药物代谢动力学

2020 4 15 1 第三章药物代谢动力学商洛职技学院药理教研室王生杰 2020 4 15 2 第三章药物代谢动力学 药动学是研究药物的体内过程及血药浓度随时间而变化的规律 研究内容包括 药物体内过程 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 排泄 excretion 血药浓度的动态变化规律 2020 4 15 3 2020 4 15 4 第一节药物的跨膜转运第二节药物的体内过程第三节血药浓度动态变化规律 2020 4 15 5 第一节药物的跨膜转运 跨膜转运 指药物通过生物膜的过程 生物膜的结构 生物膜由双分子脂质层 主为磷脂 组成 只有脂溶性的药物才易通过生物膜而转运 药物跨膜转运的主要方式 被动转运和主动转运 2020 4 15 6 一 被动转运 顺差 不耗能 一 简单扩散 脂溶扩散 脂溶性药物 溶解于生物膜的类脂质层中 从高浓度一侧向低浓度一侧扩散 1 特点 1 顺差转运 2 不耗能 3 不需载体 4 无饱和限速 5 无竞争性抑制 2020 4 15 7 2 影响脂溶扩散的因素 1 膜两侧药物浓度差 膜两侧药物浓度差越大 扩散速度越快 当膜两侧浓度相同时 扩散停止 2 药物脂溶性 药物脂溶性大小 用 油 水分配系数 表示 分配系数越大 脂溶性越高 扩散越快 药物的pKa及体液pH 决定药物的解离度 PKa 弱酸或弱碱性药物50 解离时的溶液pH 2020 4 15 8 非解离型药物脂溶性高 在脂质膜中溶解度大 易脂溶扩散通过生物膜 对弱酸性药物 10pH pKa 解离型 非解离型 10pH pKa A HA 对弱碱性药物 10pKa pH 解离型药 非解离型 10pKa pH BH B 公式 2020 4 15 9 2020 4 15 10 3 药物解离度影响脂溶扩散的基本规律 弱酸药 在酸性中 解离度小 脂溶性高 易吸收 弱酸药 在碱性中 解离度大 脂溶性小 难吸收 弱碱药 在碱性中 解离度小 脂溶性高 易吸收 弱碱药 在酸性中 解离度大 脂溶性小 难吸收 2020 4 15 11 酸性药在碱性中易解离 难通过生物膜 碱性药在碱性中解离少 容易通过生物膜 2020 4 15 12 二 膜孔滤过 水溶扩散 小分子水溶性物质 从膜孔被动扩散的转运 尿素 水 乙醇等 受渗透压的影响 三 易化扩散 某些药物 在载体协助下通过生物膜 葡萄糖 Na K 的转运 转运速度比脂溶扩散快 特点 1 顺差 不耗能 2 需载体 3 有饱和限度 4 有竞争抑制性 2020 4 15 13 2020 4 15 14 二 主动转运 有些药物在细胞膜载体协助下 逆差 耗能 通过生物膜的过程 特点 1 逆差 2 耗能 3 需载体 4 有饱和限度 5 有竞争性抑制性 2020 4 15 15 转运方式方向能量载体顺差逆差需要不需需要不需简单扩散 膜孔虑过 易化扩散 主动转运 跨膜转运小结 2020 4 15 16 第二节药物的体内过程一 吸收 absorption 药物从给药部位进入血液循环的过程 一 胃肠道给药 1 口服给药 经小肠粘膜吸收 2020 4 15 17 口服给药的影响因素 1 理化性质 脂溶性 解离度 分子量等 2 药物剂型 水剂 注射剂比油剂 混悬剂 固体剂 缓释剂 控释剂易吸收 3 药物制剂 崩解度 添加剂 稳定性 F等 4 首关消除 口服的某些药物 通过肠黏膜及肝脏时 经灭活代谢后 进入体循环药量减少 5 吸收环境 胃肠方面 蠕动功能 吸收表面积 血流量等 2020 4 15 18 2 舌下给药 由舌下静脉吸收 不经肝脏 直接进入体循环 适合于首关消除率高的药物 如硝酸甘油 异丙肾上腺素 3 直肠给药 可防止药物对胃肠道的刺激 经痔上静脉通路进入门静脉 到达肝脏 不能避免首关消除 2020 4 15 19 二 注射给药特点 吸收迅速 完全 适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药 适用于首过消除明显的药物 静脉注射 intravenousinjection iv 静脉滴注 intravenousinfusion ivindrop 肌内注射 intramuscularinjection im 皮下注射 subcutaneousinjection sc 静脉给药无吸收过程 2020 4 15 20 三 呼吸道给药气体和挥发性药物 经呼吸道吸入 由肺泡表面吸收 如麻醉乙醚 四 皮肤粘膜给药脂溶性极强的药物 如有机溶剂 有机磷酸酯类经皮肤粘膜吸收 皮肤有炎症 皮吸收增加 加入 促皮吸收剂 如氮酮等 经皮给药可达到全身疗效 吸收速度 吸入 肌注 皮下 舌下 直肠 口服 黏膜 皮肤 2020 4 15 21 二 分布 吸收入血的药物 被转运到组织器官的过程 作用快慢和强弱 取决药物分布进入靶器官的速度和浓度 消除的快慢 取决于药物分布进入代谢和排泄器官的速度 2020 4 15 22 影响分布因素 一 体液pH和药物理化性质 二 药物与组织的亲和力 三 局部血流量 四 药物与血桨蛋白结合率 2020 4 15 23 药物 血浆蛋白结合型药物特点 不被分布 代谢 排泄 暂时失活 结合率高 显效慢 持时长 竞争性置换作用 结合型99 游离型1 结合型98 游离型2 复合物 2020 4 15 24 五 某些屏障血液 脑组织1 血脑屏障血液 脑脊液脑脊液 脑组织组织学基础 致密性强生理学意义 维持中枢内环境稳定药理学意义 流脑首选SD2 胎盘屏障 与一般毛细血管无显著差别 不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响 2020 4 15 25 三 生物转化 药物在体内化学结构和药理活性的变化 代谢后 多数药失活 少数药活性增强 一 代谢方式 相反应 氧化 还原 水解 使极性 相反应 代谢产物与葡萄糖醛酸 硫酸 甘氨酸 谷胱甘肽结合 使极性进一步增加 2020 4 15 26 二 药物代谢酶1 专一性酶 MAO COMT AchE2 非专一性酶 肝微粒体酶 肝药酶 存在于肝细胞滑面内质网内的混合功能氧化酶系统 主要氧化酶是细胞色素P450 肝药酶特点 专一性低 个体差异大 活性有限 活性受药物影响 2020 4 15 27 2020 4 15 28 三 酶诱导剂和酶抑制剂酶诱导剂 增强肝药酶活性或增加肝药酶合成的药物 苯巴比妥 苯妥英钠 酶抑制剂 降低肝药酶活性或减少肝药酶合成的药物 氯霉素 2020 4 15 29 巴比妥使酶活性 香豆素血药浓 凝血酶原时间缩短 2020 4 15 30 氯霉素使酶活性降低 使甲糖宁血药浓升高 2020 4 15 31 四 排泄 药物原形及代谢产物排出体外的过程 一 肾脏排泄 肾小管分泌 肾小球虑过 肾小管重吸收 丙磺舒与青霉素竞争载体 青霉素排泄 碱化尿液 促进酸性药物排泄 2020 4 15 32 影响肾排泄因素 肾功能 肾功能 t1 2 尿液pH 解离度 脂溶性 重吸收 排泄 2020 4 15 33 二 胆汁排泄 肝肠循环 药物从胆汁排入肠道 又被肠道重吸收入血 三 乳汁排泄 乳汁偏酸性 碱性药浓高 防止乳儿中毒 血药 肝脏 肠道 排泄 重吸收 胆汁 2020 4 15 34 2020 4 15 35 第二节血药浓度动态变化规律一 血药浓度变化的时间过程 一 时 量曲线时 量关系 血药浓度随时间而变化的规律 时 量曲线 横坐标 时间 t 纵坐标 血药浓度 c 2020 4 15 36 2020 4 15 37 2020 4 15 38 时量关系与时量曲线峰浓度 单次给药后 达到的最高血药浓度 峰时间 从给药开始到达峰浓度的时间 曲线下面积 AUC 进入体循环药物的相对量 AUC 2020 4 15 39 二 药动学基本参数 一 生物利用度 F 吸收药量占给药量的百分率F 吸收药量 给药量 100 绝对生物利用度 评价不同给药途径 药物的利用率绝对生物利用度 100 口服等量药物AUC 静注等量药物AUC 2020 4 15 40 相对生物利用度 评价不同剂型利用率 同一药物 同一含量 剂型不同 生物利用度不同 同一药物 同一含量 同一剂型 同一厂家 批号不同 生物利用度不同 王生杰 100 2020 4 15 41 二 表观分布容积 Vd 以血药浓 C 推算体内药物总量 A 应占有的体液总容积 Vd L A mg C mg L Vd的意义 药物分布范围 计算 需药量 Vd C Vd 5L血桨 Vd 10L 20LC外液 Vd 40L全身体液 Vd 100 200某一器官 王生杰 2020 4 15 42 三 房室模型 定量分析体内药物动态变化的数学模型 1 一室模型 将机体视为一个房室 药物进入体内后呈均匀分布 药物 吸收 消除 t logC 王生杰 2020 4 15 43 2 二室模型 假设机体为两个房室 即中央室和周边室 药物先进入中央室 再由中央室分布到周边室 药物 中央室 周边室 吸收 消除 logC t 分布相 消除相 多数药物符合二室模型 王生杰 2020 4 15 44 四 消除动力学消除 血桨药物被代谢 排泄 血药浓度衰减1 一级动力学消除 恒比消除 单位时间内 药物以恒定比例消除 1 特点 t1 2固定 消除速率与血药浓度呈正比 2 量效曲线 loCg t 公式 dC dt kCC 血药浓度t 时间dC dt 消除速率C的指数为1 王生杰 2020 4 15 45 2 零级动力学消除 恒量消除 单位时间内 药物以恒定数量消除 1 特点 t 不固定 消除速率与血药浓度高低无关 2 量效曲线 C t 公式 dC dt kC0 kC的指数为0 王生杰 2020 4 15 46 3 非线性消除 用药剂量过大 超过机体消除能力时 先恒量消除 后转化为恒比消除 量效曲线 C t 王生杰 2020 4 15 47 五 半衰期 t1 2 生物半衰期 药物效应降低一半的时间 血桨半衰期 血液中药物浓度降低一半的时间意义 药物分类 确定给药间隔时间 反映药物消除速度 六 清除率 CL 单位时间内 多少容积血桨中的药物被清除 CL K Vd 2020 4 15 48 七 稳态血药浓度 坪值 Css 连续恒速或分次恒量给药 经5个t1 2后 给药速度与消除速度达平衡 血药浓度稳定在一个相对恒定的水平 C t1 2 12345 5个t1 2 血药浓达稳态水平 王生杰 2020 4 15 49 Css意义 1 连续恒速给药的量效曲线 为锯齿样上升曲线 2 连续恒速给药 经5个t1 2 血药浓达Css 停药后 经5个t1 2基本消除 3 按t1