糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科的应用.ppt

糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科的应用 一 糖皮质激素 抑制炎症反应减少炎症部位白细胞聚集抑制促炎症因子IL 1 IL 1 淋巴毒素 IL 8 IFN IFN MCP2 4上调抑制炎症因子TGF IL 10 IL 10R IL 1R 抑制NK B抑制烷酸产物降低血管通透性 机理 一 糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一 免疫抑制 抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别抑制抗体反应阻碍补体成分附于细胞表面 机理 二 糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一 糖皮质激素药物种类的选择 药代学特点 原发性肾病综合征继发性肾脏疾病急性肾损伤 需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病 原发性肾病综合征 单独应用糖皮质激素有效的病理类型微小病变肾病 MCD 系膜增生性肾炎 MsPGN 包括IgA肾病 局灶节段性肾小球硬化症 FSGS 必须联合细胞毒药物的病理类型特发性膜性肾病 IMN MCD对激素的治疗反应 激素敏感型激素依赖型激素抵抗型 激素敏感型 单次发病 治疗后迅速缓解 2 12周 复发频繁复发6个月内 2次 1年内 3次 激素依赖型 激素有效减量过程中复发停用激素2周内复发 激素抵抗型 激素治疗无效强的松1mg kg d治疗后肾病综合征仍持续存在儿童 8周成人 12周 原发肾病综合征应用激素的注意事项 仅少年儿童的单纯性NS可先试用激素治疗中老年肾病综合征 伴血尿 高血压的肾病综合征 应先肾活检确定病理类型后决定治疗方案 微小病变肾病系膜增生性肾炎 包括IgA肾病 局灶节段性肾小球硬化症特发性膜性肾病膜增生性肾小球肾炎继发性肾小球疾病 原发性肾病综合征应用激素治疗的原则和方案 足量 强的松 1mg kg d口服8 12周 一般40 60mg d 或甲强龙32 48mg d 慢减 足量治疗后每2周左右减10 20mg d后更慢长期 以最小有效剂量 5 10mg d 维持半年左右 FSGS肾病综合征治疗 以ACEI ARB 降压 降脂为基础 C 足量糖皮质激素 较长时间用药 B 强的松1mg kg d 4 6M环胞素A B 2mg kg d 5mg kg d分二次服 半年以上肾毒性 高血压等不良反应其他免疫抑制剂 C D 普乐可复 MPA 爱诺华 膜性肾病肾病综合征治疗 根据病人进展为ESRD的风险度决定治疗 蛋白尿 4g d 6Ms 蛋白尿 8g d 肾功能减退时 期单用激素或有效 期以后单用激素常无效 起始泼尼松0 5 1 0mg kg d或甲泼尼龙0 4 0 8mg kg d 缓解后酌情减量维持 总疗程至少6 12个月 糖皮质激素是治疗的基础糖皮质激素必须加用CTX 环胞A 普乐可复等 膜增生性肾小球肾炎单用激素无效 IgA肾病单纯性镜下血尿不主张激素治疗肾功能明显减退 病理表现为重度慢性硬化性病变不建议激素治疗尿蛋白定量 1 0g d尚无足够证据证明糖皮质激素治疗有效1 0g d 尿蛋白定量 3 5g d肾功能正常者 可应用激素 肾功能减退肾病理为活动性 增殖性病变为主时 可考虑激素联合免疫抑制剂 泼尼松0 5 1 0mg kg d或甲泼尼龙0 4 0 8mg kg d 6 8周后减量 5 10mg维持 总疗程至少6个月或更长 IgA肾病尿蛋白定量 3 5g d病理表现轻微者 治疗同MCD 严重的小球硬化 间质纤维化时 激素疗效差 如用药后无效 应据病情及时减量停药 急进性肾炎治疗同急进型肾炎 甲泼尼龙0 5 1 0g d冲击3天 据病情可重复1 2个疗程 然后给予泼尼松0 6 1 0mg kg d或甲泼尼龙0 5 0 8mg kg d 总疗程至少6个月或更长 原发性肾病综合征继发性肾病综合征急性肾损伤 需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病 常见继发性肾病综合征 糖尿病肾病 狼疮性肾炎 过敏性紫癜 乙肝 或其他病毒性肝炎 相关肾炎 肾淀粉样变小儿 遗传性疾病 感染性疾病 过敏性紫癜中青年 自身免疫病 感染 药物中老年 代谢性 新生物相关 一 无SLE的临床表现 仅免疫血清学检查异常 ANA不特异 抗DNA 抗Sm抗体 二 轻症表现 尿蛋白 3g d无大量RBC 肾功正常三 肾病综合征 尿RBC多少不定 肾功能正常四 肾炎综合征 肾病综合征 肾功有损害五 全身活动性病变和 或肾炎综合征 进行性少尿 Scr 六 伴溶血性尿毒症 抗磷脂综合征七 伴恶性高血压八 临床及病理均呈慢性过程 病理 型病理III型 型病理 型 重型aora c病理 型细胞新月体血管炎襻坏死伴血栓性微血管病 密切追踪P20 40mg dP60 80mg d CTXP冲击治疗P CTXP冲击治疗P CTX 抗凝药物或阿司匹林首先降压不要用P CTX 狼疮肾炎的分级治疗原则 需结合整体病变活动情况 活动性狼疮肾炎的分期治疗原则 诱导缓解期逆转炎症病变 抑制免疫反应临床活动指标阴转维持缓解期 复发 降压保护肾功能 狼疮性肾炎 诱导缓解强的松 1mg kg d 或甲强龙 x4 6周甲泼尼龙冲击 1 3个疗程适应证 新月体肾炎 小血管炎 襻坏死 肾外严重病变7 15mg kg d 0 5 1 0g d x3d1 2 3疗程加CTX A 普乐可复 A MMF C 爱诺华 C 维持缓解小剂量 5 10mg d长期 1 2年 乙肝相关肾炎 其它病毒相关性肾炎 病毒复制时首选积极抗病毒 B 肾病综合征 可试用激素或联合免疫抑制剂 密切观察病毒复制情况 原发性肾病综合征继发性肾病综合征急性肾损伤 需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病 急性药物过敏性间质肾炎 AIN 其他自身免疫性间质肾炎急进性肾炎 RPGN 其他肾小球疾病引起的ARF 急性药物过敏性间质性肾炎 肾活检证实后及时停药并应用激素30 40mg4 6周其它自身免疫性间质性肾炎如 TINU综合征 肾小管间质性肾炎 眼色素膜炎综合征 激素用量 疗程依病情酙定 急进性肾炎 RPGN 分为三型I型 抗肾小球基底膜型 GoodpastureSyn 血浆置换为首选治疗II型 免疫复合物型 狼疮性肾炎 过敏性紫癜 IgA肾病等 III型 少免疫沉积型 ANCA相关小血管炎肾损害 甲泼尼龙冲击疗法 甲泼尼龙 甲泼尼龙琥珀酸钠适于I II III型7 15mg kg d 0 5 1 0g d x3d 1 2 3疗程并非均需要冲击3个疗程 并非每次达到1g病程 细胞新月体多少年龄 一般状态 不良反应的耐受程度后续口服强的松 1mg kg d 4 12周后减量需联合CTX或 爱诺华 等 其它肾小球疾病引起的ARF 急性肾小球肾炎其它继发性肾小球肾炎骨髓瘤肾病HCV诱发的冷球蛋白血症性肾炎血栓性微血管病 肾脏疾病时应用糖皮质素注意事项 严格掌握适应症详细了解病人有无禁忌症遵循疗程和方案密切观察副作用 糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因 诊断错误 肾病类型对糖皮质激素反应不同 存在影响糖皮质激素疗效的合并症 如 感染 有时很隐匿 肾病综合征重度水肿的患者 胃肠道的吸收功能明显减退 口服糖皮质激素的生物利用度明显降低 应在一段时间内改用静脉制剂 肝功能异常的患者可换用甲强龙 因治疗剂量甲强龙不增加肝酶诱导 其药物代谢动力学比较稳定 呈既非剂量亦非时间依赖型 故其量 效关系更易于掌握 联合使用可能降低糖皮质激素药物浓度的其它药物 影响吸收或肝脏代谢 遗传性肾小球疾病 评价时间 8周 FSGS可延长至16周评价指标 连续三天的尿蛋白定量完全缓解 尿蛋白 0 3g d部分缓解 0 3 0 5 尿蛋白 2 3g d尿蛋白下降超过50 或尿蛋白 3 5g d 糖皮质激素的疗效评价 糖皮质激素的疗效评价 激素疗效不佳的对策 病 病理类型不好 如MPGN FSGS MsPGN MN症 合并症 如感染 脂质代谢紊乱 高凝状态 血栓和栓塞药 激素使用不规范 长期使用激素和免疫抑制剂 药物的相互作用人 基因突变 免疫异常 查找病因 激素疗效不佳的对策 积极应对 二 免疫抑制剂 免疫抑制剂经历了半个世纪的发展历程 根据合成方法 作用机制可以分为很多类别 时至今天 免疫抑制剂的临床使用领域已经远远超过减少移植引起的排斥反应 所有的免疫系统疾病都有涉及 如风湿免疫科 血液科 眼科 皮肤科 肾内科等 目前临床上用于治疗的疾病多达几十种之多 免疫抑制剂分类 免疫抑制剂分类 免疫抑制剂 按代分类 第1代 非特异性以激素类和细胞毒类为代表糖皮质激素 环磷酰胺 硫唑嘌呤主要为溶解免疫活性细胞 阻断细胞分化 为非特异性 广泛的免疫抑制 免疫抑制剂 按代分类 第2代 相对特异性以环孢素A 他克莫司为代表主要阻断免疫活性细胞IL 2产生的环节 具有相对特异性 免疫抑制剂 按代分类 第3代 以霉酚酸酯 来氟米特 雷帕霉素 西罗莫司 为代表作用于抗原分子 与第2代制剂有协同作用 免疫抑制剂 按代分类 第4代 抗CD25单克隆抗体 单克隆抗体 OKT3 抗IL 2单克隆受体 FTY 720主要针对改变细胞内环境 如抑制Th1 增强Th2 免疫抑制剂的应用 糖皮质激素类 略 细胞毒类药物 CTX 环孢素A CsA 他克莫司 FK506 霉酚酸酯 MMF 西罗莫司其它中药 如雷公藤 环磷酰胺 环磷酰胺为烷化抗细胞代谢药物 主要作用于免疫系统的定向干细胞 对T B淋巴细胞免疫应答均有直接抑制作用 既能抑制体液免疫反应 又能抑制细胞免疫反应 特别对抑制特异性抗体产生效应显著 可诱导肾小球系膜细胞凋亡 减轻肾小球炎症 并有改善肾间质病变 防止肾组织纤维化的作用 CTX静脉冲击治疗副作用 消化道反应 肝肾功能损害 出血性膀胱炎 骨髓抑制 粒细胞减少症 脱发 不育风险 发生恶性肿瘤的风险 CTX冲击治疗注意事项 冲击量500 750mg m2 每月1次 CTX10mg kg d 连用2日为一疗程 连用6 8个疗程 冲击时间 以2 3小时左右为宜 冲击剂量 每次最大不超过40mg kg 每次总剂量不超过1000mg 总剂量小于180mg kg 注意水化 1000 1500ml 使尿量大于3ml Kg h 环孢素A CsA 移植领域划时代的药物 1985年与激素联合应用治疗肾病综合征 属第三代高效免疫抑制剂 其免疫抑制机理为抑制细胞周期中G0或G1期 抑制活化的T细胞产生细胞因子 特别是抑制IL 2的合成 抑制T细胞的增殖和活化 可通过选择性抑制T辅助细胞及细胞毒效应而抑制T细胞介导的免疫反应 它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力 CsA治疗副作用 齿龈增生 多毛 中枢系统和胃肠道反应 高血压 高钾血症 低镁血症 肝功损害 血肌酐增高 肾小管间质损害 CsA治疗注意事项 CsA半衰期为17小时 五个半衰期后测血药浓度 以后每月需监测血药浓度 同时监测电解质 肝肾功能 血常规 如浓度低 可加用酮康唑片 硝苯地平 无撤退现象 但应该逐渐减量停药 常以每月减量25 至最小剂量2mg kg d 维持治疗 可长期服用 他克莫司 别名 普乐可复 FK 506 作为一种强力的新型免疫抑制剂 能抑制IL 2的释放 全面抑制T淋巴细胞的作用 CsA强100倍 还可以抑制免疫反应的早期淋巴细胞聚集 并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的吸引 这种双重抑制作用使FK506不仅可用于防止免疫反应的发生 还可用于治疗已发生的免疫反应及自身免疫性疾病 FK 506的副作用 轻微肾毒性 胃肠道反应 代谢障碍 感染增加以及淋巴增生性疾病和肿瘤等 有头痛 失眠 震颤 肌痛 乏力等 有轻微高血压 高血糖等 但无肝脏及骨髓毒性 FK 506治疗注意事项 1mg 片 0 1mg 0 2mg Kg d q12h 治疗期间维持血药浓度5 10ng mL 要求在进食前1h或进食后2 3h服药 治疗出现血药浓度 15ng mL或血肌酐在原基础值增加25 调整FK506剂量 起效后维持3个月 以后减量至0 05mg kg d维持治疗6个月 霉酚酸酯 MMF MMF吗替麦考酚酯在血浆脂酶的作用下水解成为活性代谢产物 麦考酚酸 MPA MPA非竞争性 可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 1 选择性抑制T B淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径 对非淋巴细胞和 或 器官无毒性作用 2 直接抑制B细胞增殖而抑制抗体形成的作用是环孢素所没有的 3 高效力地降低粘附分子的活性 抑制血管平滑肌细胞增殖 可预防及治疗血管性排斥反应和减少慢性排斥反应的发生 MMF治疗副作用 恶心 呕吐 消化不良 腹泻 腹痛 粒细胞减少 贫血 MMF治疗注意事项 进口骁悉 国产赛可平 20 40mg kg d 儿童不超过0 75q12h 起效慢 2月起效 6 9月才减量 尿蛋白转阴改为10 20mg kg d 以后停用或小剂量维持 国外一项多中心研究提出疗程至少6月 多数认为一年以上为好 作用机制在于能阻断T淋巴细胞活化的后期反应 抑制细胞从G1期进入S期 抑制IL 2与其受体的结合 使T细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞 发挥免疫作用 西罗莫司 雷公藤多甙片 诱导T细胞凋亡 抑制IL 2产生表达 抑制淋巴细胞增殖 抑制有核细胞因子NF B活性 口服用药 10mg 片 1 0 1 5mg Kg d 分2 3次口服 应用 难治性肾病 IgA肾病 狼疮性肾炎 HSPN副作用 消化系统损害 恶心 腹痛 腹泻以及肝功能的损害 生殖内分泌系统损害 女性主要表现为月经减少 闭经 男性主要表现在精子减少 导致不育症 血液系统损害 红细胞 白细胞和血小板减少 皮肤黏膜损害 免疫抑制剂在肾内科的应用 肾病综合征微小病变型肾病局灶节段性肾小球硬化膜性肾病狼疮肾炎过敏性紫癜肾炎系统性血管炎肾损伤HIV相关性肾病丙型肝炎病毒相关性肾炎冷球蛋白血症肾损害 根据最新一期的肾脏病临床诊疗指南 环孢素 吗替麦考酚酯及他克莫司等对肾病综合征 微小病变型肾病 局灶节段性肾小球硬化 膜性肾病 狼疮肾炎 包括重型狼疮肾炎 过敏性紫癜肾炎 系统性血管炎肾损伤 HIV相关性肾病 丙型肝炎病毒相关性肾炎 冷球蛋白血症肾损害等多类肾脏病均有明显的治疗效果 肾病综合征是肾小球疾病的常见表现 由多种病因引起 其对治疗的反应和预后差异甚大 免疫抑制治疗 对激素依赖或激素抵抗 或激素有反指征患者可考虑在激素的基础上加用或单用免疫抑制剂治疗 但要密切注意药物的不良反应 常用药物为 1 环磷酰胺 0 5 0 75g m2体表面积 每月一次静脉注射治疗 总剂量不超过10 12g 2 环孢素 3 5mg kg d 每日分两次服用 监测环孢素血药浓度谷值在100 200ng ml之间 疗程8 12个月 3 吗替麦考酚酯 用于治疗激素抵抗和激素依赖的原发性肾病综合征有一定疗效 增加肾病综合征的缓解率 降低复发率 减少激素用量等 4 其他免疫抑制剂 使用环孢素应注意有可能降低肾小球滤过率 GFR 可引起高血压和肾毒性以及治疗后有较高复发率 他克莫司在激素抵抗患者中的疗效仅见个别报道 患者缓解后有可能复发 吗替麦考酚酯治疗激素抵抗局灶节段性肾小球硬化缺乏随机对照的临床试验研究 微小病变性肾病是一组临床以单纯性肾病综合征为表现的疾病 细胞毒类免疫抑制剂 对于激素依赖型 激素抵抗型及多次复发的病例 应考虑激素联合使用免疫抑制治疗 膜性肾病治疗方案包括非免疫治疗与免疫治疗 免疫治疗包括 激素 细胞毒药物 环孢素 小剂量可以有效地治疗膜性肾病 剂量为3 4mg kg d 联合小剂量泼尼松治疗 蛋白尿缓解率明显增加 无严重不良反应 环孢素造成肾毒性常见于剂量 5mg kg d 和 或 存在广泛肾间质纤维化的患者 血药浓度监测有利于避免环孢素的不良反应 起始治疗的谷浓度维持在100 200ng ml 环孢素停用后部分患者会复发 另外使用吗替麦考酚酯 他克莫司和利妥昔单抗等也可 狼疮肾炎免疫抑制剂疗法 诱导期常用药物用法1 糖皮质激素 略 2 吗替麦考酚酯诱导治疗起始剂量1 0 2 0g d 分2次口服 视患者体重 血浆白蛋白和肾功能水平 酌情调整剂量 有条件应监测血药浓度 目标血药浓度为MPA AUC0 12h30 45mg h L 诱导疗程一般为6 9个月 9个月部分缓解者 诱导治疗可延长至12个月 药时曲线下面积 AUC 代表药物的生物利用度 药物在人体中被吸收利用的程度 AUC大则生物利用度高 反之则低 吗替麦考酚酯 MMF 对4项关于MMF与CTX比较的随机对照试验研究进行的荟萃分析结果表明 MMF在增生性LN诱导缓解的治疗中 能有效地控制LN活动 与CTX疗效相当 二者具有同样的完全缓解率 而感染 白细胞减少 肝功能损害等不良反应少 提示MMF具有一定的优越性 3 环孢素剂量为4 5mg kg d 分2次服用 谷浓度在100 200ng ml 3个月后 根据病情逐渐减量 每月减1mg kg d 直至2mg kg d 维持 疗程不短于1年 6个月内无效或肌酐倍增者 则停药 4 他克莫司诱导起始剂量0 1 0 15mg kg d 分两次 间隔12小时 空腹或餐后2小时服用 谷浓度5 15ng ml 5 环磷酰胺 略 维持期常用药物用法吗替麦考酚酯0 5 0 75g d 口服环孢素2 3mg kg d 口服他克莫司0 05 0 075mg kg d 重型狼疮肾炎免疫抑制剂疗法 诱导期常用药物用法重型 型或 型狼疮肾炎 激素 吗替麦考酚酯 或激素 环磷酰胺 或激素 吗替麦考酚酯 他克莫司 型和 型狼疮肾炎 激素 吗替麦考酚酯 他克莫司疗法 型狼疮肾炎 激素 吗替麦考酚酯 他克莫司疗法或激素 他克莫司 疗程6 9个月 激素 吗替麦考酚酯 他克莫司延长至12个月 对于一些严重狼疮肾炎 如大量新月体形成 合并栓塞性微血管病变 或抗核抗体 ANCA高滴度阳性 或弥漫性肺泡出血者 可采用血浆置换或免疫吸附治疗 维持期常用药物用法重型 型或 型狼疮肾炎 激素 吗替麦考酚酯 激素 雷公藤多苷 激素 硫唑嘌呤 激素 来氟米特 型和 型狼疮肾炎 激素 吗替麦考酚酯 激素 雷公藤多苷 激素 硫唑嘌呤 激素 来氟米特 型狼疮肾炎 激素 他克莫司 激素 雷公藤多苷 激素 硫唑嘌呤 过敏性紫癜肾炎是过敏性紫癜的肾损害 是一种常见的继发性肾小球肾炎 临床治疗方案除了使用糖皮质激素以外还可以用免疫抑制剂 免疫抑制剂疗法 对于明显新月体形成 单用激素效果不佳的患者可联用其他免疫抑制剂 如环磷酰胺 吗替麦考酚酯 环孢素 来氟米特 咪唑立宾 雷公藤多苷等 1 环磷酰胺静脉或口服用药 略 2 吗替麦考酚酯 起始治疗剂量成人1 0 1 5g d 6个月 然后逐渐减量 总疗程9 12个月以上 调整方案如下 1 治疗初期有严重消化道症状者剂量可减半 待症状减轻后逐渐加至治疗剂量 2