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第四章 药物检查法第一节 概述主要内容：主要讲授药物的一般杂质检查和特殊杂质检查，并介绍固体制剂的含量均匀度检查法和溶出度测定法。杂质定义：是指药物中存在的无治疗作用或影响疗效，甚至对人体健康有害的物质。杂质分类：分为一般杂质和特殊杂质一般杂质：指自然界中分布较广，容易引入的杂质，如酸、碱、水分，重金属等。检查方法：一般在药典附录中。特殊杂质：在个别药物生产，贮存过程中引入的，如阿司匹林中的水杨酸。检查方法：一般放在药典的正文中。杂质检查的意义：药物中含有杂质是影响药物纯度的主要因素，杂质增多，不但可以使药物含量和活性降低，毒副作用增加，而且还可能使药物发生理化常数，外观性状的变化，因此有必要对杂质做检查。但杂质检查要求不能太高，要求太高，会增加生产成本，同时我们讲要求也不能太低，太低，会影响药物的疗效，影响健康，人就不安全了。所以杂质检查必须在有利于生产的前提下，不影响疗效，不影响健康，制订恰当的检查项目 和限度。明确应该检查什么？量是多少？药物中的杂质是影响药物纯度的因素，所以我们讲杂质检查，也叫纯度检查。第二节 药物中杂质的来源和杂质限量计算一、 药物中杂质的来源1、生产过程中引入A、 原料不纯B、 有一部分原料没有反应完全C、 反应中间产物和副产物在精制时没有除净D、 与生产器皿接触均会不同程度地引入杂质例：用水杨酸为原料合成阿司匹林，由于反应不完全，可能引入水杨酸杂质，或者反应中间产物，使用金属器皿，可引入铁、铜、锌等金属杂质。2、贮存过程中引入药物在贮存过程中受温度、湿度、日光、空气、微生物等外界条件的影响，发生水解、氧化、分解、聚合、并异构化、发霉等变化，产生杂质。例：阿司匹林水解产生水杨酸维生素C见光 氧化 颜色变黄麻醉用乙醚 日光 氧化 有毒的过氧化物四环素 酸性条件下 发生差向异构化，毒性增高，如梅花K胶囊事件微生物污染 发霉 引起内毒素，如输液反应？上海某厂生产的输液，细菌无处不在。二、杂质限量药物中只要不对人体有害，不会影响疗效和药物的稳定性，允许有一定量的杂质存在。一般我们不测定其准确含量（到底有多少量）我们只测定其最大允许量（有没有超过最大允许量）所以杂质检查，我们也称为限度检查。杂质限量定义：是指药物中所含杂质的最大允许量，通常用大于、小于或等于百分之几或百万分之几表示，% PPM操作：取一定量待检杂质的纯品或对照品（中国生物制品检定所提供）配成标准溶液，同时取一定量供试品配成供试品溶液，经同样处理后，比较结果。注意：同样处理是指加同样的溶剂，同样量的溶剂稀释到同一容量等。标准品（纯品或对照品）供试品比浊法比色法大小比较颜色深浅比较沉淀颜色斑点.等等同样处理后杂质限量计算：杂质限量 % = 允许杂质存在的最大限量/供试品的量100%杂质限量 % = 允许杂质存在的最大限量/供试品量106供试品中杂质限量=标准溶液体积标准溶液浓度杂质限量用L表示；体积用V表示；浓度用C表示；则公式为：或（1）药品中杂质限量的计算 L举例 1：检查对乙酰氨基酚中的氯化物，取对乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加热溶解，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查氯化物，所产生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml相当于10ug的Cl-）制成的对照液比较，不得更浓，问氯化物的限量？（2）标准溶液体积的计算 V举例2：检查葡萄糖中的重金属，取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解，加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml，依法检查重金属，含重金属不得超过百万分之无，问应取标准铅溶液（每1ml含铅10ug）多少毫升？（3）供试品克数的计算 S举例3：中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液2.0ml（每1ml相当于1ug的AS）制备的标准砷斑，今依法检查溴化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过0.0004%，问应取供试品多少克？（4）标准溶液浓度的计算 C举例4：精密称取三氧化二砷0.1320g，置1000ml容量瓶中，加NaOH溶液（15）5ml，溶解，用适量的稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液，临用前，精密量取贮备液10.00ml，置1000ml量瓶中，加稀硫酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，即配成标准砷溶液，求砷贮备液的浓度和标准砷溶液的浓度（ug/ml）？讲解：NaOH溶液（15）：NaOH1.0g加水使成5ml的溶液。乙醇-水（1：5）：乙醇和水混合，以1：5体积比混合。砷贮备液浓度=标准砷溶液的浓度=要求：复杂计算举例：今取溴化钠0.5g，检查砷盐，与标准砷溶液2.0ml制备的标准砷斑比较，不得超过规定限量（0.0004%）。（5）特殊杂质限量计算举例5：取磷酸可待因0.10g，按中国药典（1995）检查吗啡限量的比色法配成供试品溶液，用无水吗啡2mg，加盐酸（9100）配成100ml标准溶液，取此标准溶液5.0ml，按同一方法制成对照液检查结果，供试品溶液与对照品溶液比较，不得更深，求磷酸可待因中吗啡的限量是多少？第三节 一般杂质的检查定义：一般杂质是指在自然界中分布比较广泛，在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质。检查方法：一般在药典的附录中加以规定。一般杂质的检查项目有：PH值，溶液的澄清毒，颜色、氯化物、硫酸盐、重金属等本章主要掌握各杂质检查的方法、原理、反应条件及试验注意点等！一、氯化物检查法1、检查意义氯化物极易引入，虽然微量氯化物对人体无害，但检查氯化物含量，可以考察药品的纯杂程度，也就是说，控制氯化物的量，可以提高或保证药品的纯度，因此，我们认为氯化物是一种“指示性杂质”。2、检查原理和反应条件原理：方法： 黑色背景下，垂直向下观察，比浊讲解：纳氏管（介绍）加硝酸作用：为什么加硝酸，不加盐酸、硫酸或其他酸？1、 可消除SO32-、CO32-、PO43-、C2O42-、BO2- 等杂质离子的干扰；2、 可加速氯化银沉淀的生成；3、 可改善氯化银浑浊的均一性，提高检查准确毒。在50ml溶液中以含硝酸10ml为宜，过多会增大氯化银的溶解度而降低反应灵敏度。试验注意点：1、 为了控制氯化银见光分解，应在暗处放置5min；2、 如供试品是碱性，应先中和为中性，再作检查；3、 如供试品中含I-、Br-，应先除去I-、Br-；碘化银沉淀不溶于稀氨水，而氯化银沉淀可溶于稀氨水，然后可用碱恢复，再按常规检查氯化物；Br-离子则可加入H2O2，氧化成Br2，然后蒸除。4、 如供试品中有KMnO4，加乙醇脱色后检查；5、 供试品如有颜色，则采用内消色法如糖浆、中药制剂等二、硫酸盐检查法1、检查原理 白色浑浊试剂：BaCl2标准溶液：K2SO4溶液酸：HCl，盐酸检查中所产生的浑浊程度与硫酸盐杂质的含量，硫酸钡微粒大小有关，所以应严格控制试验条件：1、酸度：规定50ml溶液中加入稀盐酸2ml，PH 12、BaCl2浓度：25%BaCl2试液，产生的浑浊度较稳定3、标准K2SO4溶液用量：以1.05.0ml为宜，供试品取用量应相匹配4、加入BaCl2试液后，应立即摇匀；5、黑色背景下，从上而下观察。三、硫化物检查法1、检查原理供试品中的硫化物与稀盐酸在8090作用10min，生成硫化氢气体，与醋酸铅试纸作用生成黑色的硫化铅斑点，称为硫斑。与标准硫化钠溶液比较，Na2S2、仪器装置D旋塞、E盖子之间有醋酸铅试纸颈长：18CM3、试剂配制醋酸铅试纸制备：取醋酸铅10g 加新煮沸过的冷水溶解 加醋酸溶解 加新沸冷水至100ml 滤纸条浸湿后取出 100干燥，即得新煮沸冷水：为了防止水中少量的CO2、S2-等。标准硫化钠溶液制备：Na2S 1g 加水200ml 测定后 稀释每1ml含硫5ug的标准溶液为什么要测定后稀释：因硫化钠易潮解， 所以要测定其实际含量4、检查操作 加水10ml、稀盐酸10ml 迅速装好导气管C 8090水浴10min 比较硫斑颜色注意：试验前导气管应事先装好醋酸铅试纸。四、硒盐检查法1、检查原理有机药物 有机破坏 硝酸溶液吸收 盐酸羟胺还原 （氧瓶燃烧） 比较A供 A标试验注意点：1、 有机破坏完全，否则影响试验结果2、 显色剂二氨基萘易氧化，以新配制为宜3、 PH严格控制在20.2以内4、 反应时间应为100min5、 提取溶剂环己烷量必须一致五、氰化物检查法氰化物有剧毒，所以甲丙氨酯、苯妥英钠等药物应检查氰化物限量检查方法有二种：第一方法：改进普鲁士蓝法仪器装置如硫化物检查装置，不同之处在于将醋酸铅试纸改为碱性硫酸亚铁试纸检查原理： 酸为弱酸：酒石酸 亚铁氰根取下试纸，加FeCl3+HCl，5min内不显绿色或蓝色 普鲁士蓝如：供试品中CN- 5ug，就会出现绿色或蓝色。试验注意点：1、 反应条件应为弱酸性，一般用酒石酸2、 小火加热微沸1min，保证HCN向上挥发3、 供试品如能分解产生CN-，则不能使用此法，如硝普钠第二法：气体扩散三硝基苯酚锂法仪器装置如P39 4-3检查原理：反应在室温下暗处放置过夜 异红紫酸锂，在500nm波长处有最大吸收与标准KCN溶液比较试验注意点；1、 溶液PH值应为2.458.40 不影响HCN的生成和扩散2、 溶液体积应为5ml3、 反应温度应为25，反应时间应为15小时4、 三硝基苯酚锂试液应为1ml，反应完全后，加水2ml稀释5、 做空白试验六、铁盐检查法1、检查原理采用硫氰酸盐检查铁盐 红色可溶性硫氰酸铁配位化合物标准铁盐溶液：硫酸铁铵 FeNH4（SO4）2.12H2O2、反应条件（1）、用稀盐酸调节酸性在中性或碱性溶液中，三价铁离子易发生水解 棕色水合羟基铁离子或 红棕色氢氧化铁沉淀所以要调节酸性一般：50ml溶液中加稀盐酸4ml为宜注意：调节酸性可以使用其他酸，但不能使用氧化性酸，如HNO3，如果必须使用，则在使用后将硝酸除净。原因：1、因为硝酸可以破坏显色剂SCN-2、亚硝酸与SCN-生成红色的亚硝酰硫氰化物（NOSCN），对结果测定有影响（2）、加过量显色剂此络合反应为可逆反应加入过量显色剂，有利于反应完全，并且能消除Cl-干扰一般：50ml溶液中加3ml（1100）显色剂（3）、加氧化剂，过硫酸铵 （NH4）2S2O8作用：1、氧化Fe2+ Fe3+ 2、防止光线使硫氰酸铁还原或分解（4）、Fe3+含1050ug含量为宜太深、太浅都不能用肉眼观察比较（5）提取比色供试管、标准管色调不同时，可采用提取比色，用正丁醇或异戊醇提取络合物，比色。如：检查枸橼酸钠中铁盐，为避免枸橼酸钠的干扰，加盐酸3ml使酸度提高，但酸度增加使硫氰酸铁所呈颜色变浅，故用正丁醇提取后比色，而枸橼酸钠则留在水层中不影响。七、砷盐检查法中国药典中砷检查法有二种第一种：古蔡氏法（药典中均用此法），第二种：二乙基二硫代氨基甲酸银法（附录中收载，但不使用）二种方法所采用的还原剂一样，反应时间、反应温度（2540），45min都一样区别在于显色剂使用不一样，结果比较方法也就不同。一、古蔡氏法1、仪器装置仪器如硫化物检查法装置不同点：1、用溴化汞试纸代替醋酸铅试纸2、导气管中加塞醋酸铅棉花（高度6080mm）2、检查原理金属Zn与酸作用生成新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢AsH3遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑 黄色砷斑 棕色砷斑5价砷也能被金属Zn还原为砷化氢，但生成AsH3的速度较3价砷慢，所以，在反应液中加入碘化钾、酸性氯化亚锡来还原五价砷为三价砷。生成I2被氧化： 在形成络合物的同时，消耗Zn2+，有利于AsH3反应不断进行总结：加KI的作用1、 还原五价砷为三价砷2、 和Zn2+络合，有利于AsH3的生成3、 抑制锑化氢生成加酸性SnCl2的作用1、 还原五价砷为三价砷2、 与Zn生成锌锡齐，从而使氢气均匀连续发生3、 抑制锑化氢生成锑化氢可以和溴化汞试纸作用生成锑斑，影响试验结果。在试验条件下，由于加了KI、SnCl2，供试品中有100ug的锑存在也不会干扰测定结果醋酸铅棉花的作用：如果供试品中含有少量硫化物，则会产生H2S气体，干扰试验结果所以，加入醋酸铅棉花来吸收硫化氢气体醋酸铅棉花用量多或塞得过紧会影响AsH3的通过，用的少或塞得松，则不能完全吸收H2S气体；中国药典规定：醋酸铅棉花用量60mg重量，高度大约6080mm，来控制松紧度，这样即使供试品中有1000ug S2-存在也不干扰测定结果。3、反应条件反应液酸度、酸性氯化亚锡试液用量，锌粒大小与用量、反应温度都会影响氢气发生速度，从而影响砷化氢气体的产生（1）、反应酸度：相当于盐酸液2mol/l（2）、KI浓度：2.5%；SnCl2浓度：0.3%（3）Zn粒大小：60目，用量2g（4）反应温度：2540水浴（5）反应时间：1小时4、试验中注意点：（1）溴化汞试纸与砷化氢作用灵敏，但形成的砷斑不稳定，所以在反应中应保持干燥和避光，试验结束后立即与标准砷斑比较，否则时间长，砷斑会褪色。（2）如供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等，则在酸性溶液中容易生成H2S或SO2气体，可与HgBr2作用生成HgS或金属Hg，干扰检查，应在检查前加入HNO3处理，氧化成硫酸盐，再做检查。（3）如供试品为含锑药物，如葡萄糖酸锑钠，则不能采用此方法，而改用白田道夫法白田道夫法：二、二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）1、检查原理砷化氢生成的原理同古蔡氏法，由于吡啶有恶臭，因此中国药典改用1.8%三乙胺的氯仿溶液2、仪器装置P50 图4-7采用平底玻璃管5.0ml溶液接受砷化氢气体将AsH3气体导入盛有Ag（DDC）溶液5.0ml的D管内反应时间：45min反应温度：2540水浴试验结束后，添加氯仿至5.0ml，在白色背景下，从上而下观察比色本法用于硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐以及含锑药物，都不产生干扰，但灵敏度较低。八、重金属检查法重金属系指在实验条件下能与显色剂作用显色的金属杂质常用的显色剂：H2S（有恶臭，现已不用）、硫代乙酰胺（CH3CSNH2）、硫化钠（Na2S）金属杂质：银、铅、汞、铜、镉、铋、砷、锑、锡、锌、钴、镍等由于在药品生产过程中遇到铅的机会较多，同时铅在体内又易积蓄中毒，故检查重金属时以铅为代表检查。（一）、硫代乙酰胺法1、检查原理2、操作纳氏管2支溶液PH值对于金属离子与H2S呈色影响较大在PH33.5，硫化铅（PbS）沉淀较完全酸度增大，硫化铅沉淀颜色变浅，甚至不显色，因此，供试品如用强酸处理过，应在加硫代乙酰胺前用氨水调PH值。3、实验注意点（1）供试品如有颜色，可采用A、外消色法（加稀焦糖溶液或无干扰的有色溶液）调颜色一致。B、内消色法（2）、供试品中若有微量高铁盐（Fe3+），在弱酸性溶液中氧化H2S而析出S，产生浑浊，影响比色。所以，应在检查前先加入抗坏血酸（Vit C）或盐酸羟胺，还原高铁离子。（3）多数药物在酸性条件下检查重金属，一些溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中产生沉淀的药物，如磺胺类，巴比妥类药物，均在碱性溶液中溶解，因此检查重金属，显色剂不能用硫代乙酰胺，而改用硫化钠：Na2S（4）供试品如为铁盐，如枸橼酸铁铵，则应将铁离子先除去，再检查。（5）含芳环或杂环的有机药物，如甲硝唑，应先行炽灼破坏，使与有机分子结合的重金属流离，再检查。炽灼温度一般控制在500600温度过高，重金属损失，如铅在700经6小时炽灼，损失68%。炽灼残渣加硝酸加热处理，使有机物进一步破坏完全，但必须蒸干除尽氧化氮，否则亚硝酸可氧化硫化氢为硫，影响比色，然后再加盐酸，成铅离子后，再作检查。（二）、微孔滤膜法当供试品中重金属量低于2-510-6时，用目视比色法观察较困难，改用微孔滤膜法，使重金属硫化物富集于滤膜上，提高检查灵敏度。1、仪器P43 图 4-52、操作如果供试品溶液浑浊，应先预滤，然后再用微孔滤膜法检查。九、氧瓶燃烧法有些有机药物中含卤素、硫、硒等元素，它们以共价键形式与碳原子结合，不能检出，需经有机破坏后才能检出。有机破坏有许多种，氧瓶燃烧是其中一种。氧瓶燃烧法定义：氧瓶燃烧法是将有机药物在充满氧气的燃烧瓶中进行燃烧。有机药物 燃烧 用规定的吸收液吸收 分析检查1、仪器装置燃烧瓶有500ml、1000ml、2000ml规格的硬质锥形瓶瓶塞上有一根铂丝（直径1mm），成网状或螺旋状铂丝作用：A、本身性质较稳定，不易燃烧B、具有催化作用2、操作固体供试品包裹法：5030307固体液体供试品包裹法：1662013256635液体实验操作前：用少量水封闭瓶口实验操作时：按紧瓶塞，以免气体逸出实验操作后：充分振摇，完全吸收，注意瓶口洗涤实验中燃烧不完全的原因：1、 通氧气不足2、 供试品受潮3、 供试品包得过紧或过松4、 燃烧瓶不严密，有氧气逸出十、酸碱度检查法药典中规定：用碱液进行滴定或规定的PH值低于7.0，称为“酸度”用酸液进行滴定或规定的PH值大于7.0，称为“碱度”用酸或碱液分别滴定者或规定的PH值跨越7.0上下两侧的称为“酸碱度”检查时，一般以新煮沸放冷的蒸馏水（除去CO2，有弱酸性）为溶剂，不溶于水的药物，用中性乙醇等有机溶剂溶解。常用的检查方法：（一）、酸碱滴定法在一定指示液条件下，用酸或碱滴定液滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质，以消耗一定体积的酸或碱滴定液来控制药物中所含酸性或碱性杂质的杂质的限量如：检查氯化钠中的酸碱度取供试品5g，加新沸冷水50ml溶解，加溴麝香草酚蓝指示液（PH6.07.6，黄蓝）2滴，如显黄色（示为酸性），加NaOH（0.02mol/l）0.1ml应变蓝色，即5g NaCl中酸性杂质应为0.002mmol NaOH 中和，也即在100g NaCl 中允许的酸性杂质限量应为0.04mmol。如显蓝色或绿色（示为碱性），加盐酸（0.02mol/l）0.2ml 应变为黄色，同理，在100g NaCl 中允许碱性杂质限量为0.08mmol。（二）、指示剂法在一定量的供试品中加入规定的指示液，根据指示液的颜色变化来控制酸碱性杂质的限量。如：检查蒸馏水中的酸碱度取蒸馏水10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取蒸馏水10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。甲基红 PH 4.26.3 红 黄溴麝香草酚蓝 PH 6.07.6 黄 蓝 蒸馏水的PH 4.27.6（三）、PH值测定法用电位法测定药物供试液中所含酸、碱杂质的氢离子浓度，较其他二种方法准确，直观。准确：用PH计直接测定直观：数字直接显示十一、溶液澄清度检查药物中有不溶性杂质，影响药物的溶液澄清度，所以应作澄清度检查。检查原理：供试品溶液与标准浊液比较标准浊液制备：乌洛托品+肼乌洛托品结构：能在水中分解产生甲醛，甲醛和肼反应产生白色沉淀1.0%硫酸肼水溶液 + 10.0%乌洛托品水溶液（等量混合） 24小时避光放置，白色混悬液 作标准贮备液 取标准贮备液15.0ml 稀释1000ml 成浊度标准原液 按表中数据配制标准浊液（分级）。共分5个级别：级别号：0.5、1、2、3、4供试品溶液配制后和标准级别的浊液比较，决定供试品溶液的澄清度。检查时：比浊用玻璃管中，40mm高度 黑色背景，从上而下观察比较，或垂直伞棚灯，照度1000Lx，水平方向比较。药典中规定：澄清：供试品溶液的澄清度相当于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。检查：如葡萄糖中检查糠醛（不溶性）十二、溶液颜色检查法有些药物在制备过程中有色杂质未除净，或在贮存过程中新生成有色杂质，都会使溶液呈现颜色。（一）、比色法标准色液：重铬酸钾溶液（橙色）硫酸铜溶液（蓝色）氯化钴溶液（红色）配成黄绿、黄、橙黄、橙红、棕红五种贮备液颜色分别调和成10种颜色检查时：供试品溶液与标准颜色的溶液比较（二）、紫外分光光度法通过吸收度控制有色杂质的限量如：Vit C 50mg/ml 测定440nm、420nm波长处的吸收度，规定A分别小于0.07和0.06。十三、干燥失重测定法定义：指药物在规定条件下，经干燥后，所减少的重量，主要指水分，也包括其他挥发性物质如乙醇等。常用测定方法（根据干燥方法不同分为）（一）、常压恒温干燥法称量瓶 烘箱内，规定温度干燥 从减失的重量计算干燥失重要求：1、 适用于受热较稳定的药物2、 干燥温度一般为105，除规定外3、 干燥时间一般24小时，除规定外4、 供试品厚度不超过5mm，疏松物质厚度不超过10mm 为使水分及挥发性物质易于挥散。5、 供试品为大颗粒结晶，必须研细至粒度2mm。（二）、减压干燥法在减压条件下，可降低干燥温度和缩短干燥时间，故适用于熔点低，受热不稳定及难赶除水分的药物，如肾上腺素（三）干燥剂干燥法适用于不论常压或减压条件下加热烘干均容易分解、升华、挥发的药物。常用干燥剂：五氧化二磷、硫酸、硅胶P2O5：吸水效力、吸水容量、吸水速度均较好，但价格较贵，并且不能反复使用。H2SO4：吸水效力、吸水速度次于五氧化二磷，但吸水容量较五氧化二磷好，用后加热除水分后可重复使用。硅胶：吸水效力、吸水速度均次于五氧化二磷、硫酸，但使用方便，价廉，可反复使用。变色硅胶：加Co2+，变色 1g 硅胶吸水20mg后就开始变色 150干燥十四、易炭化物检查检查药物中的有机杂质有机物遇浓硫酸 发生炭化或氧化 呈色 比色法检查与标准比色液比较：标准比色液（氯化钴溶液、重铬酸钾溶液、硫酸铜溶液）不同比例配制例：检查阿司匹林中的易炭化物取比色管两支甲：5ml（氯化钴0.25ml、重铬酸钾0.25ml、硫酸铜0.4ml、水4.1ml）乙：硫酸5ml，加入阿司匹林0.5g十五、炽灼残渣检查法主要检查无机杂质炽灼残渣：取一定量供试品经缓缓炽灼至完全炭化 放冷，加H2SO4 0.51ml 除硫酸后 高温700800完全炭化 残留不挥发性硫酸盐即为炽灼残渣 称重确定限量加硫酸目的：使有机物完全炭化或灰化如要作重金属检查：炽灼温度在500600第四节 特殊杂质的检查（略）第五节 含量均匀度检查法和溶出度测定法固体制剂检查要求（一）、含量均匀度检查法1、检查目的：含量均匀度定义：含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用灭菌粉末等制剂中的每片（个）含量偏离标示量的程度。检查目的：保证用药安全和有效2、检查原则：符合下述原则的固体制剂应检查含量均匀度：（1）、单剂含量小的品种（2）、单剂中主药含量少，辅料多的品种（3）、急救、毒剧药物或安全范围小的品种（4）剂型以口服固体制剂为主3、检查初试：取10片（个） 测定每片含量 计算相对标示量百分含量（X %） 计算平均值（）计算偏离量：计算标准差：判断：以含量差异限度为15%举例（1）如果 供试品含量均匀度符合规定（2）如果 供试品含量均匀度不符合规定（3）如果 同时 则必须复试（另取20片复试）复试结果：计算30片偏离量：计算30片标准差： n=30（1）如果 供试品含量均匀度符合规定（2）如果 供试品含量均匀度不符合规定如果差异限度为10%或20%则15.0改为10.0或20.0 就可以了（二）、溶出度测定法1、测定目的溶出度定义：溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。药物只有溶出后，才被机体吸收检测目的：控制固体制剂质量2、收载原则（1）非易溶药物或治疗量与中毒量接近的口服固体制剂（2）控制药物缓慢释放的制剂品种（3）因制剂工艺造成溶出差异，临床疗效不稳定的口服制剂测定溶剂以水、缓冲液、稀酸、稀碱为主3、测定方法（1）、第一法-转蓝法杯 1000ml仪器 P81 b测定法：除另有规定外一般：溶剂900ml，加温370.5（体温）取片剂6片 45min后，取样点取样（液面下10mm） 0.8um滤膜滤过（30S内完成）计算溶出量：溶出量，% = 溶出质量/标示量100%（2）桨法同转蓝法 杯 1000ml胶囊上浮，用耐腐蚀金属轻绕外壳（3）小杯法杯容量 100250ml4、结果判断（1）6片溶出量均不低于规定限度（Q），除另规定，Q=为标示量70% 合格（2）12片低于Q，但不低于Q-10%，并且平均溶出量不低于规定限度Q 合格（3）1片低于Q-10%，另取6片复试复试结果，12片中12片低于Q-10%，且平均溶出量不低于规定限度 结果合格举例：书中例子凝望生活上苍给了我们一双眼睛，是用来凝望生活的。但有人凝望了一辈子，也弄不清楚生活的模样。其实生活的模样就是凝望，凝望是人间最形象、最丰富、最真实的风景。凝望生活是一种审美。马克思说过：如果你想得到艺术享受，就必须先成为有艺术修养的人。一望无际的大海，一带绵延的山川，一堵雪白的墙壁，一座生动的雕像，之所以引人凝望神思，就是因为它们融会了生活的艺术。朋友之间的关切注视，爱人之间的脉脉含情，是生活艺术的升华；久别重逢或冰释前嫌之时饱含千言万语的深情一瞥，则是生活艺术的经典。凝望生活，是一幅画廊。以沧桑的理性作笔，沿着人生的主线，给生命以崭新的诠释和生动的假设，于人于世界的纷繁芜杂中融入人性的至纯。年少的凝望是好奇，充满了憧憬；年轻的凝望是柔情，充满了蜜意；中年的凝望是平静，充满了理性；老年的凝望是感叹，充满了回忆。凝望生活，是一腔投入。以愿望的翅膀为钩，系一线的浮子，让期待在想象中高度充值，赋予时光以全新的定义。屈子凝望汨罗江，是失意的时候；李白凝望月光，是思乡的时候；朱自清凝望荷塘，是孤独的时候；李商隐凝望乐游原，是黄昏的时候；弗洛伊德凝望墙壁，是寂寞的时候。那是种非同寻常的沉默，是伟大与成功诞生的前奏。凝望生活，是一支晨曲。在命运的每一次曲折跌宕、大起大落之后，一个个休止符开始了下一轮的自由组合；但休止不是停止，而是一个起点；后面的乐章，必将成熟稳重、热烈奔放、荡气回肠。凝望生活吧，让思维和往事作一次坦荡的毫无遮掩的交流，总结经验，及取教训，积蓄勇气，满怀执著，放眼又一段长征。但生活的改变，仅有凝望是不够的，凝望只是一块跳板，是思想的铺垫；凝望者不是没有泪，也不是没到伤心处，因为人生豪迈不应有悔，醍醐灌顶不应用泪，在凝望之中与理想和成功牵手，共点江山迷津，把过去、现在、未来凝望生活，生活也在凝望你。所有的竞争对手都在平等的氛围里重新谈判，所有的生命都在不同的命运里重新洗牌，所有的一切都在蓝天白云里重新开头。欣 赏五彩缤纷的世界和绚丽多姿的生活，让心怀纯真、向往美好的人得以感受无尽的自然美和人性美，欣赏便由此而生。名山大川小桥流水，可悦人目；蝉吟虫唱风声雨声，可动人心；涛走云飞潮涌星移，可触人思；珍器古玩诗文书画，可怡人情。人世间一切挚情真意、美德善行也让人为之心热为之神往。用欣赏的眼光看自然与世情，我们会惊异地发现，大自然和生活馈赠给我们的竟是那么多，以至于我们常常迷茫了自己发现美的眼睛。因了欣赏，美就超越了自然的时空局限走进纯真的心灵并久驻人心，欣赏者的心灵也因美的净化而成为最理想的归宿。是欣赏在真、善、美与纯真心灵之间架起了一座彩虹桥，让真、善、美通向圣洁的心灵世界。因了欣赏，人发现了美，读懂了美，而美也感染了人，启迪了人。这是自然真谛与人生智慧相谐相融的绝妙境界，惟善于欣赏者才会有幸览胜其中。欣赏为欣赏者提供了足够的与美相伴的温馨感觉，让爱美之人与动人之美结下高山流水不解之缘。真正的欣赏，是一种滤尽了一切利欲渣滓的透明情怀。对真、善、美，倾心而不盲从，礼赞而不迷信，远观而不亵玩，用可靠的理智恰到好处地调控着审美情感既不凝滞，也不泛滥，纯然一种平和心态。欣赏是一种健康心态，非品格磊落之人不能拥有。譬如以赏花为喻。有不惜掏钱买花却疏于培育以至花儿香消玉殒者，有见花美而心动继而动手折之者，还有徒羡艳美外表而心仪于罂粟者，种种变味的欣赏或源于狂热冲动，或源于自私浅溥，使人获益不多反受累遭害。透过欣赏之物，可见欣赏者气度、品位及意趣。凡是善于欣赏者，都拥有一颗不凡的慧心。于他们而言，观一花即观一世界，见小草可见大精神。与常见之美面对，便享有一份与故知重逢的欣慰；与罕见之美面对，则仿佛与初识知音邂逅，有一种相见恨晚的惊喜。即使身处荒漠绝域亦能欣赏到平日常景常情难得体味的孤独苍凉之美。一个善于欣赏的人自然是胸藏锦绣，感觉里天地就更开阔明朗更亮丽空灵。相反，一个欣赏细胞缺乏的人，很容易可悲地自沉于一个满目灰暗了无生气的世界。像只有那种不含一丝尘杂平静如镜的水面才会将蓝天白云、茂林修竹、飞鸟游蝶等佳景美物不改变色地留住一样，只有没有遭受利欲渣滓的污染和浮躁之风侵袭的心灵才可以最真实地接纳一切真、善、美。有人赏物易，赏人难；有人赏远离自己生活之人易，赏身边人难；有人乐于自我欣赏而不屑于欣赏别人；还有人将欣赏异化为取悦和谄媚，异化为赤裸裸的吹捧和露骨的逢迎种种病态的欣赏皆因心灵的水质失去了固有的洁净明澈而产生。所以，拒绝冷漠，抛弃虚伪，远离邪恶，欣赏才会成为一块成色极好的宝石，为你折射出世界缤纷生活的绚丽。在大雾中与你美丽相遇这座江北小城近年来雾多，天潮，黎明时分还是朗星高照，上班时节已是云海海雾茫茫。幢幢楼房隐匿在虚无飘渺之中，远处层层叠叠的山峦一下子幻化为无形。忙忙碌碌的人群穿行于云海雾山之中，诗意地前往各自的目的地，开始了一天中浪漫而多情的生活。我喜欢大雾，喜欢独自行走于偏僻幽深的小巷中迎面而来的大雾。雾富有诗意和哲理色彩，它让喧嚣的尘世呈现朦胧之美，它让有无共生，成败相形。当我们为生活所拖累，当我们为名利所缠绊，当我们志得意满，当我们遭遇困厄，当我们厌倦尘世，当我们苦不堪言，这时，一个人在前拥后遮的大雾中静静地行走，你会忽然发现，生活其实是诗意的，生命是最美的。秋末晨曦，我放浪形骸地在大雾中前行。这片天地仿佛成为自家的花园，古旧的小巷静谧阒寂，蒙蒙云雾充塞天地，满满当当。我昂首行五步，斜身绕三圈，学老汉柱杖，学老太踮脚，学孩童蹒跚，学秀女猫步我放心飞灵，畅想美好，憧憬未来，心沛然飘散躯壳之外，神油然驰骋天地之间。影影绰绰，对面转出身影，跳跳荡荡，悠哉游哉，身形虚浮，婀娜多姿，惊鸿一瞥，错出一段只有开头没有结尾的故事。就在这个秋末，就在这大雾之中，仿佛重现了江南雨巷，仿佛有着一个撑着油纸伞的姑娘，曼妙行走于幽深幽深的小巷。错误也是一种美丽。从此，心漾荡而又温馨，仿佛天地间至真至美。看花已是非花，看雨已非真雨，风展眉而笑，月盈盈如水，鸟啁啾诉情，嘤嘤成韵。诗意地生活于每一天，晨星初起，已是精神百倍，抖落一身睡意，健步如飞，愉快地做着各种琐屑之事；夕阳西下，披着一身疲惫，心却如鸟儿，迎着万道霞光，徜徉在归巢的路途中。真想让百花永远盛开，真想让美妙的生活在世间永驻。还是幽雅的小巷，还是大雾的早晨，还是唯独不见那把油纸伞，我错过了什么？也许我还停留在去年那个雾气迷蒙的早晨，你却已走进来年的那个“良辰美景”；也许我正走在江北古城的小巷，你却彳亍于三月的江南；也许我遥望东方的启明，你却已向往那弯残月；也许雾海茫茫，走不出那段美丽的传说。江北古城，江南雨巷，踯躅，彷徨，摇曳出一树迷惘和希望。（孙守名）当爱已逝，给自己一片晴空指尖绕过的流年，沾染春温秋素的时光。一纸冰凉，是爱的底片在时间的冲刷中黯然消色。曾经撕心裂肺的爱过，曾经荒废时光，被一份悸动牵绊着。经年后，却是用尽全力换来一场回忆。当一份爱散了，兴许还会有别人在等待你，何不抛开以往所有，试着重新接受一段新感情。也许曾经爱到伤痕累累，试着忘掉一切，给自己一片自由的天空，给自己一个自由的理由。守着曾经留下的，只会加重思念的味道，只会让自己在低迷中错乱一生。当爱已逝，给自己一片晴天。放飞属于自己的梦想，扔掉旧爱留下的所有，重新寻找自己的追求。未来，我们依旧笑靥如花，即使步履蹒跚也不停歇。阳光下的追梦人抉择，站在人生的路口，莫名的苦痛，人生的抉择将强大的自己再次击倒。这是守望者的无奈和揪心的迷蒙，那个阳光下的追梦人，真实写照着我们的惨淡人生，或许此刻的艰辛和心酸后退于他人，但是，假以时日有时候坚持是一种锥心的疼痛，没有支持，没有鼓励，只有一个人独自前行的孤单和畏惧，甚至是来自于他人无谓的嘲讽，也许渐渐开始怀疑自己是否愚蠢，是否真的执迷不悟，但我们还是鼓起勇气，拼了命的也想要一直走下去，因为我们相信未来是成功的开始，是一片坎坷后的光明。幸福不是必然的，尽管我们与成功背对背拥抱，也不过是执掌在手中的影子罢了。我们恣意奔跑，无论往哪个方向，也终会到达另一片天空。蔚蓝是它的本色，一望无际是它的胸怀，心有多大，舞台就有多大，这一句不变的言语支撑着我们不断位移的脚步。相信自己，永远比相信命运重要，坚守承诺，永远比序言妄想和风云变幻来的诚恳。信念是一片宽阔的沙丘，忍受着所有的寂寞，感叹着时光的蹉跎，世界的落寞等琥珀的泪水来融化，大雨滂沱的季节等地老天荒的执着。我们可以逞强，我们看似疯狂，但是未来还有多少把握，我们任凭它潮起潮落。其实，我们何尝不害怕一切烟火过后只是空白，但是付出终究会有回报，奋斗的过程是一种经历，是人生不可多得的财富，只是看我们，如何去想，如何去领悟，如何如珍惜。漫漫长路无声无息，或许我们一生也在追寻，那又怎样，打破的宁静换回一生的威名，哪怕赴汤蹈火，在所不惜。千山暮雪天涯远，万古流长的亘古情怀，学智者接纳红尘纷扰，却置身事外，博得一份淡然。尽管曲终影自单，冷月残照孤星夜，沧海连天堑，南辕北辙的沦陷，不自觉反省过往。倾听那年湖畔笛声赛悠扬，一湖秋水、一缕青丝为梦而唱，江南如画烟雨绽芬芳，醉里吴音相媚好，娇惹了三月的春华。恋上那年溪水叮咚舞红妆，一竹梅笛、一曲小调倚梦而响，清荷宛在水中央，沉醉了月色朦胧，落英候着姗姗来迟的日光。凭栏眺望远方，人生旅程在何方？心指明了方向，诗一行，水一汪，无奈笑沧桑。然而长叹一声，回首青春，继续我们的梦想。留在记忆深处岁月的温度，时间的落差，在梦里，在情里，在伤感的回望里。留在记忆深处，如果是属于你的悲伤，请你忘记，如果可以真的忘记吧，就像放开一切的那些碎屑，消失风中。其实更像是水消失于水当中，一个人消失得无影无踪，消失在信仰的背面。留在记忆的深处，留在深深的梦里。看见那些悲伤的时刻，属于你只是属于你的，看不见其他的灰尘。我独饮这所有的守望，看见悲伤悄悄降临，是的，在记忆的深处，我其实早已经死去，就像缓缓绽放的花蕾，一生积累着哀伤。不在自己的寂寞里死去，就在自己的伤悲里留住。是的，就像时间的落差，调整那些梦幻般的颜色，消失在苍茫之间，只属于你，只看见你的眼睛如此炙热，就像夏天的火球。你能够说出什么，当悲伤已经消失了，我不能说出更多的谎言，就算时间流逝再快，我也想留下来，是的，我是岁月带不走的那一块石头。长满青苔，长满时光的疤痕，你一道道揭开，一道道毁灭给自己看。留在记忆的深处，连同那些消陨的树叶，连同树叶之中铺平的灰烬和伤心。是的，就此打住吧，如果你还有时间，请你记得我，如果你还有理想，请你忘记我。在记忆的深处，就像白云深处的人家，何处是我的家园？看着你，就像隔着几个季节。我看见那些秋天的树叶，冬天的雪花，那些哭泣的耳朵以及湿漉漉的眼睛，还有谁能够记起我，在时光的深处，没有任何的借口，不能得到任何的宽恕。只在你的回忆里，成为洁白的云朵，一次次在故乡的怀抱里闪烁。是的，闪烁，就像星星一样，就像星星之中冷凝的灰尘一样。不能说出更多，不能忘记更多，就是你的眼睛，冷过了那年的霜雪，封住我的幻想，在梦中，在雨中，漂流！向日葵灿烂在遥远的山坡上。我知道季节已经老去多年，我眼眶深深的等待呀，像风一样，消失在自己的恐慌里。河流弯曲在远方，那不是我的家乡，留在记忆深处，那不是我幻想的玫瑰，不是玫瑰的血更不是玫瑰血中深深的伤心。还有什么值得记忆，就像我窗前的百合花，就像床前明月光，我不会想起那是远方的冰霜落在我的眼角上，我看见的只是岁岁年年，年年岁岁，就死在我的手掌里。所以我向着远方挖掘回忆的掌纹，那些开向太阳的窗子，那些死在梦里的故事，我不能说更多的哀伤，就像我此时的心情，比纸透明，比冰雪洁净。回不去的终将成为记忆，成为记忆的终将在时光里死去。阳光之下，大地之上，不能有回忆，死去的将是你永远的痛苦，却一次次被你打开。是吗，我在回忆的角落里，在那些灰尘里，看见的都是你的过去？是吗，开始之后我无法结束，只能在毁灭的时刻，看着自己当年的悲伤痛哭失声？是吗，我一遍遍问自己，却被时光一次次嘲笑。那些霜雪之中的精灵，洁白的云朵，那是传说也是传说之中的悲伤，我不能确定的世界，我不能相信的世界，停止吧，旋转不再，神灵不再，停止吧，如果生命已经成为记忆，你还愿意守望这破败的星球吗？留在记忆深处，留在梦开始的地方。源头开满鲜花，那是你的笑容，闪烁在回忆的盘子里。是的，星星落下来，月亮烧焦了，满眼都是末世的景象！是停止的时候了，在记忆的深处，在记忆深深的烙痕里，我看见风中堆满了往事的瓶子，消失苍茫之间。嘴唇之上闪烁着虚假的言辞，那是你呀，在我的语言之中复活。虚空的风，消失在我记忆的深处，留不下来，还有那些等待的时刻，我守望着，等待着，已经不能回头。留在记忆深处，留在你悲伤的眼睛里，那些扭紧的手掌，灰尘堆积，歌声已远，井水已枯干，还有什么留下来，还有什么是记忆。就算没有，内心早已安静。好朋友简简单单 好知己清清爽爽在生命过程中，由于人生观、世界观，情趣爱好和性格特点等相近，会有很多男女朋友，有校园朋友，有职场朋友，网络朋友我感动每一次缘的靠近，一个简短的问候信息，一段亲切的电话交谈，一个生动活泼的表情的发送，一份生日礼物的祝福，一首轻快飞扬的歌曲，都如此让我感动。感慨缘的美丽，感动友情的温馨，感谢朋友的温暖。淡淡的友情很真，淡淡的问候很醇，淡淡的孤独很美，淡淡的思念很深，淡淡的祝福最真！淡淡的温暖将友情的灯光点亮，温馨地照耀这人生的旅途，拥有朋友的人生不再孤单，拥有友情的生命不在孤独，拥有情谊的生活不在寂寞。一段经典的文字再次读过“有一把知己，是能够在心灵上相通，能够相互了解相互敬慕的人。知己是能够相互体谅，以心相悦、以心相伴的人。他们可能近在咫尺，也可能会相隔遥远，他们相互想念时不一定会告诉对方，但一定在心里时时牵挂。他们能互相读懂对方的每一个眼神，能明白对方每句话的含义。也不一定朝夕相处，但一定会把对方放在心里，阴晴圆缺时能给对方一个问候。家，不是讲理的地方家，不光是住人的地方，更是心之居所，有亲人才能算是家，否则只是一栋空房子，再大再舒服也不能算是家。家是温馨、亲切的称谓；家是心灵的港湾；家是身心疲倦休息的场所；家是受伤后的疗养所;家是你放下所有面具，做回真我的地方。男人是泥，女人是水，所以男人结合不过是“和稀泥”。婚姻是两个人打伙过日子，不必什么事都太计较、太在意。生活在芸芸众生、大千世界里，难免会泥沙俱下，倘若生就一副“容不得沙子”的性格，那只会弄得对方很累，自己也累。用惩罚对方的方法来惩罚自在琐琐碎碎的家庭生活中，夫妻之间不要遇事都想争个理儿，争个我是你非，我对你错、你长我短、你高我低。在家里据理力争，常常要付出十分高昂的代价。家里本无大事，琐琐碎碎，平平常常，如果为这些鸡毛蒜皮的事各讲各的理，各唱各的调，甚至抱定一堆子虚乌有的推理伤害对方、敌视对方，那这个家庭就只有争吵，只有战火，只有密布的阴云，肯定不会再有快乐与幸福执子之手，与子偕老，是我们每个人的向往和追求。我们要用爱去拥抱家庭，而不能让家成为辨别是非的法庭;我们要用爱，让家