均溶于水。因此，可设计用水煎煮提取。经试验，用水煎煮提取 3 次，以总黄酮计，提取率可达 90% 以上，经醇沉、丁醇萃取、聚酰胺吸附层析，所得淫羊藿提取物（中间体）总黄酮纯度可达 30% 以上，用于制备注射液澄明度好，色度浅，久置不变色不析出沉淀；同时，用水煮者可同时将淫羊藿多糖提出，经醇沉而可将黄酮与多糖分离，不但有利于后续对黄酮和多糖的纯化，而且省时省事，降低成本。如果采用乙醇回流提取，提取率与水基本一致，但水沉分离困难，即使冷藏，亦难以澄清，不但操作麻烦、费时费工，而所提取物（中间体）纯度低，仅为 15% 左右，中间体制备的注射液，放置数周即产生混浊、沉淀；只用乙醇提取则不能将多糖提出，浪费资源。黄芩（ Scutellaria baicalensis Georgi ）的药用部位为干燥根，主要有效成分为黄酮类化合物，主要以苷的形式存在，其抗菌消炎以黄芩苷（ Baicalin ）为主，其含量一般在 4 5% 。黄芩苷类可溶于水，黄芩苷接有葡萄糖醛酸，显弱酸性，溶于碱，遇较强的无机酸易析出。因此，黄芩苷的提取可采用水煎煮提取 3 次，提取转移率可达 90% 以上，然后采用酸碱处理，乙醇洗涤，得到的黄芩苷类提取物（中间体），以黄芩苷计，其纯度可达 80% 以上。 1.3 含生物碱药材提取、分离纯化辅料的选用生物碱（ alkaloids ）是一类含氮的天然有机化合物，具广泛的生理活性。大多数生物碱呈碱性反应，分子中的氮原子与氨分子中的氮原子一样，有一对孤电子，对质子有一定程度的亲和力，当与酸反应中和后，氮原子可由三价转为五价而成盐；大多数生物碱不溶或难溶于水，但可溶于乙醇、乙醚、丙酮等有机溶剂，而生物碱盐类则相反；在药材中，大多数生物碱与有机酸结合成盐的形式存在，少数与无机酸结合成盐，有些生物碱碱性弱，以游离状态存在，还有部分与糖结合成苷类的形式存在。因此，药材中生物碱的提取，涉及到溶剂、浸出辅助剂等药剂辅料。应根据药材药用部位、所含生物存在的形式以及生物碱的溶解性，选择适宜溶剂或同时使用浸出辅剂进行提取。一般讲，游离存在的生物常用乙醇等有机溶剂回流提取；必要时加入一定的有机酸或无机酸作浸出辅助剂，使生物碱转成盐，用水作溶剂提取；以盐的形式存在或以苷的形式存在的生物既可用水提取亦可用稀醇提取，应根据提取转移率、与随之提出杂质的多少以及后续分离纯化的难易选择适宜的溶剂和工艺进行提取。在研制人参四逆注射剂时，其中四逆汤中含有附片、甘草、干姜三位药材，其中附片是君药，主要有效成分为附子总生物碱，包括乌头碱（ Aconitine ）、次乌头碱（ Hypaconitine ）、塔拉乌头胺（ Talalisamine ）、新乌头碱（ Mesaconitine ）等多种生物碱，是强心、升压、抗心律失常、抗休克、抗心肌缺血、扩张外周血管的主要有效成分。传统的四逆汤，是将附子、甘草水煎煮提取，干姜采用水蒸气蒸馏芳香油，姜渣用水煎煮提取后与芳香油合并，再与附甘提取液合并。参照传统的四逆汤提取方法，设计四逆提取液（中间体）如下： a. 首先将干姜进行水蒸气蒸馏，制备芳香水，再重蒸馏，收取重蒸馏的芳香水备用； b. 取附片、甘草、姜渣和重蒸馏后的芳香水残液，用水煎煮提取 3 次，以附片总生物碱为衡量指标，结果附子总生物碱提取转移率可达 85% 左右。附子和甘草合煎可达到减毒增效作用，乌头碱转为次乌头碱，毒性大大降低，而药效增强；与甘草合并煎煮，甘草酸类有利于与附子生物碱成盐，增加水中溶解度，有利于附子生物碱的提出。 c. 粗提物经醇沉纯化，所得提取物（中间体）与红参提取物（中间体）制得的人参四类注射剂不仅透明度佳，久置不沉淀，而药理试验效果满意，毒性很低。又如从千金藤（ Slophania sinica Diels ）根提取生物碱 1- 四氢巴马丁（ Telrahyro palamatine ），使用 2% 硫酸作浸出辅助剂，经渗漉工艺制得含生物碱硫酸盐的水溶液，经浓氨水调节 pH 值至 10 左右，让生物碱沉淀，收集沉淀干燥后得粗生物碱，粗生物用乙醇回流，浓缩，冷藏即可得到较纯的四氢巴马丁。再如从延胡素中提取延胡素总生物碱，是用 14% 氨水浸润延胡素粉末，使生物碱盐全部转成碱基，然后用乙醚 - 乙醇（ 80:20 ）复合溶剂渗漉，回收溶剂后，干燥，所得粗生物再用乙醚回流，回收乙醚，干燥即得较纯的总生物碱。 1.4 含多糖类中药材提取、分离纯化辅料的选择一般来说，含多糖（ Polysaccharides ）中药材的提取溶剂只能用水或 30% 以下浓度的稀醇提取。含多糖中药材的提取，一般情况是用水作溶剂煎煮提取 2 3 次，但有时亦不尽然，当含多糖的中药还含有其他难以用水提出的有效成分或用较高浓度乙醇才能提出的有效成分或有效部位，则首先用适宜浓度的乙醇将醇溶性有效成分或有效部位提出后，再用水煎煮提取多糖。例如人参含有人参皂苷，也含有多糖，但人参总皂苷更易溶于乙醇，故首先用 75% 乙醇回流提取人参总皂苷，药渣再用水煎煮提取人参多糖。两种溶剂分别提取，有利于人参总皂苷和人参多糖的进一步分离纯化，人参总皂苷和人参多糖的提取转移率均可达 90% 以上。黄芪、淫羊藿除含多糖外，还含苷类和黄酮，但黄芪苷类和黄酮以及淫羊藿苷类和黄酮均可溶于热水，因此，这两种药材可用水作溶剂煎煮提取，提取液浓缩后采用醇沉法即可将多糖沉淀分离。醇沉溶液含苷类和黄酮，可采用进一步醇沉、丁醇萃取、聚酰胺柱层析等工艺进一步分离纯化。多糖的纯化，一般采用多次醇沉法，常采用 3 次醇沉法即可达到纯化目的，第一次醇沉后一定要干燥，使同时被沉淀的蛋白质、胶质等杂质变性固化，再用水溶解后冷藏或离心，除去水不溶性杂质，浓缩后再用乙醇反复沉淀。使用的乙醇浓度，随多糖的分子量而定，如黄芪多糖的分子量高，可使用 75 80% 乙醇沉淀，最后一次沉淀用无水乙醇浸洗 1 2 次即得。人参多糖、麦冬多糖、淫羊藿多糖的分子量相对较低，醇沉时的乙醇浓度应高到 85 90% 。第一次醇沉得到的粗多糖，干燥，溶解、冷藏、澄清或离心除去沉淀后，澄清浓缩后用葡聚糖凝胶柱层析或聚酰胺吸附、干燥，上柱，用水洗脱，洗脱液浓缩，再用乙醇沉淀，沉淀用无水乙醇浸洗 1 2 次，即得。这种葡聚糖凝胶或聚酰胺吸附除杂质的工艺，所得多糖中间体纯度比多次醇沉法高，可将蛋白质、脂类等杂质除尽，含量高 5 8 个百分点，颜色浅，为白色或类白色，易于过滤澄明。 2 、浸出辅助剂类辅料的选用有利于溶剂（主要是水或乙醇）将药材中有效成分或有效部位提出，增加其提取转移率的辅料称为浸出辅助剂，是研制某些中药注射剂必不可少的一类辅料，包括酸类，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸等；碱类，如浓氨溶液、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钙等；脱脂类，如石蜡、石油醚、乙醚、丙酮等。在中药有效成分或有效部位的提取中，当使用水或乙醇作溶剂均难以将其提出时，应分析原因，如果是由于药材富含蜡质、脂肪、树脂，影响水或乙醇的浸润渗透，可采用石蜡、石油醚、乙醚脱脂后再用水或乙醇提取，或直接用乙酸乙酯或丙酮提取；如果某些有效成分或有效部位成盐后可增加溶解性，可加入适宜适量的酸或碱，使其成盐，增加其提取转移率。如乌头总生物碱的提取，加入适量的盐酸成盐，可大大提高总生物碱的提取转移率，又如用甘草提取甘草酸类，加入适量的氨水亦可大大提高甘草酸类的提取转移率，再如由黄连药材提取小檗碱，用 0.5% 硫酸水溶液提取使提取转移率高达 95% 。如果是由于在提取过程中，有效成分或有效部位不稳定，可根据情况使用稳定剂，如使用适宜适量的抗氧剂和抗氧增效剂或水解阻止剂。如人参、远志药材提取其皂