基因工程药物的过去_现在和将来.doc

生物工程进展1998, V o l. 18, N o. 3基因工程药物的过去、现在和将来丁锡申摘要 生物技术的开发迅猛异常、日新月异。 生物技术的核心是基因工程, 基因工程技术最成功的是用于生物治疗的新型药物的研制。 已有近 30 种基因工程药物投入市场, 产生 了巨大的社会效益和经济效益。 生物技术用于疾病的预防和疑难病症的治疗已经成为现 实。 以下就其现状和我国基因工程药物的研究与发展, 作一分析。(PRM A ) 调查统计, 共有 24 种基因工程药物和疫苗投放市场。 1997 年 7 月美国 FDA已批准1基因工程药物的现状上市的基因工程药物、疫苗和注射用单克隆抗体已达 39 种药物 (见表 1)。111美国已批准上市的基因工程药物1995 年 底 美 国 药 品 研 究 与 制 造 者 协 会表 1美国已批准上市的基因工程药物中文名称商品名称英文名或缩写开发生产公司胰岛素H um u linN o vo linH um a lo gIn su linL ispo ln su linL illyN o vo N o rd iskL illy人生长激素P ro t rop inH um a t rop eN u t rop inA QH GHGenen techL illyGenen tech干扰素类In t ro n A R efe ro n AA vo n ixB e ta se ro nA c t imm uneA lfe ro n _ Nrh u IFN 2b rh u IFN 2a rh u IFN Brh u IFN B 1b rh u IFN r1brh u IFN n 3Sch e r ingRo ch e B io gen C h iro nGenen techIn te rfe ro n Sc ience白细胞介素 2P ro leuk inrh u IL _ 2C h iro n粒细胞集落刺激因子N eupo genrh uG_ C SFA m gen粒细胞巨噬细胞集落刺激因子L euk inerh uGM _ C SFImm unex红细胞生成素Epo gen P ro c r itrh uE POA m gen O r tho组织溶纤原激活剂A c t iva serh uT pAGenen tech生长激素Se ro st imSom a to t rop inSe ro no促生长素N u t rop inSa izen Geno t rop in N o rd it rop inB io _ T rop inSom a top inGenen techSe ro noP h a rm aup jo h nN o vo N o rd iskB io tech Gene ra l抗血友病因子Ko gena te R ecom b ina teF ac to r B aye r B ax te r葡糖脑苷脂酶C e rezym eG luco ce reb ro sida seGenzym l研究 进展表 1 中 39 种基因工程药物, 根据中文名称分成 17 类。 同一类中有多种药物, 如干扰素类 中有 6 种药物, 不但结构有差异, 临床适应症也 不相同. 批准了五家公司生产促生长素, 其英文名称一致, 结构和临床用途不清楚有何差别。其 余类中如人生长激素、胰岛素、红细胞生成素等 也有 23 种药物, 这些类中的药物临床用途是 一致的, 仅在结构上稍有差异。单克隆抗体是细胞工程产品, 表中所列是体内用药。诊断用单抗品种繁多, 不在本文讨论范围之内, 故未涉及。112日本研究基因工程药物最新动态 日本 1996 年和 1997 年“日经济年鉴研究开发和市场动向”一书, 记载了各国基因工程药 物开发现状, 现仅将日本研究基因工程药物最 新动态摘录于表 2, 供参考。表 2日本基因工程药物主要研究动态英文缩写或中文名开发现状开发公司适应症rh u IL _ 1衍生物rh u IL _ 1衍生物rh u IL _ 2rh u IL _ 3 rh u IL _ 5 rh u IL _ 6抗 IL 8 受体抗体抗 IL 8 抗体rh u IL _ 11 rh u IL _ 1295, 临床 期95, 临床 期92, 批准上市94, 临床 期95, 临床 期97, 临床前研究96, 临床 期96, 临床前94, 临床前96, 临床 期96, 临床l|I 期O t suk a 制药O t suk a 制药 盐野义制药 盐野义制药SEN DO 药品Sen to ry 味之素 中外制药 中外制药 山之内制药 山之内制药再障贫血 淋巴瘤血管肉瘤肾癌 化疗血小板减少抗癌, 造血因子血小板增殖 抗肿瘤, 抗 A ID S 抗炎药化疗, 放疗血小板减少 抗癌, H CVrh u IFN 2a rh u IFN 2b rh u IFN rh u IFN r88, 批准上市88, 批准上市87, 批准上市90, 批准上市武田制药 日本先灵协和发酵 盐野义制药抗癌 HBV , H CV 等HBV , H CV , 抗癌 抗癌, 多发硬化症肾癌, 慢性肉芽肿rh uG_ C SFrh uG_ C SSrh uM _ C SF91, 批准上市91, 批准上市91, 批准上市中外制药 麒麟啤酒绿十字再障贫血, 适应症扩大中 骨髓移植, 抗癌辅助治疗中性粒细胞减少等rh u E POrh u E PO90, 批准上市91, 批准上市中外制药 麒麟啤酒肾衰贫血 再障贫血等rh u TN F90, 批准上市大日本制药皮肤癌局部注射rh u l ( In su lin)rh u l 样生长因子86, 批准上市91, 批准上市 ( 酵母表达)94, 批准上市盐野义制药 山之内制药 藤泽药品糖尿病 糖尿病糖尿病, 胰岛素受体异常rh u H GH ( 去M e t)88, 批准上市89, 批准上市住友制药 山之内制药矮小病 矮小病, 特纳综合症脱氧核糖核酸酶P u lm o zym eD o rna seGenen tech乙型肝炎疫苗R ecom b ivaxHBE nge r ix B Com raxH ep a t it isB V acc ineM e rckSm ith K line M e rck甲型肝炎疫苗H av r ixH ep a t it is A V acc ineSm ith K line体内用单克隆抗体R eop roO r tho O KT _ 3O nco Sc in t CR OV O nco Sc in t OV I03O nco Sc in t CR I03P ro sta sc in tM A B , B loo d C lo t s M A B , K idney Sup M A B , d iag in jec tC en to co rO r tho B io techC y to gen C y to gen C y to genC y to gen鼠单克隆抗体P ano rexM u r ine M A BG laxo W e lcom e从表 2 中可以看出日本研究之中的基因工程药物近 50 种 (已发表的)。其中已经批准上市 的 有 干 扰 素、集 落 刺 激 因 子 等 24 种, 和 美 国1995 年批准的药物数字相等。进入 期临床前 研 究 ( 指发表的) 5 种, 这些虽然是不完整的统 计数字, 但日本的基因工程药物研究, 远远落后 于美国。 美国一直走在世界的前列。113我国基因工程药物研究概况我国对基因工程药物的研究和开发起步较晚。美国在 1982 年已批准 rh u l 上市, 我国少数 科学家才开始准备研究基因工程药物。 十几年 来, 在国家计划, 特别是国家“863”高技术计划的优先支持下, 使这一领域迅速发展, 缩短了我 国与世界先进国家的差距。我国已经批准 12 种 基 因工程药物和疫苗上市 ( 见表 3) , 在研究开 发中的也有十余种。表 3我国已经批准上市的基因工程药物药品名缩写开发生产公司批准时间适应症rh u IFN 1b ( 外用)rh u IFN 1b rh u IFN 2arh u IFN 2brh u IFN 长春生研所 上海生研所深圳科兴长春生研所 长生药业三生药业新大洲药业 里亚哈尔 华立达 安科华新 上海生研所克隆 丽珠生物工程1989 试生产1996 正式生产1996 正式生产1996 正式生产1997 正式生产1997 正式生产1997 正式生产1996 正式生产1997 正式生产1997 试生产1997 试生产1994 试生产1995 试生产1995 试生产病毒性角膜炎HBV , H CV 等HBV , H CV尖锐湿疣, 疱疹等HBV , H CV HBV , H CV HBV , H CV HBV , H CV HBV , H CV HBV , H CV HBV , H CV类风湿类风湿 类风湿rh u T PArh u T PArh u T PArh u T PA 衍生物91, 批准上市94, 批准上市95, 批准试生产95, 批准试生产95, 临床 期协和发酵 住友制药持田制药持田制药 山之内制药心梗溶栓 心梗溶栓脑栓塞, 心梗脑栓塞, 心梗 脑栓塞, 心梗骨形成因子94, 临床 期山之内制药骨析, 骨再建SOD临床 期 临床 期 临床 期宇部兴产 日本化药 武田药品肺损伤, 肾功不全 心术后循环障碍 关节炎心钠素95, 批准上市San to ry心功能不全人降钙素94, 临床 期San to ry骨质疏松甲状旁腺素95, 临床 期中外制药骨质疏松人血清白蛋白94, 临床 期95, 临床l|I 期绿十字 盐野义制药输血代用品 输血代用品rh u T PO97, 临床 期麒麟啤酒血小板增殖rh u SC F94, 临床l|I 期安进骨髓抑制治疗神经生长因子97, 临床前研究三菱化学抗痴呆, 手足麻痹肝细胞生长因子97, 临床前研究三菱化学肝脏疾患乙型肝炎疫苗(CHO 表达) ( 酵母表达)( 结合 P reS 为抗原)88, 批准上市91, 批准上市92, 批准上市94, 批准上市盐野义制药 三菱化学绿十字 武田药品预防 HBV 预防 HBV 预防 HBV 预防 HBV水蛭素衍生物93, 临床l|I 期日本矿业预防血栓形成表 3 中所列 11 种基因工程药物 (乙型肝炎疫苗未列入) , 生产开发公司近 30 家, 其中干扰 素和 IL 2 重覆研制比较严重, 尤其已批准九4600 人, 产品已销售到 18 个国家和地区。美国最新预测几种畅销基因工程药物 2000 年全球 销 售 额 E PO 30 亿 美 元, GC SF 20 亿 美家公司的 rh u IL _2 上市, 这仅是一种癌症辅助元, H GH、IFN 、U K 均 降钙素 5 亿美元。10 亿 美 元, 胰 岛 素 和治疗药, 市场有限, 1997 年已经陷入困境, 应该引起盲目研制同一类基因工程药物的有关方面 的高度重视。我国已经批准进入临床的尚有 rh uH GH、rh u I、rh u E GF、rh u IL _ 3、Se r125 IL _ 2、A la125 IL_ 2、rSA K 等近 10 种基因工程药物。正在进行 临床前研究的有 rh u T PO 、rh u IL _ 6、rh u IL _12、rh u IL _ 15、TN F 衍 生 物、IGF 1、人 血 清 白蛋白、肝细胞生长因子等。欧洲有 200 多家生物技术公司, 主要分布在医药保健和食品饮料行业。 欧洲各国把生物 技 术 医 药 产 品 视 为 强 劲 的 经 济 增 长 点, 据W a rd _ M 报告欧洲生物技术市场资本总额与 美国相近, 而且投资额变化十分迅速, 几乎成倍增长 (B iop h a rm , M ay, 2)。1994 年日本基因工程药物销售额为 4215亿日元; 1995 年日本 E PO 销售约达 850 亿日 元; GC SF 超过 520 亿日元; 胰岛素 245 亿日 元。年销售额最高的是干扰素 () , 1993 年达2000 亿日元, 近年有所下降, 但在日本销售额仍居首位。 66% 以上的日本基因工程药物生产2、基因工程药物市场评估美国有各类生物技术公司一千多家, 其中70% 从事医药产品的开发研究。 形成规模化生 产 的 有 A m gen、Sch e r in g _ P lo u gh、E li L illy、 M e rk e、Gen en tech、H o ffm an n _ L a R o ch e、B io 2 gen、C h iro n、 Sm ith K lin e B eech am 、O r thoB io tech 等 20 余家公司。 美国生物技术市场资 本总额约超过 400 亿美元, 年研究经费达 50 亿美元以上。美国基因工程药物销售额 1995 年约 为 48 亿美元, 预计 1997 年超过 60 亿美元, 年增长率达 20% 以上。 其中最成功的 A m gen 公 司 销 售 额 1995 年 为 1914 亿 美 元, 1996 年 达2214 亿美元, 年增长率为 16% 。 该公司有员工公 司 都 在 加 强 向 美 国 和 欧 洲 开 拓 市 场 (B io tech no lo gy, 1995, 13. Sep , 932)。当然日本生物制药企业纷纷看好中国市场, 以各种方式进入 中国。日本麒麟啤酒公司 1993 年就在中国销售GC SF , 年销售额约为 10 亿日元, 1995 年又 与中国药厂合作, 在中国分装 GC SF , 到 2000年从原料到分装都在中国进行。 日本中外制药公司与上海新医药科技开发中心合作已在上海 建厂将生产 GC SF (CHO 细胞表达)。日本大 冢也正在筹划建厂, 生产干扰素。rh u IL _ 2rh u IL _ 2长春生研所 长生药业四环制药华新 三生药业 深圳科兴 中华合通 金丝利 康利制药1997 正式生产1997 正式生产1977 正式生产1997 年正式生产1997 年正式生产1997 正式生产1995 试生产1995 试生产1995 试生产癌症辅助治疗 癌辅助治疗癌辅助治疗癌辅助治疗 癌辅助治疗 癌辅助治疗 癌辅助治疗 癌辅助治疗 癌辅助治疗rh uG_ C SF九源1997 试生产化疗生白细胞rh uGM _ C SF特宝1997 试生产化疗生白细胞r sk ( 链激酶)医大实业1996 试生产心梗溶栓rh u E PO华欣1997 试生产再障贫血永铭维沃1997 试生产再障贫血碱性成纤维细胞生长因子 bF GF ( 外用)珠海东大1996 试生产创伤, 烧伤我国已有各类生物技术公司 200 多家, 其中已取得基因工程药物生产文号的不足 30 家,1997 年只有两家公司 (科兴、三生) 年销售额超 过亿元, 其余各公司销售额在几百万至几千万不等。各种干扰素加起来 1997 年销售约达 5 亿元, 居首位。全国生产基因工程药物公司总销额 不及美国或日本一家中等公司的年产值。 由此 可见, 我国基因工程药物的产业化、规模化与国外仍有很大差距。可创, 如蛋白工程产品、各种融合蛋白、各种细胞因子突变体和衍生物、小分子功能肽类等等。 可通过分子设计、有控制的基因修饰及基因合成, 创造世界上原来没有的, 但生物功能更优越 的新型基因工程药物, 进行真正不落人后的开 拓性工作。312重覆过多, 水平不高, 浪费太大 基因工程药物的广阔前景和效益吸引了国内众多科学家、企业家和政府部门, 纷纷投向这 一领域的研究与开发。 甚至斥巨资给予大力的 鼓励和支持, 使这一领域的热度越来越高。这对 促进这一领域的迅猛发展、进一步缩小与国外 的差距是一难得的机遇。 但近年来呈现过热的状况, 表现在重覆研制同一类药物的单位越来越 多, 如 研 制 rh u G _ C SF 有 18 家 公 司, rh u GM _ C SF 有 16 家公司, 这两种药物的临 床作用基本相同, 若都投入生产, 势必没有市 场, 造成极大的浪费。 这种盲目无序的发展, 令 人忧虑, 极需要治理和引导。实际上没有必要去过多地重覆研制同一种药品, 尚有众多已发现 的基因药物有待研究开发, 应充分利用目前的 大好时机, 开发一批目前国外处于l|I 期临 床的、有确切疗效苗头的基因工程药物。应广泛 参与国际合作, 抓住机遇, 开发更多、更新的基 因工程药物。3、我国基因工程药物研究回顾与展望311仿制过多, 创新不够通过近十几年来, 我国科学家的努力和政 府的支持, 与研究化学合成药物一样, 主要集中在仿制上, 国外有什么基因工程药物, 我们就仿制什么药物, 而且仿制速度越来越快。我国已批 准上市的基因工程药物仅有 rh u IFN 1b 一种 是首创的, 其余均是仿制的。 从表面看来这样 做, 风险较小, 速度较快, 似乎与先进国家的差 距缩小。 实际上这样的仿制, 可能侵犯 了国外 的知识产权或专利。不是不可以仿制, 而是反对盲目仿制。要集中力量, 尽快仿制一批到本世纪 末或下世纪初专利到期的、疗效明确、应用前景广阔的基因工程药物。 创新的难度大、周期长、投资高、风险亦高,但不受专利限制, 不会侵犯知识产权。而且有新(接第 31 页)L SP ). N ow aday s sc ien t ist s p ay m o re a t ten t io n to th e m ech an ism o f rep lica t io n an d exp re ssio n o f m ito cho n d r ia l genom e. T h e rep lica t i