终脂质代谢对肝再生影响的分子机理总结.ppt

脂质代谢对肝再生影响的分子机制 脂质 脂质是脂肪和类脂及其衍生物的总称 脂肪即甘油三酯 亦称三酯酰甘油 TG 类脂包括磷脂 PL 糖脂 胆固醇 Ch 包括游离胆固醇 FC 和胆固醇酯 CE 脂质在肝脏的代谢1 1外源性脂类的吸收和转运1 2内源性脂肪酸和胆固醇的合成2 脂肪酸在肝内的代谢3 胆固醇在肝内的代谢 肝再生 大部分肝切除 partialhepatectomy PH 或肝损伤后 肝细胞数量急剧减少 各种反馈信号刺激处于G0期的肝细胞进行增殖 残肝细胞通过细胞增殖由基本不生长状态转变为快速生长状态 以补偿丢失 损伤的肝组织和恢复肝脏的生理功能 这个过程称为肝再生 liverregeneration LR 同时 机体可精确感知再生肝的大小 适时停止肝再生 概述 肝脏是成年人体内唯一的在损伤后具有明显再生能力的重要器官 遗憾的是 这种再生反应常常被干扰 或者难于发生 或者以一种无序的或不完全的方式再生 肝脏再生异常对暴发性肝衰竭 肝硬化及肝癌的病理发生过程起促进作用 在肝再生过程中 脂肪在肝细胞中的积累是肝细胞增殖必需的 脂肪酸的氧化为细胞增殖提供ATP 同时脂肪酸也是合成磷脂和胆固醇的重要原料 目前的研究认为 脂质的过氧化也和肝细胞的增殖相关 肝脏内的一些脂质的代谢通过反馈的方式影响和调控肝脏内细胞增殖 如胆固醇 这种肝再生过程中体内脂质水平的变化也表现在临床上 肝部分切除病人的血脂与肝脏的恢复具有一定的相关性 实验 方法 建立CCl4诱导肝再生小鼠模型 从小鼠肝组织中提取总RNA 检测在不同肝再生期间脂质代谢通路相关基因的表达变化 结果 肝再生过程中 有98个脂质代谢相关基因的表达水平发生了变化 根据这些基因表达的变化趋势可以分为8组 整体上看 基因表达前期表现为抑制 后期表现为上调 其中 脂肪酸的合成通路基因表达以上调为主 分解代谢通路变化并不明显 大多数胆汁酸合成通路基因在4 5天之前表现为抑制 在4 5天和7天时表现为上调 肝脏内重要脂质代谢通路内的基因变化 酮体代谢通路与胆汁酸代谢通路是肝脏内重要的两个代谢通路 也是肝脏内的重要功能通路 从整体上看 在前期基因表达显示为抑制 而后期表现为上调 这和肝脏的再生过程相关 因为肝脏的再生恢复主要集中在后期 这个阶段主要是激活细胞周期和合成DNA 开始进入细胞增殖与分裂期 肝细胞对脂质的需求和利用都增强 一 酮体代谢 酮体代谢是由脂肪酸的 氧化及其他代谢所产生的乙酰CoA在饥饿 禁食 糖尿病等情形下在动物的肝脏 肾脏等组织中进行代谢 最终生成乙酸乙酯 羟基丁酸和丙酮 这三种产物统称为酮体 酮体代谢的重要特征是肝内生酮肝外用 2020 4 15 肝脏是体内酮体的主要合成器官 正常情况下肝脏合成的酮体将被运输到全身多器官 并被作为能源利用 琥珀酰 CoA转移酶 Oxct1 是酮体代谢过程中的重要限速酶 在该研究中 在肝脏再生过程中Oxct1的表达水平急剧升高 而酮体合成相关的酶在1 5天时受到抑制 这说明肝脏减少了酮体的合成 同时加快了对酮体的利用 二 胆汁酸代谢 胆汁酸是胆汁的重要成分 以胆固醇为原料于肝脏合成 胆固醇7 羟化酶 cholesterol7 hydroxylase CYP7A1 和甾醇27 羟化酶 sterol27 hydroxylase CYP27A1 为其主要限速酶 在脂肪代谢中起着重要作用 促进脂类消化吸收 在肠道中大部分被吸收入门静脉 回流至肝 1 胆汁酸 MAPK与肝再生 胆汁酸可激活MAPKs途径 MAPKs是一类丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶 可调节细胞增殖 凋亡等反应 MAKPs主要包括c Jun氨基末端激酶 c JunNH2 terminalkinase JNK 和p38MAPK通路 其中JNK和p38MAKP被称为应激活化蛋白激酶 这两个途径参与肝再生的调节且作用相反 JNK途径提高细胞增殖而抑制细胞老化 而激活P38MAPK途径可拮抗JNK途径的功能 有研究显示 低浓度胆酸可使肝细胞JNK蛋白显著上调 而高浓度的胆酸则使p38MAPK蛋白表达显著上调 提示不同浓度的胆汁酸对肝再生的不同作用可能是通过调节JNK和p38MAKP途径实现的 胆汁酸激活JNK JUK使核内的转录因子c Jun氨基末端磷酸化 c Jun被激活 c Jun可形成二聚体 即形成转录因子转录激活蛋白 1 AP 1 AP 1与CyclinD1启动子上的位点结合 CyclinD1表达 CyclinD1与CDK结合 主要为CDK4 6 对肝细胞G1 S期进行有效调节 胆固醇 生成胆汁酸 限速酶CYP7A1调控 负反馈抑制限速酶活性使得胆汁酸的量维持在稳定的较低浓度 促进JNK不断被激活 2 胆汁酸 FXR与肝再生 FXR是一种胆汁酸核受体 在肝脏 回肠中广泛表达 FXR可以抑制胆汁酸的生成 加速胆汁酸的排泄和解毒 调节其转运 使肝细胞避免因胆汁酸超负荷而引发组织损伤 胆汁酸过高 FXR诱导肝胰岛素诱导基因2表达 抑制胆固醇合成限速酶HMG COA还原酶的表达 抑制胆固醇合成 FXR增加成纤维细胞生长因子15 19 FGF15 19 的转录和分泌 FGF15 19与位于肝细胞的成纤维细胞生长因子受体4结合 抑制CYP7A1限速酶生成 胆汁酸合成下降 上调Foxm1b 一种上调细胞增殖的转录因子 靶向作用于CDK抑制蛋白P21CIP1 WAF1 p27Kip在G1 S相转换中降解 影响某些Cyclin或Cdk活化剂Cdc25a Cdc25b磷酸酶的活性 促进肝细胞分裂 FXR被激活 激活JNK JNK通路 3 胆汁酸 TGR5与肝再生 TGR5是G 蛋白耦联受体家族成员 是胆汁酸特异性表面受体 可于Kupffer细胞表面表达 诱导细胞内cAMP升高 胆汁酸与TGR5结合 抑制Kupffer细胞产生过量的炎症细胞因子 TGR5 cAMP还可激活细胞内 型脱碘酶D2 外周四碘甲腺原氨酸T4转化为生物活性较强的三碘甲腺原氨酸T3 促进机体蛋白质糖类和脂肪代谢 为肝细胞增殖提供能量 胆汁酸与肝再生梁科伟 袁晟光SSN1009 3079 print ISSN2219 2859 online CN14 1260 R世界华人消化杂志2011年8月8日 19 22 2340 2345 2020 4 15 三 脂质代谢与PPAR 脂肪酸代谢还可以通过 量变 的方式对参与脂代谢的多个酶基因的表达进行调控 而 量变 中的一种重要方式是通过过氧化物酶体增殖激活受体作用 peroxisomeproliferator activatedreceptor PPAR 进行的 2020 4 15 WhatisPPAR 过氧化物酶体增殖物活化受体 Peroxisomeproliferator activatedreceptor PPAR 是一组核受体蛋白 具有转录因子的功能 以调控基因表达 其中受体 主要参与肝细胞的氧化过程 受体 则参与了脂肪细胞的分解过程 受体 与脂肪细胞的生成过程有关 这两个受体被认为与肥胖有关 本类受体只有同视黄醇类X受体 RXR 结合后才会发生作用 PPAR 介导的信号通路 调节细胞增殖的MAPK和Pl K途径抑制炎症反应的JAK STAT激活蛋白 1 AP 1 活化T细胞核因子 NFAT 途径参与糖平衡 调节细胞迁移 分化和凋亡的PI一3K瘦素和脂链素途径等 PPAR信号通路 2020 4 15 PPAR 介导的信号通路与肝再生 在参与PPAR 介导的信号通路中的 个基因中有 个与肝再生有关 其中 31个基因表达上调 16个表达下调 17个在有的时点表达上调 有的时点表达下调 简称上 下调表达 2020 4 15 PPAR 介导的信号通路的64个基因在肝再生各时点的表达情况 2020 4 15 PPAR 介导的信号通路的64个基因在肝再生中的表达方式 2020 4 15 PPAR 介导的信号通路与肝再生 PPAR 偶联的促进细胞增殖的基因AKTIR在肝再生的3O和42h CTGF在0 5 8 18 24 36 54和72h FLT1在8和96h MAPK1在16和24h PDGFA18和48h h RBI在54和144 168h SMAD4在8 18 36 60和96h TGFB1在16 24和42 48h TGFB2在2 6和30h TGFB3在2 8h及MYC几乎在整个肝再生上调 2020 4 15 PPAR 介导的信号通路与肝再生 除E2F5外 促进细胞增殖的转录因子的基因E2F2在18 3O和54 72h 在24 3O 42和96h E2F3在48h和E2F7在4h上调 抑制细胞凋亡的基因PPARBP在1 18 24 36 48 72 120和168h上调 促进细胞凋亡的基因PTEN在4 6h下调 推测上述上调基因共同促进再生肝细胞增殖 2020 4 15 PPAR 介导的信号通路与肝再生 此外 促进内皮细胞增殖的基因VEGFA在4 24和48 60h及VEGFC在3O和42h下调 表明肝再生中期内皮细胞增殖减弱 PPAR 偶联的调节细胞外基质形成的基因MMP9在肝再生的0 5 4 8 16 42和96 168h上调 促进细胞迁移的基因KDR在3O和42h上调 表明再生肝细胞迁移活动加强 2020 4 15 PPAR 介导的信号通路与肝再生 PPAR 偶联的参与葡萄糖吸收的基因ACACA在肝再生的2 12和120 168h PRKAA1在0 5 12和144 168 PRKAA2几乎在整个肝再生及促进胰岛素释放基因PIK3CA在3O 42和96h上调 相反 IRS1在24和144h SLC2A1在18 36和54h及 SLC2A4在16 3O 42 54和96 168h下调 抑制胰岛素分泌的基因PIK3R1几乎在整个肝再生上调 推测上述基因共同调节体内葡萄糖平衡 2020 4 15 PPAR 介导的信号通路与肝再生 从基因转录水平分析了部分肝切除后PPAR 偶联的信号传导通路相关基因在肝再生中表达情况 初步证实PPAR 偶联的信号传导通路在肝再生早期 前期和后期增强促进糖元合成 在整个肝再生中抑制炎症反应 促进细胞增殖和迁移 2020 4 15 参考文献 1 袁运生 张夕原 严德珺等 小鼠肝再生过程中脂质代谢相关通路中基因的表达谱变化 J 安徽农业科学 2009 37 11 4995 49982 徐存拴 唐自阔 PPAR 偶联的信号通路可能参与大鼠肝再生 基础医学与临床 2008 28 8 810 8