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Korlym(米非司酮mifepristone)使用说明书2012年第一版Date of Approval: 2月 17, 2012；Company: Corcept TherapeuticsFDA批准Korlym前，对内源性库欣综合征治疗无批准的药物治疗.Korlym永远不应被妊娠妇女使用。 虽然妊娠在库欣氏综合征患者极罕发生因为过量皮质醇对女性生殖功能的抑制作用，Korlym将有一个黑框警告忠告卫生保健专业人员和患者治疗将终止妊娠。处方资料：/prescribinginfo.pdf处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用Korlym所需所有资料。请参阅下文为Korlym的完整处方资料Korlym(米非司酮mifepristone) 300 mg片美国初始批准：2012年适应证和用途Korlym(米非司酮mifepristone)是一种皮质醇受体阻断剂适用于有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良和有手术失败或不是手术备选者患内源性库欣氏综合征成年患者中继发于皮質醇增多症hypercortisolism中控制高血糖。使用重要限制(1.1)（1）与内源性库欣氏综合征无关的2型糖尿病治疗不要使用。剂量和给药方法（1）与进餐每天1次口服给药 (2).（2）推荐开始剂量是00 mg每天1次 (2).（3）肾受损：不要超过600 mg每天1次.（4）轻-至-中度肝受损：不要超过600 mg每天1次。严重肝受损中不要使用.根据临床反应和耐受性，剂量可能增加300 mg增量至最大1200 mg每天1次。不要超过20 mg/kg每天(2)。剂型和规格（1）300 mg片禁忌证（1）妊娠(4.1, 8.1)（2）使用辛伐他汀simvastatin或洛伐他汀lovastatin和有狭窄治疗范围CYP 3A底物(4.2)（3）同时长期皮质甾体使用 (4.3)（4）有不能解释的阴道出血史妇女 (4.4)（5）妇女有内膜增生有异型或内膜癌 (4.4)警告和注意事项-（1）肾上腺机能不全：应严密监视患者肾上腺机能不全的体征和症状(5.1).（2）低钾血症：治疗前应纠正低钾血症和治疗期间监视 (5.2).（3）阴道出血和子宫内膜变化：妇女可能经受内膜增厚或非期望阴道出血。如患者还有出血性疾病或使用抗凝治疗慎用 (5.3).（4）QT间期延长：避免使用 QT间期延长药物，或在有钾通道变异体患者中导致长QT间期 (5.4).（5）强CYP3A抑制剂的使用：同时使用可能明显增加米非司酮血浆水平。只在需要时使用和限制米非司酮剂量至300 mg (5.6).不良反应在库欣氏综合征中最常见( 20%)不良反应：恶心，疲乏，头痛，血钾减低，关节痛，呕吐，周边水肿，高血压，头晕，食欲减退，内膜肥厚。为报告怀孕不良反应。联系Corcept Therapeutics公司电话1-855-844-3270或FDA 电话1-800-FDA-1088或/medwatch.药物相互作用（1）被代谢药物CYP3A：当使用Korlym时给予在最低剂量的被CYP3A代谢药物 (7.1).（2）CYP3A抑制剂：当Korlym与强CYP3A抑制剂使用应谨慎。与强CYP3A抑制剂使用时限制米非司酮剂量至300 mg每天(5.6, 7.2).（3）CYP3A诱导剂：Korlym不要与CYP3A诱导剂使用 (7.3).（4）被代谢药物CYP2C8/2C9；当与Korlym使用时，用最低剂量CYP2C8/2C9底物(7.4).（5）被代谢药物CYP2B6：与安非他酮bupropion和依非韦伦efavirenz使用时，Korlym使用应谨慎(7.5).（6）激素避孕药：不要与Korlym使用(7.6).特殊人群中使用（1）哺乳母亲：终止药物或终止药物哺乳。 (8.3).完整处方资料1 适应证和用途Korlym(米非司酮mifepristone)是一种皮质醇受体阻断剂适用于有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良和有手术失败或不是手术备选者内源性库欣氏综合征成年患者中控制继发于皮質醇增多症高血糖。使用的限制：（1）Korlym不应使用于2型糖尿病患者治疗除非继发于库欣氏综合征.2 剂量和给药方法2.1 成年剂量推荐开始剂量是300 mg口服每天1次。Korlym必须给予作为单次每天剂量。应经常与餐服用Korlym。患者应整片吞服。不要分裂、粉碎、或咀嚼片。给药和滴定调整Korlym的每天剂量可能以300 mg增量增加。Korlym的剂量可增加至最大1200 mg每天1次但不应超过20 mg/kg每天。剂量增加不应发生比每2-4周1次更频。关于剂量增加决策应根据耐受性和库欣氏综合征表现改善的程度的临床评估。血糖控制改变，抗糖尿病药物需求, 胰岛素水平，和精神病症状可能提供反应的早期评估(6周内)和可能有助于指导早期剂量滴定调整。历时较长阶段发生库欣氏症候群的外观，痤疮，多毛症，皮纹，和体重改善和，血糖控制测量在一起可用于决定治疗头2个月以上剂量改变。小心和逐渐滴定调整Korlym伴监视认识的不良反应(见警告和注意事项5.1和5.2)可能减低严重不良反应的风险。在某些临床情况中可能需要剂量减低或甚至终止给药。如Korlym治疗被中断，应在最低剂量(300 mg)重新开始。如因不良反应中断治疗，滴定调整目标应较低于导致治疗中断的剂量。2.2 肾受损中给药肾受损中需要的Korlym初始剂量无变化。最大剂量应被限于600 mg。见肾受损(8.6)和临床药理学(12.3)2.3 肝受损中给药轻至中度肝受损需要的Korlym初始剂量无变化。最大剂量应限于600 mg。严重肝受损不应使用Korlym。见肝受损(8.7)和临床药理学(12.3)3 剂型和规格Korlym以浅黄色至黄色椭圆形片供应一侧凹有“Corcept”和另一侧“300”。各片含300 mg 米非司酮。片无分割纹。4 禁忌证4.1 妊娠妊娠妇女禁忌Korlym。生殖能力女性开始用Korlym治疗前或如治疗被中断14天以上必须排除妊娠。所有生殖能力妇女中使用时和停止治疗后一个月应使用非激素避孕药。见特殊人群中使用8.84.2 被代谢药物CYP3AKorlym is contraindicated in患者服用辛伐他汀，洛伐他汀，和有狭窄治疗范围CYP3A底物，例如环孢霉素cyclosporine，二氢麦角胺dihydroergotamine，麦角胺ergotamine，芬太尼fentanyl，匹莫齐特pimozide，奎尼丁quinidine，西罗莫司sirolimus，和他克莫司tacrolimus，由于增加不良事件的风险。见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)4.3 为挽救生命目的需要皮质甾体治疗需要同时治疗用全身皮质甾类为严重医学情况或疾病患者中禁忌Korlym(如，器官移植后免疫抑制)因为Korlym拮抗糖皮质激素的作用.4.4 有阴道出血或子宫内膜变化风险妇女以下情况禁忌Korlym：（1）有不能解释的阴道出血史妇女。（2）有异型或内膜癌内膜增生妇女。4.5 已知对米非司酮超敏性既往对米非司酮或对产品任何组分超敏性反应患者禁忌Korlym。5 警告和注意事项5.1 肾上腺机能不全接受米非司酮患者可能经受肾上腺机能不全。因为血清皮质醇水平用Korlym治疗时保持升高和可能甚至增加，在接受Korlym患者中血清皮质醇水平不能提供肾上腺皮质功能不全的准确评估。应严密监视患者肾上腺机能不全的体征和症状，包括衰弱，恶心，增加疲乏，低血压，和低血糖。如怀疑肾上腺机能不全，立即终止用Korlym药物治疗和不延缓给予糖皮质激素。克服米非司酮产生糖皮质激素受体阻断可能需要补充高剂量糖皮质激素。决定对糖皮质激素治疗的时间考虑的因子应包括米非司酮的长半衰期(85 hr)。肾上腺机能不全解决后可用Korlym在较低剂量恢复治疗。还应评价患者肾上腺皮质功能不全原因(感染，创伤，等)。5.2 低钾血症在一项有库欣氏综合征患者研究中, 观察到用Korlym治疗时44%受试者低钾血症。开始Korlym前应纠正低钾血症。Korlym给药时，开始Korlym或增加剂量后和其后定期1至2周应测量血清钾。Korlym治疗时任何时间可能发生低钾血症。应根据事件严重性用静脉或口服钾补充剂治疗米非司酮-诱导低钾血症。如尽管补钾低钾血症持续，考虑添加盐皮质激素拮抗剂。5.3 阴道出血和子宫内膜变化作为一种孕酮受体拮抗剂，米非司酮促进无抗衡unopposed内膜增生可能导致内膜增厚，内膜腺体囊性扩张，和阴道出血。有出血性疾病或同时接受抗凝剂治疗妇女应谨慎使用Korlym。Korlym治疗时妇女经受阴道出血应看妇科医生进一步评价。5.4 QT间期延长米非司酮及其代谢物阻断IKr. Korlym以剂量相关方式延长QTc间期。用高暴露经验小少或无，同时给予 其它QT-延长药物，或钾通道变异体导致长QT间期。见警告和注意事项(5.6)为减小风险，应经常使用最低有效剂量。5.5 用皮质甾类治疗情况的加重/恶化为其它情况(如，自身免疫疾病)接受皮质甾类患者中使用Korlym可能导致这类情况的加重或恶化，如在这些临床情况Korlym拮抗糖皮质激素想要的效应。对医学情况其中慢性皮质甾体治疗是挽救生命(如，器官移植中免疫抑制)，禁忌Korlym。见禁忌证(4.3)5.6 强CYP3A抑制剂的使用Korlym should be used with extreme caution in患者服用酮康唑ketoconazole和CYP3A的其它强抑制剂，例如伊曲康唑itraconazole，奈法唑酮nefazodone，利托那韦ritonavir，萘非那韦nelfinavir，印地那韦indinavir，阿扎那韦atazanavir，安泼那韦amprenavir，福沙那韦fosamprenavir，boceprevir，克拉霉素clarithromycin，考尼伐坦conivaptan，洛匹那韦lopinavir，奈法唑酮，泊沙康唑posaconazole，利托那韦，沙奎那韦saquinavir，特拉匹韦telaprevir，泰利霉素telithromycin,或伏立康唑voriconazole，as 这些可能大大增加血中米非司酮浓度。应仔细权衡这些药物同时使用的获益与潜在风险。只有需要时米非司酮才应与强CYP3A抑制剂联用，和在这类情况剂量应被限制至300 mg每天。见警告和注意事项(5.4), 药物相互作用(7.2),和临床药理学(12.3)5.7 肺囊虫Pneumocystis jiroveci感染有内源性库欣氏综合征患者Korlym治疗时是处于对机遇性感染风险例如肺囊虫。Korlym开始后短期患者可能存在呼吸窘迫。对肺囊虫应考虑应进行适当诊断检验和治疗。5.8 高皮质醇血症的潜在效应Korlym不减低血清皮质醇水平。升高的皮质醇水平可能激活盐皮质激素受体，它也在心组织中表达。有心脏情况患者包括心衰和冠状血管疾病应慎用。6 不良反应6.1 临床研究经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。从纳入一项无对照，开放，多中心试验(研究400) 50例有库欣氏综合征患者得到的使用Korlym的安全性资料。有库欣氏病43例患者和全部除1例有既往进行垂体手术。4例患者有异位ACTH分泌，和3例有肾上腺癌。患者被治疗至24周。在最初14天给予剂量300 mg每天；其后，根据耐受性和临床反应评估剂量可能被扩增以300 mg每天增量。对60 kg患者1200 mg每天。最频繁报道不良反应(报道20%患者，不管与Korlym相互关系)为恶心，疲乏，头痛，血钾减低，关节痛，呕吐，周边水肿，高血压，头晕，食欲减退，和子宫内膜肥厚。40%患者药物相关不良事件导致给药中断或减低研究药物。表1中显示库欣氏综合征患者接受Korlym发生10%不良反应，不管与Korlym相互关系。6.2 实验室检验用Korlym治疗后曾观察到高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平减低。经受HDL-C降低研究受试者，终止药物后水平返回至基线。有库欣氏综合征患者中HDL-C水平治疗-相关减低临床意义不知道。在一项有库欣氏综合征患者研究中，用Korlym治疗时44%受试者观察到低钾血症。在这些病例中，低钾血症对用钾补充和/或盐皮质激素拮抗剂治疗(如，螺旋内酯甾酮spironolactone或依普利酮eplerenone)有反应。开始Korlym前应纠正钾血症。见警告和注意事项(5.2)用Korlym治疗受试者中见到促甲状腺激素(TSH)的升高。在基线时可检测到TSH42例受试者中，8例(19%) TSH增加至正常范围以上。而保持无症状。在研究结束时当Korlym被终止给药时大多数患者无干预TSH水平返回正常。6.3 阴道出血和子宫内膜变化在研究400中，在绝经前妇女，内膜增加厚度从在基线时(n=23)平均6.14 mm增至试验结束(n=18)15.7 mm；在绝经后妇女中从2.75 mm(n=6)增加至7.35 mm(n=8)。在10/26例女性有基线和试验结束经阴道超声(38%)报道内膜厚度正常上限以上。在研究结束时治疗停止后6周后，3/10例患者内膜厚度返回正常范围。在5/35例女性(14%)发生阴道出血。有阴道出血受试者2/5例有正常内膜厚度。在6例患者中进行内膜活检；这些患者5例有内膜增厚。采样病例未检测到内膜癌。6.4 从临床试验另外资料下面是在研究400中报道频数 5%至10%不良事件，和可能与Korlym的作用机制相关：胃肠道疾病：胃食道返流，腹疼痛一般疾病和给药部位情况：虚弱，无力，水肿，凹陷性水肿，口渴调查研究：血甘油三酯增加代谢和营养疾病: 低血糖肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉无力，腰痛，肌肉骨骼胸痛精神疾病：失眠生殖系统和乳疾病：阴道出血，血崩见警告和注意事项(5.3)6.4.1 肾上腺机能不全在研究400中报道2例受试者(4%)肾上腺机能不全。肾上腺机能不全最典型症状是恶心和食欲减退。报道无低血压或低血糖事件。在两例Korlym中断和/或地塞米松dexamethasone给药肾上腺机能不全解决。6.4.2 皮疹研究400中报道2例受试者(4%)广泛性，斑丘疹。另外2理发生瘙痒(4%)。无一例导致终止Korlym，和研究结束时全部事件解决。7 药物相互作用根据米非司酮的长末端半衰期达到稳态后，停止Korlym后开始前或增加任何相互作用同时药物的剂量至少应经过2周。7.1 被CYP3A代谢药物因为Korlym是一种CYP3A的抑制剂，同时使用Korlym与一怔药物其代谢是很大地或单独地被CYP3A介导很可能导致药物血浆浓度增加。这类药物与Korlym共同给药可能需要终止或减低剂量。在健康受试者中Korlym显著地增加辛伐他汀和辛伐他汀酸暴露。禁忌同时使用辛伐他汀或洛伐他汀是因为增加肌病和横纹肌肌溶解的风险。见禁忌证(4.2), 临床药理学12.3与Korlym同时给药可能增加CYP3A其它底物有狭窄治疗范围的暴露，例如环孢霉素，二氢麦角胺，麦角胺，芬太尼，匹莫齐特，奎尼丁，西罗莫司，和他克莫司。所以，禁忌同时使用这类CYP3A底物与Korlym。见禁忌证(4.2)其它药物有相似高首过代谢其中CYP3A是主要代谢途径如与Korlym共同给药应极谨慎使用。必须使用最低可能剂量和/或减低给药频度当可能时治疗药物检测。当可能与Korlym同时建议使用无这些代谢特征另外药物。如药物进行低CYP3A首过代谢或药物其中CYP3A不是主要代谢途径被与Korlym共同给药，同时药物需要使用最低剂量，与适当监测和f随访。见临床药理学(12.3)7.2 CYP3A抑制剂抑制CYP3A药物可能增加血钾米非司酮浓度和可能需要减低Korlym剂量。酮康唑和其它CYP3A的强抑制剂，例如伊曲康唑，奈法唑酮，利托那韦，萘非那韦，印地那韦，阿扎那韦，安泼那韦和福沙那韦，boceprevir，克拉霉素，考尼伐坦，洛匹那韦，米贝地尔，奈法唑酮，泊沙康唑，利托那韦，沙奎那韦，特拉匹韦，泰利霉素，或伏立康唑可能显著增加米非司酮暴露。尚未研究这个相互作用的临床影响。所以，当处方是这些药物与Korlym联用应极谨慎使用。同时使用这些药物应仔细权衡获益与潜在风险。Korlym的剂量应限于300 mg和仅当需要时使用。见警告和注意事项(5.6)CYP3A的中度抑制剂，例如安泼那韦，阿瑞吡坦aprepitant，阿扎那韦,环丙沙星ciprofloxacin，地瑞纳韦darunavir/利托那韦，地尔硫卓diltiazem，红霉素erythromycin，氟康唑fluconazole，福沙那韦，柚汁grapefruit juice,伊马替尼imatinib，或维拉帕米verapamil，当与Korlym联用给药时应慎用。7.3 CYP3A诱导剂当与Korlym共同给药时未曾研究诱导CYP3A药物。避免共同给药 of Korlym和CYP3A诱导剂例如利福平rifampin，利福布汀rifabutin，利福喷汀rifapentin，苯巴比妥Phenobarbital，苯妥英phenytoin，卡马西平carbamazepine,和圣约翰草St. Johns wort。7.4 被CYP2C8/2C9代谢药物因为Korlym是一种CYP2C8/2C9的抑制剂，同时使用Korlym与一种药物其代谢很大或单独被CYP2C8/2C9介导很可能犯导致该药血浆浓度增加。在健康受试者中Korlym显著地增加氟伐他汀fluvastatin的暴露，一种典型CYP2C8/2C9底物。当与Korlym同时给予时，CYP2C8/2C9的底物药物(包括非甾体抗炎药物，华法林warfarin，和瑞格列奈repaglinide) 应使用最小推荐量，和应严密监视患者不良效应。见临床药理学(12.3)7.5 被代谢药物CYP2B6米非司酮是一种CYP2B6的抑制剂和可能引起被CYP2B6代谢药物的暴露显著增加例如安非他酮和依非韦伦。因为未曾进行研究评价米非司酮对CYP2B6底物的影响，同时使用安非他酮和依非韦伦应谨慎。 见临床药理学(12.3)7.6 激素避孕药的使用米非司酮是一种孕酮-受体拮抗剂和将干预激素避孕药的有效性. 所以，应使用非激素避孕方法。8 特殊人群中使用8.1 妊娠类别X妊娠禁忌Korlym。当给予妊娠妇女Korlym可致胎儿危害因为Korlym的使用导致妊娠丢失。通过米非司酮内源性和外源性孕酮两者的抑制作用在孕酮受体导致妊娠丢失。如妊娠时使用Korlym或如服用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。见禁忌证(4.1)人资料一份报告单剂量在米非司酮暴露后13例活的出生，未注意到有致命性异常。动物资料在小鼠，大鼠和兔中在剂量0.25至4.0 mg/kg(根据体表面积小于最大临床剂量人暴露)进行畸形学研究。因为米非司酮的抗孕酮活性，胎儿丢失比对照动物高得多。在兔研究中在小于人暴露检出头颅畸形, 虽然在大鼠或小鼠中迄今未观察到致畸性效应。这些畸形大多数很可能由于孕酮受体的拮抗作用子宫收缩的力学效应造成的结果。8.3 哺乳母亲服用此药妇女人乳汁中存在米非司酮。因为哺乳婴儿来自Korlym潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。8.4 儿童使用尚未确定Korlym在儿童患者的安全性和有效性。8.5 老年使用用Korlym临床研究不包括足够数量年龄65岁和以上患者以确定他们的反应是否不同于较年轻人。8.6 肾受损在肾受损患者中最大剂量不应超过600 mg每天。见临床药理学(12.3)8.7 肝受损在有轻至中度肝受损患者中，最大剂量不应超过600 mg每天。尚未在有严重肝受损患者研究米非司酮的药代动力学，和这些患者不应使用Korlym。见临床药理学(12.3)8.8 生殖能力的女性由于其抗孕酮活性，Korlym致妊娠丢失。开始用Korlym治疗前或有生殖能力女性中断治疗大于14天排除妊娠。建议治疗时避孕和停止治疗后一个月使用一种非-激素医学可接受方法避孕。如患者已绝育手术，无需另外避孕。10 药物过量无用Korlym药物过量的经验。11 一般描述Korlym(米非司酮mifepristone)是一种为口服给药皮质醇受体阻断剂。米非司酮的化学名是11-(4-dimethylaminophenyl)-17-hydroxy-17-(1-propynyl)-estra-4, 9-dien-3-one. 化学式是C29H35NO2；分子量是429.60；和结构式是：米非司酮显示pH-相关溶解度图形。在酸性介质中达到最大溶解度(在pH 1.5 25 mg/mL)而当pH值增加溶解度迅速下降。在pH值2.5以上米非司酮的溶解度低于1 mg/mL。每片口服使用Korlym含300 mg 米非司酮。Korlym片的无活性成分是硅化微晶纤维素，淀粉乙醇酸钠，羟丙纤维素，月桂基磺酸钠，硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，三醋酸甘油酯, D&C黄10铝色淀，聚山梨醇80，和FD&C黄6铝色淀。12 临床药理学12.1 作用机制在低剂量时米非司酮是一种选择性孕酮受体拮抗剂和在高剂量时阻断糖皮质激素受体(GR-II)。米非司酮对GR-II受体有高亲和力但对GR-I(MR, 盐皮质激素)受体亲和力小。此外，米非司酮似乎对雌激素、毒蕈硷, 组胺,或单胺受体有小或无亲和力。12.2 药效动力学因为米非司酮作用在受体水平阻断皮质醇的效应，其拮抗剂作用影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴以这种方式进一步增加循环皮质醇水平而，同时，阻断其作用。米非司酮和3种活性代谢物对糖皮质激素受体比或地塞米松(23%)或皮质醇(9%)有更大亲和力(分别为100%，61%，48%，和45%)。12.3 药代动力学吸收在健康志愿者中口服给药后，米非司酮的达峰时间在单次给药后1和2小时，和多次剂量600 mg Korlym 在1和4小时间。米非司酮的3个活性代谢物平均血浆浓度峰在600 mg/day多次给药后2和8小时，和代谢物联合浓度超过母体米非司酮。米非司酮的暴露于大大小于剂量正比例。多次给药600 mg/day Korlym后至稳态时间是在2周内，和母体米非司酮均数(SD)半衰期为85(61)小时。研究评价食物对Korlym，应指导患者经常与餐服用其药物。分布米非司酮是高度结合至-1-酸性糖蛋白(AAG)和在剂量100 mg (2.5 M)或以上接近饱和。米非司酮及其代谢物还结合至白蛋白和分布至其它组织，包括中枢神经系统(CNS)。如在体外平衡透析测定， 米非司酮及其3个活性代谢物结合至人血浆蛋白是浓度-依赖性。对米非司酮，结合是约99.2%和范围从96.1至98.9%，对3个活性代谢物在临床相关浓度。代谢在人肝微粒体中曾显示细胞色素P450 3A4(CYP3A4)涉及米非司酮代谢。2个已知活性代谢物是去甲基作用产物(一个是单去甲基和一个是双-去甲基)，而第三个活性代谢物结果来自区羟基作用(单去羟基)。消除和排泄排泄主要是通过粪途径(约90%)。特殊人群肾受损在有严重肾受损受试者(肌酐清除率CrCL 30 mL/min，但不用透析)中多剂量1200 mg Korlym共7天后评价米非司酮的药代动力学。与正常肾功能(CrCL 90 mL/min)受试者比较米非司酮的平均暴露增加31%，代谢物暴露相似或增加较小。在有严重肾受损受试者与正常肾功能受试者比较米非司酮及其代谢物暴露有大变异性(几何最小平方均数比值CI对米非司酮的AUC：为1.21 0.71-2.06；代谢物1：1.43 0.84-2.44；代谢物2：1.18 0.64-2.17和代谢物3：.19 0.71-1.99)。对肾受损Korlym的初始剂量无需变化； 最大剂量不应超过600 mg每天。肝受损在受试者有中度肝受损(Child-Pugh类别B)中在单次-和多次-给药研究(600 mg共7天)评价米非司酮的药代动力学。有中度肝受损受试者与正常肝功能受试者中药代动力学相似。在有中度肝受损受试者当与有正常肝功能受试者比较，米非司酮及其代谢物的暴露有很大变异性，(几何最小平方均数比CI对米非司酮的AUC：1.02 0.59-1.76；代谢物1：0.95 0.52-1.71；代谢物2：1.37 0.71-2.62和代谢物3：0.62 0.33-1.16)。由于对有轻-至-中度肝受损患者中安全性资料有限，最大剂量不应超过600 mg每天。尚未在有严重肝病患者中研究米非司酮的药代动力学。建议有严重肝病患者不用Korlym。药物-药物相互作用体外评估药物相互作用体外研究表明通过米非司酮和/或其代谢物与CYP2A6，CYP2C8/2C9，CYP2C19，CYP3A4，CYP1A2，CYP2B6，CYP2D6，和CYP2E1的底物对CYP-介导的药物相互作用的潜能。体外研究还表明通过P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)介导的对药物转运相互作用潜能。在体外研究中表明米非司酮代谢是通过CYP3A介导，和米非司酮还抑制和诱导CYP3A。体内评估药物相互作用(见表2)13 非临床毒理学13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损在大鼠和小鼠中评价米非司酮致癌性潜能。剂量5，25，和125 mg/kg 米非司酮.给予大鼠直至2年。高剂量是最大耐受剂量，但根据AUC比较在所有剂量暴露是低于在最大临床剂量暴露。雌性大鼠滤泡细胞腺瘤癌和肝腺瘤有统计显著增加。这是可信的这些肿瘤是由于药物-诱导酶代谢，一种机制不考虑临床上相关，,但研究证实这个机制用米非司酮这个机制不可行。小鼠在米非司酮 剂量至最大耐受剂量125 mg/kg也试验至2年，提供暴露根据AUC低于最大临床剂量。小鼠中未见药物相关肿瘤。在一组细菌，酵母，和哺乳动物体外试验，和一项体内小鼠中微核研究。米非司酮不是遗传毒性。在剂量0.3 mg/kg(根据体表面积小于最大临床剂量人暴露)米非司酮的药理学活性破坏成熟大鼠动情周期。但是，治疗撤出后和随后动情周期恢复，交配时对生殖功能无影响。在出生后第1天单次皮下给予米非司酮(至100 mg/kg)至大鼠在雄性或雌性对未来的生殖功能没有不良影响，虽然给药雌性青春期开始略微提前。米非司酮重复剂量(1 mg每隔天)至新生大鼠导致潜在不良生育能力效应，包括雌性中输卵管和卵巢畸形，延迟雄性青春期，缺陷雄性性行为，减小睾丸大小，和降低射精频率。14 临床研究14.1 库欣氏综合征进行一项不受控制uncontrolled，开放，24-周，多中心临床研究评价Korlym在内源性库欣氏综合征的治疗中的安全性和疗效。研究纳入50例受试者有高皮质醇血症的临床和生化证据不管既往手术治疗和放疗疗。药物治疗的理由是手术失败，疾病复发，和对手术医疗备选者差。43例患者(86%)有库欣氏病，4例患者(8%) 有异位ACTH分泌，和3例6%)有肾上腺癌。基线特征包括：平均年龄45岁(范围26至71)，平均BMI为36 kg/m2 (范围24至66)，平均体重100 kg(范围61至199