有毒中药现代药理研究之巴豆.doc

巴 豆 基原 本品为大朗科笆物巴豆Cro。M 265ji Mm L的干燥成熟果实堆雹23天，捞开，干燥。 化学成分1 一、有机酸及曾油圈 种子含巴豆油(croton。i1)34一57，其中台巴豆油酸(cr财onic scid)，巴豆酸4ti81ic acN)，以及由棕搁酸(Palm帕c acid)、硬脂酸(s屿aric acN)、油酸(。1eic acN)、巴豆油酸(crotonic 9cid)、巴豆酸(ti81ic 8cN)、亚麻酸(1inolenic acN)、肉豆蔻酸(myri碘icacid)、花生酸(arachNic acid)、月桂酸(1auric acN)等组成的甘油酯；巴豆醉12，13二酯(其含量约占巴豆油的4)，巴豆醇三酯(含量约占巴豆油的4)。巴豆油中的巴豆醉二酯(ph。rbol dies论r)有十多种，都有不同程度的促致碗作用。从巴豆油中曾分离出佛波醉(Phorb01，即巴豆醉)。 二、生物碱 巴豆种子中含有生物碱，其中有巴豆苦(crot。nosNe)昔。 三、植物蛋白类 种子中含有巴豆毒家(crodn)，为一种毒性球蛋白，结构类似蓖麻子毒蛋白外源凝集京(1ectlns)，分子量为230000和88000。 四、其他类 p谷图酵(卜itoster01)、氨基酸及酶“i。 台星测定 一、巴豆油的测定 重量法：巴豆霜中的脂肪油和肥儿九中的巴豆油都可用重量法gU定，样品用乙醚提取，将提取液低温荔干，在100干燥1h，精密林定，根据重量计舞含量。 二、巴豆油酸的惠定 络合滴定法：将约含有86mB巴豆油酸的样品液置于饶杯中，挠杯中密口塞上装有一个小盘，盎中放有o5一l”8氮化亚汞，将2咖1儿硫酸溶液2mI与o1mo儿浪水5m1加到样品中。密塞，混匀放旦10min后将小盘中的氯化亚汞倾入镕液中，混句，4min后滤过除去残酒(氯化亚汞加浪的衍生物)，水洗，滤液中的H8”在六亚甲基四胺存在下用o02m01儿EDTA溶液滴定，二甲酚橙为指示剂，滴定前加入o1m01儿硝酸银溶液以沉淀卤化物，随行空白。 三、巴豆醇的溯定 气相色谱法：取巴豆的丙圈提取物50mR溶解在甲醉水(17，3)20mE中，用己烷洗涤，弃去洗液，蒸干提取液，将残酒溶解在o5m01儿氢氧化钾的无水甲醇溶液中30min。加水4m1和甲醉5ml。用二氮甲烷30m1提取，蒸干提取液，残渣加砒唆o4m1和醋酐o1m1，在loY加热，用氮气流除去过量溶aq，加水甲醉(2，1)，用乙醚提取，乙醚提取液成压浓缩至干，残渣溶子o07可待因(作为内标)的乙醇溶液1m1中。取此溶液注入10SE30和o05EGS层析校上，在2l 3C操作，氮气为裁气，流速60m1m比用蜂高和半峰宽的乘积计真峰面积由校正曲线计算巴豆酵含量。标准误差为1o 9M J。 炮制研究 由于巴豆霜的制备方法不统一，导致巴豆霜的含油量悬殊，有入曾浏定天津六个不同单位制成的巴豆霜含油量，其结果分别为5666、5444、1929、4205、3287、1866，最低含量与最高含量之比约1“3，相差甚大。有关文献的浏定结果与此一致。不同方法、不同人员炮制的巴豆霜，其台彻牢是不一样的。即使是一个有经验的入操作，成品的台油卒变化也是很大酌。造成临床用药剂量很难窜捏，不但有可能影响临床疗效，而且可能引起中毒反应。因此，为保证巴豆用药安全有效，有必要控制巴豆霜中的含油量。 传统制霜法和榨油制憨法具有除去大量脂肪油，降低毒性，缓和峻泻的作用。不足是巴豆霜中的巴豆油含量不稳定，有效成分损失大劳动条件差；砂炒酷淬法制越操作简便，能除去足够油分。但该法仍未能克服传统方法的三大缺点；用乙静提取巴豆油的制鸦法，最大缺点是损失大量的有效成分。加填充剂稀释的制霜法，得到的成品稳定、避免了有效成分损失，改善了劳动条件，提高了效率；但是此法不能保证用药安全，这是由于直接取巴豆油制霜，没有加热的环节，有毒成分毒蛋白不能消除。因此。6人将此法加以改进，在稀释以前采用妙黄法或蒸法热处理巴豆仁，或在稀释前增加1102h烘烤工序。另外，为节省淀粉，建议用中药下脚料淮山粉等作填充剂。这样，既可去毒，保证用药安全，同样又使质量达到稳定，节省原料。 巴豆霜的含油量高低与过筛率存在明显的关系。含油量高、部性强，即使达到一定粒度也难过相应的筛。巴豆憨以筛析法测定粒度时应先脱脂再进行测定为好。含油量在20以下粉末的流动性较好，手险有光滑细腻感或微有戳湿感。含油量在30以上的，手捻有较强茹湿感，甚至有局部粘结成饼，易造成剂量不准，称取和混合等困难。巴豆霜的粒度应符合人丸、散剂的细粉要求。租颗粒含油量比其细极高很多这主要是超额粒的组织细胞破损程度小，巴豆油不易释放出来。若用达不到药典6号筛(100目)的巴豆霜来配制丸、散刑，势必造成散刑不易混匀，受振动易分层和九剂的外形、色泽、九重和硬度差异大等质量问题，从而不利于巴豆霜急治作用的发挥。 另外，巴豆制炭后有止泻作用，是否由于巴豆油和毒蛋白披破坏后泻下及毒副作用消失，巴豆本身收敛作用增强，有待探讨“i J。 药理研究 一、对消化系统的作用 口服巴豆油半滴至一滴，即能产生口腔、咽及胃部灼热感，并有催吐作用。至肠内遇碱性肠液水解后释出巴豆酸，刺激肠联膜使之发炎。增加分泌v促进蛹动，o53b内产生剧烈腹泻，件有剧烈腹痛和里急后重。巴豆煎剂o810“浓度对离体免肠肌表现明显的兴奋作用d此种作用不被阿托品所桔抗。小剂量巴豆油乳制对犬或免肠均表现兴奋作用。当给予肾上腺索、阿托品或姻碱使肠肌处于抑制状态时，小量巴豆油乳剂仍表现兴奋作用。大剂量巴豆油乳剂对肠肌则表现抑制作用，且不被乙酿胆碱、毛果芳香碱或氯化钡所解除。故巴豆油系直接作用于肠肌。巴豆油酸绘动物沼胃可促进肠蛹动，使肠戳膜充血，甚至引起肠坏疽，若宣接注入肠腔可收集到血性渗出液。巴豆崩烟吸人朗促进目肠蛹动，消除胀气。生巴豆对鸡非传染性腹泻的治愈率为9020盼“M。 胆痪兔实验表明，巴豆水剂由耳静脉络药朗中等度增加胆汁和放液的分泌。 二、抗病厦微生物的作用 巴豆煎剂对金黄色葡萄球茁、流感杆茁、白喉杆菌、绿脓杆菌均有一定的抗茵作用。绘感染流行性乙型脑炎的小鼠皮下注射巴豆油制剂，能降低小鼠死亡率并延长存活时间。巴豆酒涅的水煎剂对实验性鼠疟有抑制作用。巴豆涅出液能杀灭血吸虫的中间寄主钉螺和姜片虫的中间寄主扁卷螺。此外，对田螺、鱼、虾、蝗鳃等生物亦有毒杀作用。 三、镇孺作用 在大鼠压尾法、小鼠热板法及苯酪扭体法试验中，极小量巴豆油naR、皮下注射或腹腔注射，均表现镇痛作用，能提高痛阉50一70。其镇痛机制可能与巴豆油的局部刺激作用有关。 四、对循环和呼吸愿统购作用 在动物离体但连有神经的后肢和肠实验中观察到，巴豆油能通过对化学感受器的作用，反射性升高血压。巴豆泊乳刑给兔静注能引起呼吸商(RQ)轻度增加，血中二氧化碳浓度稍有降低；若皮下注射可加快呼吸频率，降低呼吸交换量。虽然血红蛋白增加，但仍轻度降低动脉血氧含量。 五、对血液系统的作用 巴豆毒紊对红细胞的作用，种屑差异较大。对人、马、吩民及猫的红细胞几乎没有作用，但能溶解兔、猖、猪、蛇、鸡的红细胞。对牛、羊、猪、蛙血细胞有凝集作用。白细胞和脓细胞不受巴豆毒索的影响。巴豆毒紊是一种蛋白质，谩热则失去活性。巴豆油中的活性成分PMA(phorb01myrt5ta瞻ac碘r班e)作用于血小板，可使血小板中环磷乌苛(cGMP)浓度增加，是一种有力的血小板凝集剂。 六、抗肿耀作用 巴豆提取物对小鼠肉四Sm实体型和sl e。口水型，小鼠宫颈瘪UI实体型和UM胶水型，以及艾氏口水癌皆有明显的抑制作用，巴豆注射掖在试瞥内有杀耀细胞作用。巴豆醉二BS对小鼠淋巴细胞性白血病P咖有一定的抑制作用。巴豆油乳刑作大量移植性皮肤感内注射，能引起癌体退化，并延缓皮肤癌的发展b因而认为巴豆中含有抗癌活性物质。 七、促肿耀发生作用 巴豆油、巴豆树脂、巴豆田园类(phorb01esters)均有弱的致肿耀活性，且能促进某些化学致洒剂的致瘪作gL“J。巴豆油中促瘪的主要活性成分为12o十四烷酰巴豆酵13醋酸5S(12o健t船decanoytphorbol13ac破a愧，简称TPA)。致癌剂与TPA联合应用，其诱碗作用至少增强20倍左右。如小鼠实验证明，单用致瘫碳氢化物甲垂胆憨(20m碘kylcbol8nthr硼e)动物前胃肿掏发生串为15?如加用巴豆油，则动物前日肿耀发生串增至55。有闻下浓度朗甲垂脂詹涂抹小鼠背部不会发生皮肤肿瘤，而再涂抹巴豆油42周则小岛皮肤乳头状庙的发生率达70。 对巴豆促肿耀发生的机制说法很多巴豆油具有诱导Burk5M淋巴溜Ra；细胞中 EB病毒早期抗原的能力。有人认为巴豆碎破在培养垂上能抑制各种类型细胞的分化，使 停留在幼稚状态，但仍可继续分裂或发展为不可控制的分裂，而不可控制的分裂是癌细胞 的特征。巴豆醉酿朗使乌氨酸脱段酶和纤维蛋白镕廓原活化剂活性升高等与其促癌活性 有密切关系。TPA能促使细胞膜改变通透性，使环磷乌苛cGMP的水平增加，促进 DNA、xNA、蛋白质和磷脂合成，增加蛋白酶、乌氨酸脱跋廓(。rnithiM clecarboxyLase)的 活性和校正常细胞转化成分裂快和分化差的表现型。它还可以作用于细胞的染色质，使 DNA的修复受组，也可以使铰致癌物诱发的细胞发生脱阻遏现象。 儿、对量白质合成的影响 巴豆毒家能影响延长因子(elo“Batton factor)1和2与核蛋白体的相互作用，抑制氨 酰基位上新肤的形成，阻碍移位反应，从而抑制蛋白质的合成。巴豆油注射给药可引起大 鼠血清甲种巨胎蛋白(。闭acrof以。Pro把tn)增加。巴豆提取物可以诱导小鼠小肠组织中九、其他作用 巴豆油应用于大民皮肤可引起局部释放组胺。索分泌增加。 毒性成分研究3 巴豆和巴豆霜的主要活性成分是巴豆油，故巴豆霜过量服用，可出现同样毒性反应。人服巴豆油20滴可致死。除钉螺外，巴豆浸出液对色、虾、田螺、66l等动物也有毒杀作用。巴豆毒索给家兔皮下注射的LDse为50一80m8kB。巴豆油园大鼠口服的LD5。为18kBl际鼠皮下注射曲LDM为600mgk89生巴豆泥糊小鼠口服LDM为l 600m6kBI巴豆油注射在脉鼠的腮及悬雍垂部可引起蛋白质尿和血卧。 Lii伍研究 用于寒邢台积，脂满胀痛，或捅如锥刺，大便不通，气急口噬者。巴豆急攻通利，峻下肠胃寒积，具有“斩关夺门”之功。对上述病情急剧，气血末衰者，可用单味巴豆霜内服，或配干姜、大黄以峻下寒积，如金E要赂三物备急九。苦小儿乳食停积，便秘瞻胀，痪多惊痈，亦可用极少量的巴豆箱，峻药轻投，合神曲、天南星、朱砂，以消食导滞，化痪镇惊，如保赤散。治冷积凝滞之泄泻、痢疾，因巴豆温通，通茵络肠道浊垢，寒凝久利；或腹痛、滞下不爽者，可以本品通因通用，去泊后台干姜、木香、肉豆蔻、百草霜等同用。 用于大瞻水肿。巴豆峻下能逐水消肿，可配杏仁炙黄为九服如肋后方之治水蛊瞻大动摇有水声者。现代则用本品配维矾，名含巴绰矾九，以治晚期血吸虫病肝硬化胶水。 用于痰蕴阻闭之喉风、喉闭、结胸、肺痈。治喉风、喉痹，痰涎窿塞气道，呼吸不利，甚则窒息欲死者，用巴豆霜灌服或鼻饲，可吐泻痰涎，开通喉咽以利呼吸。现代有用巴豆霜吹喉，治白喉及急性喉炎引起的急性喉梗阻有效。治寒实结胸或肺痈脓痰不出，用之亦可排普外出P4配桔梗、贝母同用，如伤寒论)9散，治痰窿喘满，气闭难出，可配半夏、杏仁等，以祛痪利气定喘。 巴豆外用，治痈疽、疥癣。痈疽脓成未溃，可配乳香、设药、木鳖于等制成膏剂贴于思处，可促使溃破，如验方咬头霄*痈疽渍后，席肉不荔，亦可用本品钞至烟尽研敷以浊恶 巴豆霜100B，大黄、干姜各2008。共研细粉，炼窿为丸，如梧桐子大。用于食停肠胃服胀气急，中恶原逆。凭医生处方购用。孕妇忌服。 二、七珍丹 巴豆霜4008，飞朱砂、净全竭、明雄黄、黄檀蚕、胆星、天堂黄、法半夏、明天麻各lo08。共研细末，水泛为九，如芥子大，用方内朱砂为衣。用于小儿急惊发热，手足掐溺，痪涎望盛，肚瞻膨胀。口服，小儿3个月至6个月者，每次34丸16个月至1岁者，每次68丸；1岁至2岁者，每次810九E3岁至4岁者；每次12丸；5岁至6岁者，每次16丸，白开水化服。 三、巴砂膏 巴豆(去泊)、朱砂、松香、麻油、蜂始。先以麻油(或花生油2508，加热约1520miH后，加松香1258、蝉始15g，文火熔化，搅拌熬12h，至滴水成珠，不教手为止，得细微的赋形膏药(若熏火过甚，以致脆而不骸时，可酌加樟脑628以调和之)。然后用巴豆、朱砂各等份研末，经细筛后混匀。再将赋形裔药熔化，撤人混台药粉搅匀，至呈朱红色为止，涂裔药纸上备用。每贴含l158巴砂寓(内古巴豆、朱砂粉备o24一o358)，膏药直径152ocm。用于预防、治疗白喉。外贴印堂穴和天灾穴，贴78h除去。预防用含18巴砂寓的膏药，治疗用含158的膏药，一般贴后皮肤有烧灼感、水疤或轻微水肿，呈紫褐色充血，可铁甲紫防止感染。如发生皮炎，可用硼砂软膏贴之。敷贴14次*无翻痕遗留。 临床应用研究 一、应用研究 (一)治疗肠权阻 (1)巴豆去壳，用草纸包好，打碎去净油质，用龙眼肉或荔枝肉包吞，每次o518。lo例在服后23h即解水样便数次，梗阻随即解除。2例于服药6h后仍未排便，转手术治疗队1。 (2)巴豆皮o58，烟叶适量。共捻碎卷烟2支，成人每次1支诽气或排便，腹胀缓解。若末见效，lh后再吸1支。 (二)治疗术后肠麻痹或服气胀 巴豆或其壳5158，清洗后加水500m1，用文火煎者，当产牛蒸气时让思者吸人蒸气。也可将500m1巴豆掖蒸煮浓缩至50ml后，再取此浓缩掖放人雾化器中让思着吸人。每次临时使用时可同时加入糜蛋白酶1mg及对患者较为敏感的抗生柬。可根据病情每日进行蒸气吸人13次，每次510min。一般下腹部手术后次日即可使用。对上腹部手术可于术后23天使用。结果治疗114例，有效率达100。 (三)治疗樱性腹泻 (1)巴豆仁、蝉蜡各适量。将蜂蜡置砂钥内文火焰化，再以塞针扎住巴豆仁在溶蜡中藤一下，待凉后再藤，反复两次，拔出毫针，捏闭针孔即成。每次吞服17粒(由少到多，逐渐增加)，每日3次。30天为一疗程，休息2周，再服第二个疗程。治疗慢性非持异性溃疡性结肠炎8例，结果全部治愈。 (2)巴豆炒炭至手捻无油腻成为度，加硫黄粉装入胶囊G一日量巴豆炭o62B*硫黄粉1248。服药最少者1天，员多考30天。治疗沉寒凝滞型樱性腹泻38例，基本痊愈20例，进步13例，无效15例，有效率868。 (四)治疗胆道蛔虫 巴豆去壳取仁，切成米粒大小颗粒，不去油，每次150一200“8，人院确切后立即温水生吞服，34h后重复1次，一般在13b内可服34次，次日酌情给药1次。清热利胆排癌中药：苗陈308，扼子208，大黄，木香各158。水煎服日1剂，分2次服，胆绞痛级解后开始服药，疗程为35天。左旋眯陛成人90一100m84、儿以15mBk8计算，在服巴豆半h后1次顿服，次日半量1次服用。适当配合抗感染治疗，个别病例给予补掖，纠正水电解质平衡等。结果：治疗276阅，痊愈200例，显效72例，无效4例。 (五)治疗急性胆管炎 对17例急性重症胆管炎患者，在扩容、缓解胆绞痛等的基础上，给予中药巴豆及涪热利胆方。巴豆去双层外壳取仁，切成1312米粒大小的颗粒，不去油，以温水运本生品，每次150一200m8。入院时即服1次，2h后重复给药1次，一般在12h内给药34次，次日酌情服用l一2次。涪热利胆方台茵陈608、桅子30乙大黄、木香各15B，于腹痛稍缓解后煎服，日I剂分2次服。一般于服巴豆30一40mtn后胆绞痛明显缓解，服23次后止痛有效率达941，服药6h后排出稀使或软便。非手术治疗成功15例，中转手术治疗2例。非手术治疗成功者，体温正常平均15天，黄疽消退25天，全身症状缓解3h，休克纠正15ho (六)治疗胆绞痛 巴豆仁切脾置胶囊内，每次服100m8，小儿酌减，每34h用药一次，至畅泻为度，每24h不超过4Do”8。以服巴豆通下后，胆绞痛减轻为有效。治胆绞痛loo例(其中胆系感染82例、胆石症18例)，均获满意疗效* (七)治疗疟疾 巴豆每日服o68，治疗疟疾思者21例，认为有效”疟。 (八)治疗鹅口疮巴豆需贴于耳廓外上方亦可治 以巴豆lB、西瓜子仁o5B，共研后加少许香油调匀，然后揉成小团块敷贴于印堂穴15秒钟后取下，日1次，一般连用2次，观察190例p结果治愈90，有效79，无效21。 (九)治疗牙痛 巴豆l粒大蒜1枚，共拍为霄，取膏少许用棉花裹塞于痛牙同侧耳中，治疗牙痛，8h换药1次，一般35min即止痛，连用23次可愈。 (十)治疗急性乳腺炎 用巴砂九(巴豆、砂仁用。 (十一)治疗乳腺增生红枣)治疗早期急性乳腺炎27例 将巴豆仁1208放入已熔化黄蜡1208的锅内炸成深黄色(约67mtn)滤出黄蜡液(有毒)弃之，在竹筛上散开巴豆仁，待其上之黄蜡凝后收起备用。5粒，日3次(必须团圆吞下)，温开水冲服，1个月为1疗程，停药10天再服第2疗程，以愈为度。个别入服后有肠鸣、轻泻等副作用，数日后或减量即解。共治458例，除3例湖变外，余皆痊愈或基本痊愈。 (十二)治疗癌肿 以肌注或口服巴豆制剂(由山东中医研究所提供)。针剂予12次，IaR液予lo一30m1次，每日23次，持续用药1月以上，共治恶性肿瘤30例，结果；完全缓解l例，部分缓解4例，稳定17例，恶化8例。 (十三)治疗慢性骨髓炎 143例慢性骨髓炎经综合治疗均已取得近期疗效，即局部红肿热痛消失。瘪管口闭合，体温与白细胞正常，X射线片示病灶死骨清除，炎症得到控制。其中80例子饭后服巴再九5粒，日3次，小儿酌减。其余63例不予任何药物作为对照。3年后复查结果，两组分别痊愈68例和42例，复发12例和21例，痊愈串分别为85和67。巴豆九组的疗效明显优于对照组(尸o01)。少数巴豆九组的疗效明显优于对照组(Po01)。少数患者服用本品后出现轻度腹泻和呕吐，可继续服药，个别腹痛、腹泻较明显者停药并服呵托品或东其营碱即可。 (十四)治疗关节炎 将12粒大巴豆去壳，e溶化于30a白酒中，稍加热，反复搓摄思处，以皮肤感觉微热为宜，药后半h，出现红色丘疹或水疤，并感摄痒疼痛，可用生姜片轻轻擦拭，以缓解摄痒痛，一般轻者治疗1次，重者2次即可痊愈。治疗急、促性寒痹72例，效果显著。 (十五)治疗面神经麻痹 取巴豆(去皮)、斑茁(去翅、去足)各3个，鲜姜(去皮拇指大一块，共捣成糊状，稠和均匀，涂在伤湿止瘸膏或鹰香虎骨霄上，然后外效忠侧正穴35b，观察15日，可见ngR陨斜逐渐恢复。如效果不理想，待局部皮肤颜色恢复正常后，按上法再敷药，痊愈为止。可配用犀羚解毒片6片，日3次，或吗DK肌o281日3次口服，10日为l疗程。结果全部获愈。病程1月敷药12次，23月赋药23次，46月敷药35次。病程6月者不易治愈。注意：敷药时患者取坐位，治疗期间勿用凉水，赋药部位可起泡，如感染化脓，局部用o25氯国家服药水控制。 (十六)治疗小儿腹泻 取黄蜡、巴豆各308，二药捣如泥，做饼如铜钱大，贴敷脐部，以手按紧，用敷料胶布封固，再用热水袋早晚各热赋脐30miR，温度以舒适为宜，每天贴敷1次，3次为1疗程。治疗loo例旗泻恩儿(屑单纯消化不良者20例，中毒性消化不良75例，迁延性消化不良3例，急性胃肠炎2例)，结果痊愈82例，好转15例，无效3例，住院时间27天，平均35天。 (十七)治疗修窝组织炎 巴豆霜直接撤于溃疡面，一般隔日1次，重者lh换药1次，药后思处有热辣感，2h后逐渐消失。治疗蜂窝组织炎20例，收效满意。 (十八)治疗疥癣 巴豆仁末、香油、酸醋搅拌成糊状，每次238放在双手拿心内，深吸气3次，随后将药涂于双侧膝部，并以手拿揉摄至双膝皮肤闻红、发热，每晚用药1次，57